Betablokátory a chronická obstrukční plicní nemoc


Beta-blockers and chronic obstructive pulmonary disease

This general article discusses the problems of beta-blockers use in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Its aim is to refute exaggerated concerns of physicians over possible undesirable effects of beta-blockers on the patient respiratory functions and present new data on the effects of beta-blockers on the extent of COPD exacerbations, bronchial reactivity and mortality of patients.

Key words:
beta-blockers – chronic obstructive pulmonary disease – undesirable effects of beta-blockers


Autoři: Milan Sova 1;  Monika Kamasová 2;  Jan Václavík 2;  Eliška Sovová 2,3;  Lenka Hajdová 1;  Vítězslav Kolek 1
Působiště autorů: Klinika plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc 1;  I. interní klinika – kardiologická LF UP a FN Olomouc 2;  Klinika tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace LF UP a FN Olomouc 3
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2016; 62(4): 305-307
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Tento přehledný článek se zabývá problematikou používání betablokátorů u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). Jeho cílem je vyvrátit přehnané obavy lékařů z možných nežádoucích účinků betablokátorů na respirační funkce pacientů a předvést nová data o účincích betablokátorů na míru exacerbací CHOPN, reaktivitu průdušek a mortalitu pacientů.

Klíčová slova:
betablokátory – chronická obstrukční plicní nemoc – nežádoucí účinky betablokátorů

Úvod

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je chronické onemocnění charakterizované ireverzibilní obstrukční ventilační poruchou a většinou i postupným zhoršováním plicních funkcí. Většina pacientů s CHOPN také trpí kardiovaskulárními komorbiditami a přibližně 37 % pacientů s CHOPN umírá na ischemickou chorobu srdeční nebo na srdeční selhání, zatímco 34 % pacientů umírá na CHOPN samotnou [1]. Tento vzájemný vztah je nejčastěji vysvětlován společnými rizikovými faktory, jako je kouření cigaret a zvýšená míra systémového zánětu [2]. To usnadňuje rozvoj aterosklerózy a její následnou progresi ze stadia endoteliální dysfunkce, tvorbu aterosklerotického plátu a jeho následnou rupturu.

β-adrenergní systém obsahuje β1 a β2 receptory, které se v jednotlivých tkáních vyskytují v různé koncentraci a v různém vzájemném poměru [3]. β2 receptory se vyskytují zejména ve tkáni bronchů, hladké svalovině cév a adrenergním nervstvu. β1 receptory se vyskytují zejména v srdeční svalovině. V léčbě používáme jak stimulaci, tak blokádu těchto receptorů. V rámci léčby plicních onemocnění používáme betamimetika jako bronchodilatancia, protože je žádoucí maximální ovlivnění β2 receptorů, naproti tomu v rámci terapie ischemické choroby srdeční, arytmií, hypertenze a v dalších indikacích používáme betablokátory, a to ve snaze o maximální možné ovlivnění β1 receptoru. Bohužel, každá z používaných látek do jisté míry ovlivňuje i druhý typ receptoru, než na který primárně cílí. V klinické praxi se tak velmi často lékaři bojí podávat betablokátory pacientům s těžšími stadii CHOPN (stadia III–IV dle Global Initiative for Obstructive Lung Disease – GOLD 2011) [3,4], tab 1. Tento jev je podložen zejména očekávanými účinky betablokátorů na β2 receptory. Dle doporučených postupů Euro­pean Society of Cardiology (ESC) pro léčbu akutního a chronického srdečního selhání CHOPN není kontraindikací terapie betablokátory. Také je zde uvedeno, že mírné snížení plicních funkcí by nemělo být důvodem k ukončení terapie betablokátory. Doporučeno je zahájení terapie nízkými dávkami a postupná titrace léčby [5].

Cílem tohoto článku je shrnout nové poznatky o použití betablokátorů u pacientů s CHOPN.

Tab. 1. Přehled beta blokátorů, dle Malerba et al [3]
Přehled beta blokátorů, dle Malerba et al [3]
AH – arteriální hypertenze CHSS – chronické srdeční selhání ISA – vnitřní sympatomimetická aktivita IM – infarkt myokardu MSA – membrány stabilizující účinek NO – oxid dusnatý

Betablokátory a plicní funkce

Hlavním spirometrickým parametrem hodnoceným u pacientů s CHOPN je FEV1 (forced expiratory volume in 1 second – usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu).

V roce 2002 Salpeter et al publikovali metaanalýzu 22 studií, v níž nebyla prokázána změna FEV1 u pacientů léčených betablokátory [6]. Největší populační studie, která byla k dnešnímu dni publikována, je tzv. Rotterdam Study. V této analýze bylo hodnoceno celkem 4 324 pacientů, z nichž betablokátory užívalo 739 pacientů. Hodnocené období bylo průměrně 6 let. Autoři zaznamenali pokles FEV1 jak ve skupině pacientů, kteří byli léčeni kardioselektivními betablokátory, tak i ve skupině pacientů léčených non-kardioselektivními léky (zde byl pokles o něco vyšší). Došlo však také k poklesu FVC (forced vital capacity – usilovná vitální kapacita), a to v obou skupinách. Poměr FEV1/FVC (který hodnotí samotnou přítomnost obstrukční ventilační poruchy) zůstal zachován ve skupině kardioselektivních léků, což by mohlo svědčit pro příznivější profil. Nicméně nutno podotknout, že hlavní limitací této studie je absence bodypletyzmografie, která by zpřesnila hodnocení obstrukční ventilační poruchy tím, že by posoudila i míru hyperinflace plicního parenchymu a odpor dýchacích cest. Další limitací je signifikantně vyšší přítomnost pacientů s CHOPN II. stadia užívajících betablokátory.

V observační skotské studii Short et al [7] analyzovali data od 5 977 pacientů s CHOPN. V této studii bylo prokázáno 22% snížení mortality pacientů, kteří zároveň užívali betablokátor. Užívání betablokátorů také nevedlo k signifikantnímu poklesu plicních funkcí.

Zajímavostí je, že dle některých prací [8,9] dochází u pacientů při podávání betablokátorů paradoxně ke zvýšení odpovědi průdušek na bronchodilatační léčbu ve smyslu zvýšení FEV1. Tento efekt byl také experimentálně prokázán u myšího modelu [10].

Které betablokátory u pacientů s CHOPN použít?

Základní otázkou, kterou se celá řada autorů zabývala, je použití kardioselektivních vs non-kardioselektivních betablokátorů. V metaanalýze Ni et al [11] byly hodnoceny studie, které se zaměřily na používání jednotlivých betablokátorů u pacientů s CHOPN. Výsledky analyzovaných studií jsou poměrně inkonzistentní. Dle celkových výsledků došlo k mírnému snížení FEV1, které bylo více vyjádřeno ve skupině non-kardioselektivních betablokátorů. Další velkou studií, která se použitím betablokátorů u CHOPN zabývala, byla subaanalýza studie OPTIMIZE-HF [12]. V této studii však nebyl prokázán rozdíl mezi kardioselektivní a non-kardioselektivní skupinou betablokátorů v jednotlivých cílech této studie.

Podobnou otázkou, totiž porovnáním kardioselektivního betablokátoru (bisoprolol) a non-kardioselektivního betablokátoru (karvedilol), se zabývali Kubota et al [13]. Zařazeni byli pacienti s CHOPN a chronickým srdečním selháním. Ve skupině užívající bisoprolol došlo ke snížení celkové mortality na chronické srdeční selhání i ke snížení počtu exacerbací CHOPN ve srovnání se skupinou užívající karvedilol. FEV1 nebylo v této studii hodnoceno. Situaci kolem karvedilolu poněkud komplikují jeho farmakokinetické vlastnosti, a to zejména jeho účinek na α1 receptory. Tímto působením může dojít k mírné bronchodilataci, která může převýšit účinky neselektivní inhibice β2 receptorů [14,15]. Obě studie se však shodují, že tento efekt je možný pouze u pacientů, u nichž není přítomna bronchiální hyperreaktivita, jakou můžeme pozorovat v případě tzv. překryvného syndromu – ACOS (Asthma COPD Overlap Syndrome).

Dalším hodnoceným preparátem byl metoprolol. Ve studii Camsari et al [16] bylo prokázáno, že podávání metoprololu je u pacientů s CHOPN bezpečné. Proto je dle některých autorů tento preparát doporučován jako iniciální terapie [17]. Taktéž nebivolol se ukázal být vhodným kandidátem na betablokátor volby u pacientů s CHOPN, a to zejména svou schopností modulovat endogenní produkci oxidu dusného a ovlivnění oxidativní kaskády [18].

Betablokátory a exacerbace CHOPN

Obávanou komplikací CHOPN je její exacerbace, která je definována jako akutní událost charakterizovaná zhoršením obtíží nemocného, které přesahuje denní kolísání a které vede ke změně léčby. Recentně byla v časopise Thorax publikována studie Bhatt et al [19], kteří na souboru 3 464 pacientů prokázali, že terapie betablokátory snižuje riziko akutních exacerbací CHOPN i závažných exacerbací CHOPN. Největší účinek byl zaznamenán u pacientů ve stadiu B dle GOLD 2013 (stadium I, II s exacerbacemi dle GOLD 2011). Tento efekt byl pozorován i u pacientů užívajících dlouhodobou domácí oxygenoterapii. Stejné výsledky uvádí i metaanalýza Du et al [20] a studie Rutten et al [21]. V poslední jmenované studii také došlo ke snížení celkové mortality. Možným patofyziologickým vysvětlením je zlepšení clearence bakterií z oběhu, nicméně přesný mechanizmus dosud není dobře znám [22].

Hlavní benefity spatřují autoři v tzv. duální kardioprotekci, což je vliv betablokátorů na srdeční tkáň spolu se snížením rizika exacerbací CHOPN, a tím snížení rizika hypoxemie a jejích následků.

Souhrn

Situace kolem terapie betablokátory u pacientů s CHOPN je stále poněkud nepřehledná a chybí nám kvalitní randomizované studie.

Pokud je terapie betablokátory indikována, CHOPN rozhodně není její kontraindikací. Naopak potenciální přínosy významně převyšují možná rizika, a to ve smyslu kardiovaskulárním. Také byl popsán potenciální přínos ve snížení počtu exacerbací. Dle současných poznatků by měla být terapie zahájena spíše kardioselektivními betablokátory, a to od nejnižší možné dávky s postoupnou titrací a sledováním plicních funkcí.

Práce byla podpořena grantem IGA_LF_2015_036

MUDr. Milan Sova

milan.sova@email.cz

Klinika plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc

www.fnol.cz

Doručeno do redakce 23. 10. 2015

Přijato po recenzi 3. 12. 2015


Zdroje

1. Kuller LH, Ockene JK, Townsend M et al. The epidemiology of pulmonary function and COPD mortality in the multiple risk factor intervention trial. Am Rev Respir Dis 1989; 140(3 Pt 2): S76-S81.

2. Sin DD, Man SF. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003; 107(11): 1514–1519.

3. Malerba M, Montuschi P, Radaeli A et al. Role of beta-blockers in patients with COPD: current perspective. Drug Discov Today 2015; 20(11): 129–135.

4. Minor DS, Meyer AM, Long RC et al. β-Blockers and chronic obstructive pulmonary disease: inappropriate avoidance? J Clin Hypertens (Greenwich) 2013; 15(12): 925–930.

5. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012; 33(14): 1787–1847. Erratum in Eur Heart J 2013; 34(2): 158.

6. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E et al. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002; 2(2): CD003566.

7. Short PM, Lipworth SI, Elder DH et al. Effect of β blockers in treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a retrospective cohort study. BMJ 2011; 342: d2549. Dostupné z DOI: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.d2549.

8. van der Woude HJ, Zaagsma J, Postma DS et al. Detrimental effects of β -blockers in COPD: a concern for nonselective β- blockers. Chest 2005; 127(3): 818–824.

9. Hawkins NM, MacDonald MR, Petrie MC et al. Bisoprolol in patients with heart failure and moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Eur J Heart Fail 2009; 11(7): 684–690.

10. Lin R, Peng H, Nguyen LP et al. Changes in beta 2-adrenoceptor and other signaling proteins produced by chronic administration of ‘beta-blockers’ in a murine asthma model. Pulm Pharmacol Ther 2008; 21(1): 115–124.

11. Ni Y, Shi G, Wan H. Use of cardioselective β-blockers in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled, blinded trials. J Int Med Res 2012; 40(6): 2051–2065.

12. Mentz RJ, Wojdyla D, Fiuzat M et al. Association of beta-blocker use and selectivity with outcomes in patients with heart failure and chronic obstructive pulmonary disease (from OPTIMIZE-HF). Am J Cardiol 2013; 111(4): 582–587.

13. Kubota Y, Asai K, Furuse E et al. Impact of β-blocker selectivity on long-term outcomes in congestive heart failure patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10(1): 515–523. Dostupné z DOI: http://dx.doi.org/10.2147/COPD.S79942.

14. Kotlyar E, Keogh AM, Macdonald PS et al. Tolerability of carvedilol in patients with heart failure and concomitant chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Heart Lung Transplant 2002; 21(12): 1290–1295.

15. Sirak TE, Jelic S, Le Jemtel TH. Therapeutic update: non-selective beta- and alpha-adrenergic blockade in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 44(3): 497–502.

16. Camsari A, Arikan S, Candan A et al. Metoprolol, a β-1 selective blocker, can be used safely in coronary artery disease patients with chronic obstructive pulmonary disease. Heart Vessels 2003; 18(4): 188–192.

17. Albouaini K, Andron M, Alahmar A et al. Beta-blockers use in patients with chronic obstructive pulmonary disease and concomitant cardiovascular conditions. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007; 2(4): 535–540.

18. Maffei A, Lembo G. Nitric oxide mechanisms of nebivolol. Ther Adv Cardiovasc Dis 2009; 3(4): 317–327.

19. Bhatt SP, Wells JM, Kinney GL et al. β-Blockers are associated with a reduction in COPD exacerbations. Thorax 2016;71(1):8–14; 207251. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/doi:10.1136/thoraxjnl-2015–207251>.

20. Du Q, Sun Y, Ding N et al. Beta-blockers reduced the risk of mortality and exacerbation in patients with COPD: a meta-analysis of observational studies. PLoS One 2014; 9(1): e113048. Dostupné z DOI: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0113048.

21. Rutten FH, Zuithoff NP, Hak E et al. Beta-blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2010; 170(10): 880–887.

22. Farland MZ, Peters CJ, Williams JD et al. β-Blocker use and incidence of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Ann Pharmacother 2013; 47(5): 651–656.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 4

2016 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Diabetická neuropatie a její léčba
nový kurz
Autoři: MUDr. Michal Dubský, Ph.D.

Mnohočetný myelom: Úvodní léčba netransplantovatelných pacientů
Autoři:

Proč v prevenci zubního kazu kartáček nestačí?
Autoři: doc. MUDr. Romana Koberová – Ivančaková, CSc.

Hypersenzitivita dentinu jako příznak poškození tvrdých zubních tkání
Autoři: MUDr. Erika Lenčová, Ph.D.

Cesta pacienta s CHOPN
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se