Srdcové zlyhávanie – dá sa liečiť ovplyvnením kardiálneho metabolizmu?


Heart failure – can be treated by affecting cardiac metabolism?

Chronic heart failure is a disease of epidemic extent and has a high mortality and morbidity. Etiology is multifactorial, but the issue is that heart does not have “enough fuel” to produce energy for its work or available fuel can´t be properly utilized. Components of cardiac energy metabolism are substrate utilization, oxidative phosphorylation and ATP (adenosine triphosphate) transfer and utilization. The aim of article is to present the function of heart metabolism and how “metabolic dysfunction” contributes to heart failure. Perhaps, drug effect on heart metabolism is an approach to treatment of chronic heart failure.

Key words:
cardiac energy metabolism – energy metabolism regulators – heart failure – treatment of heart failure


Autoři: Ján Murín ;  Miroslav Pernický ;  Soňa Kiňová
Působiště autorů: I. interná klinika LF UK a UN Bratislava, Slovenská republika, prednostka doc. MUDr. Soňa Kiňová, CSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2014; 60(5-6): 437-441
Kategorie: Přehledný referát

Souhrn

Chronické srdcové zlyhávanie je ochorením s epidemickým rozmerom a má vysokú mortalitu a morbiditu. Etiológia je multifaktoriálna, ale jedným z problémov je i skutočnosť, že srdce nemá „dostatok paliva“ k produkcii energie pre svoju prácu alebo dostupné palivo nevie správne zužitkovať. Komponentmi energetického metabolizmu srdca sú utilizácia substrátu, oxidatívna fosforylácia a ATP (adenozíntrifosfát) transfer a jeho utilizácia. Ako metabolizmus srdca pracuje a ako „metabolická dysfunkcia“ prispieva k srdcovému zlyhávaniu, to je predmetom článku. Snáď i ovplyvnenie (liekmi) metabolizmu srdca je tiež prístupom k liečbe chronického srdcového zlyhávania.

Klíčová slova:
kardiálny energetický metabolizmus – liečba srdcového zlyhávania – regulátory energetického metabolizmu – srdcové zlyhávanie

Úvod

Chronické srdcové zlyhávanie (CHSZ) má multifaktoriálnu etiológiu a jedným z jeho problémov je skutočnosť, že srdce buď „nemá dostatok paliva“ k produkcii energie pre svoju prácu alebo „srdce nevie dostupné palivo správne zužitkovať“. Teda aj porušený energetický metabolizmus srdca (myocytu) je asi dôležitým „(spolu)vyvolávajúcim“ činiteľom vzniku aj progresie srdcového zlyhávania (SZ). Máme možnosti toto napraviť a do tohto mechanizmu zasiahnuť? Pozrime sa, čo je tu v oblasti „metabolizmu myocytu a srdca pri SZ“ známe.

Dnes je pomerne veľký záujem o rozpoznanie dejov energetického metabolizmu srdca u srdcového zlyhávania [1–5]. Veď aj klinické štúdie u SZ s ACEI [6,7], s betablokátormi [8,9] či so sartanmi [8,10,11] preukázali, že prognózu pacientov s CHSZ zlepšujú všetky liečebné zásahy, ktoré „šetria energiou v srdci“ (napr. poklesom tlaku, poklesom srdcovej frekvencie či oboma prístupmi). Nárastom epidémie obezity, metabolického syndrómu a diabetu v dnešnej dobe stúpa a bude stúpať výskyt CHSZ [12–14]. A preto poznanie patomechanizmov vývoja srdcového zlyhávania u týchto ochorení je potrebné, nakoľko pomôže i v liečebnom prístupe k týmto chorým.

Kardiálny energetický metabolizmus

Srdce konzumuje viac energie než každý iný orgán v tele:

  • vyžaduje pre svoju činnosť asi 6 kg adenozíntrifosfátu (ATP) každý deň, čo je 20–30-krát viac než je váha samotného srdca
  • kontrahuje sa asi 100 000-krát denne
  • pumpuje asi 10 ton krvi do tela

A k tejto práci srdce potrebuje dostatok energie. Konvertuje chemickú energiu vo voľných mastných kyselinách (VMK) a v glukóze na mechanickú energiu, potrebnú pri aktínmyozínovej interakcii v myofibrilách myocyov. Ak srdce nevie „vyrobiť“ dostatok energie (ATP), tak sa to musí prejaviť vývojom k SZ.

Komponenty energetického metabolizmu srdca

Komponenty energetického metabolizmu srdca sú v podstate tri:

  • utilizácia substrátu (paliva z potravy), t.j. príjem VMK a glukózy (Glu) do myocytu, potom spracovanie VMK (beta-oxidáciou) a Glu (glykolýzou) a nakoniec vstupom vzniknutých intermediárnych metabolitov do Krebsovho cyklu
  • oxidatívna fosforylácia (je to produkcia energie v mitochondriách s pomocou „respiračného reťazca“), premieňajúca ADP (adenozíndifosfát) na ATP (adenozíntrifosfát, vysoko energetický fosfát), ktorý je priamym zdrojom energie pre všetky reakcie v srdci, ktoré vyžadujú prísun energie
  • a nakoniec je to ATP transfer a jeho utilizácia (ATP transport do organel, hlavne do myofibríl, a tam jeho zužitkovanie, pričom na tomto transporte sa podieľa tzv. „kreatínkinázový energetický prenášač“, anglicky shuttle) [15,16].

Aký význam má spomínaný shuttle? Zabezpečuje presun vysoko energetického fosfátu z ATP na kreatín a vytvorí sa zásobná energia v tvorbe kreatínfosfátu, ale vytvorí sa aj ADP. Kreatínfosfát je ale aj menšia molekula ako ATP, a preto vie rýchlo difundovať z mitochondrií do myofibríl (teda rýchlejšie ako je inak rýchlosť presunu ATP). Tam (v mieste spotreby energie) opäť kreatínkináza katalyzuje premenu kreatínfosfátu na ATP (a voľný kreatín sa difúziou vráti späť do mitochondrií, aby slúžil k ďalšiemu intracelulárnemu prenášaniu energie). Kreatín sa produkuje v pečeni a v obličkách, je potom transportovaný do srdca a odoberaný z plazmy „membránovým kreatín-transportérom“ v myocyte [17]. Významnou úlohou „kreatínkinázového systému“ je uchrániť v srdci prítomnú energiu. Ak je požiadavka srdca na energiu väčšia, než je jej dodávka, tak hladina kreatínfosfátu klesne presunom energie na ATP, ale súčasne stúpne intracelulárne hladina ADP [18]. A táto zvýšená hladina voľného ADP inhibuje potom v myocyte funkciu mnohých intracelulárnych enzýmov, a preto prispieva či spôsobuje zlyhávanie kontrakčného metabolizmu (hoci je v myocyte dostatok energie a aj dostatočná intracelulárna hladina ATP).

Dá sa vyhodnocovať stav úrovne kardiálneho energetického metabolizmu?

Je to zložité metodologicky:

  • možno analyzovať myokardiálne tkanivové vzorky (bio­psiou, napr. v čase transplantácie srdca, či u experimentálnych zvierat), ale analýza ATP a kreatínfosfátu je však problematická pre nestabilitu týchto molekúl [18].
  • ďalej sa tieto analýzy (ATP, kreatínfosfát) uskutočňujú 31P-MR (magnetická rezonancia) spektroskopiou [19]. Magnetická rezonancia súčasne vyhodnotí (zobrazením) kvantitatívne i kardiálnu funkciu. Spektroskopia vie analyzovať pomer „kreatínfosfat : ATP” (a ak je tento pomer ≥ 1,6, tak je prognóza pacienta so SZ u dilatačnej kardiomyopatie obvykle dobrá, ale ak klesne pod 1,6, tak je prognóza zlá, a to tým viac čím viac tento pomer klesne) [20].
  • ďalej sa meria in vivo obrat metabolizmu VMK a Glu, meria sa veľkosť oxidatívnej fosforylácie a tiež transfer ATP intramyocytárne [19,21–23]. Problémom však je kompartmentalizácia spomínaných molekúl (ATP, ADP, kreatíinfosfát) a zatiaľ preto meriame ich koncentrácie v myocyte globálne, a nie napr. v perimyofibrilárnom priestore, kde by to asi bolo dôležitejšie a potrebnejšie. Ale iste aj k tomu (neskôr po zvládnutí metodologických problémov) príde.

Porucha energetického metabolizmu myokardu u srdcového zlyhávania

Zmeny (poruchy) sa dotýkajú už spomínaných 3 komponentov kardiálneho energetického metabolizmu.

Utilizácia substrátu

U SZ býva redukcia príjmu substrátov (paliva), redukcia ich oxidácie a často sú porušené oba stupne utilizácie substrátu, t.j. ako príjem tak i redukcia oxidácie substrátov. Štúdie (experimentálne i humánne) preukázali, že vo včasnom štádiu vývoja SZ je utilizácia VMK nezmenená (dokonca je niekedy aj zvýšená), ale u pokročilej formy SZ je výrazne znížená [24–26]. A podobne sa správa i utilizácia Glu (u pokročilej formy SZ klesá, asi v súvise s vývojom inzulínovej rezistencie) [27]. Ale metodológia vyšetrovania VMK a Glu u SZ je veľmi náročná [24].

Oxidatívna fosforylácia

U SZ je porušená a redukuje funkciu srdca nedostatkom produkcie ATP pre potreby myocytov. Mitochondrie v myocytoch sú u SZ štrukturálne narušené, aktivita ich „elektrónového transportného respiračného reťazca“ a kapacita ATP-syntázy sú redukované, je porušená aj regulácia oxidatívnej fosforylácie (akceptory energetického fosfátu, t.j. AMP, ADP, kreatín neplnia funkciu akumulácie energie a táto energia potom končí v produkcii tepla a nie v produkcii ATP). Býva tiež významná redukcia spotreby kyslíka a produkcie energie v zlyhávajúcom myokarde [28–31].

Metabolizmus vysokoenergetických fosfátov

Je tu tiež porušený. Ide o poruchu ATP transferu a ATP utilizácie, buď poklesom priemernej ATP koncentrácie v kardiomyocyte, alebo redukciou ATP transferovej kapacity (prostredníctvom kreatínkinázy). No a preto sa z mitochondrií do myofibríl nedostáva dostatok vysokoenergetických fosfátov alebo v nich stúpa intramyocytárna koncentrácia ADP, ktorá nepriaznivo ovplyvňuje funkcie intracelulárnych enzýmov:

  • Hladina myokardiálneho ATP býva normálna (asi 10 mmol/l) až do pokročilého štádia SZ, ale vtedy klesá asi o 30–40 % [32,33]. Teda hladina myokardiálneho ATP je stále dostatočná pre kontrakcie srdca u SZ.
  • Kreatínfosfát a hladina myocytárneho kreatínu klesajú už vo včasnejšom štádiu SZ a klesajú tu výraznejšie (o 30–70 %) [30]. Jedným z činiteľov je tu down-regulácia funkcie transportéru kreatínu (v membráne myocytu), čím klesá v myocyte množstvo kreatinu (a teda i fosfokreatínu) [34,35].
  • Veľké zmeny u SZ postihujú „kreatínkinázový systém“: aktivita mitochondriálnej kreatínkinázy často poklesne na 20 % pôvodnej úrovne a myofibrilárna krea­tinkináza v aktivite poklesne asi na 50 % pôvodnej (aktivity) – nuž a to významne ovplyvňuje (teda redukuje) ATP transfer vnútri myocytu (asi o 70 %) [36–38]. Preto vzniká kontraktilná dysfunkcia a strata inotrópnej rezervy myocytu (a tým i myokardu).
  • Ak je srdce u SZ stimulované katecholamínmi (ktoré vytvoria stav veľkej záťaže srdca), tak intramyocytárne stúpa koncentrácia voľného ADP asi dvojnásobne [39]. Vzostup koncentrácie voľného ADP v oblasti perimyofibrilárnej a v oblasti sarkoplazmatického retikula, ale aj v oblasti sarkolemmálnych iónových púmp obmedzuje (pri zaťažení srdca) kontraktilnú rezervu zlyhávajúceho srdca, a preto to vedie klinicky k dušnosti pri (telesnej) záťaži.

Už spomínaná 31P-MR spektroskopia sa často užíva k posudzovaniu myokardiálnej energetiky u chorých so SZ. Obvykle využíva pomer „kreatínfosfát : ATP” v myocyte ako index energetického stavu srdca. Aktivita krea­tínkinázy favorizuje syntézu ATP pred syntézou krea­tínfosfátu (asi 100-násobne). Teda ak je požiadavka myocytu pre potrebu ATP väčšia ako je ATP produkcia, tak najprv v myocyte klesne koncentrácia kreatínfosfátu (a až keď „už niet“ kreatínfosfátu, tak klesá i koncentrácia ATP). Ale u chronického SZ hraje úlohu aj ďalší mechanizmus, a tým je pokles celkovej koncentrácie kreatínu v myocyte (a to ďalej znižuje pomer „kreatínfosfát : ATP”) [40–42].

Pomer „kreatínfosfát : ATP” v myokarde (v myocyte) je nielen znížený u SZ, ale toto zníženie koreluje s NYHA triedou a tiež s indexami (systolickej, diastolickej) dysfunkcie myokardu [41,43,44].

Molekulárne regulátory energetického metabolizmu srdca

Energetická potreba srdca varíruje jednak v priebehu vývoja (ontogenézy) kardiovaskulárneho (KV) systému, ale i v súvise s fyziologickými či stresovými požiadavkami kladenými na srdce. Energetická produkcia musí byť tesne previazaná s energetickými požiadavkami, nakoľko srdce „nemá“ kapacitu ukladania substrátov do zásoby. Avšak srdce vie indukovať expresiu istých génov, ktoré v myocyte kódujú produkciu molekulových regulátorov energetického metabolizmu [45].

Príkladom sú viaceré nukleárne (receptorové) transkripčné faktory, ktoré bývajú aktivované lipidovými metabolitmi (podobne ako bývajú iné nukleárne receptory aktivované steroidnými hormónmi). A tieto transkripčné faktory rýchlo prepoja génovú expresiu podľa zmeneného substrátového intramyocytového prostredia, ale vyžadujú k tomu ko-aktivátorové bielkoviny. Spomedzi týchto transkripčných faktorov boli najlepšie preštudované nukleárne receptory rodiny PPAR (the peroxisome proliferator-activated receptor: izoformy α, β a γ). Všetky tri izoformy PPAR ovplyvňujú kardiálny lipidový metabolizmus, ale primárnym regulátorom je pravdepodobne PPARα, kontrolujúci expresiu enzýmov, ktoré zabezpečujú oxidáciu VMK.

V prípade hypertrofie srdca (ľavej komory) býva expresia PPARα znížená (experimenty, i humánne štúdie) proporčne k redukcii utilizácie VMK. A aj preto sa predpokladá downregulácia PPARα ako hlavný mechanizmus zodpovedný za presun utilizácie substrátu od VMK na glukózu [46]. Nukleárny receptorový ko-aktivátor PPARγ1 (PCG-1-α) reguluje metabolické funkcie v mitochondriách. Aktivuje viaceré gény zodpovedné za príjem VMK do myocytu, za ich oxidáciu a tiež za ich oxidatívnu fosforyláciu (tieto gény zahrňujú PPARα a PPARβ, ako aj nukleárne respiračné faktory 1 a 2) [45]. Experimentálne štúdie naznačujú, že inhibícia PCG-1-α (asi v dôsledku vysokých sérových hladín katecholamínov) vedie k down-regulácii expresie mitochondriálnych génov [3,47]. A takto prispieva k porušeniu oxidatívnej fosforylácie v zlyhávajúcom srdci. Vývoj SZ akceleruje deficit PCG-1-α, a teda tento ko-aktivátor má vlastne (ako vidieť pri jeho deficite pri SZ) kardioprotektívnu úlohu [47].

Potrebujeme ďalší výskum pre rozpoznanie, ktoré zmeny v metabolizme srdca sú adaptačné, alebo maladaptačné či obojaké, v závislosti od pokročilosti SZ. Okrem toho molekulárne regulátory zmien v transporte kreatínu v myocyte a aj pri expresii kreatínkinázy u SZ nepoznáme.

Isté informácie o zmene a o charakteristikách myo­kardiálnej energetiky u SZ spoznávame štúdiami geneticky manipulovaných myší (selektívne vyradenie, tzv. knock-out funkcie, genetických komponentov metabolických procesov). Pomocou tu je tiež analýza charakteristík metabolizmu srdca osôb so SZ a s vrodenými (mono)genetickými poruchami metabolizmu (karnitínová deficiencia, malonylkarboxylázová deficiencia a ďalšie prípady) [48–51]. Delécie viacerých génov, kódujúcich špecifické metabolické komponenty týkajúce sa utilizácie substrátov, oxidatívnej fosforylácie a tvorby vysokoenergetických fosfátov, spôsobujú stratu kontraktilnej rezervy srdca, spôsobujú SZ, hypertrofiu srdca, ale i dysrytmie srdca. Naznačujú nám, že len správna integrácia funkcií metabolizmu srdca vie zabezpečiť aj normálnu srdcovú funkciu. Ale skutočnosť je iste u človeka ešte zložitejšia, než tieto „monogenetické“ zmeny v metabolizme srdca ukazujú.

Čo z predošlého vyplýva pre liečbu srdcového zlyhávania?

Môžeme dnes uvažovať i o tom, že aj energetický metabolizmus srdca sa stane cieľom pre liečbu pacientov so SZ? Skúsme to zhrnúť:

Modulácia utilizácie substrátu

Počtom malé klinické štúdie u pacientov so SZ preukázali, že intrakoronárna infúzia pyruvátu zlepšuje krátkodobo kardiálnu funkciu [52]. V experimente (pes so SZ) sa zlepšila utilizácia glukózy pomocou glucagon-like peptidu-1 a viedlo to aj k zlepšeniu funkcie ľavej komory [53]. Model SZ u myši, tzv. transgénna hyperexpresia GLUT1 (Glu-transportér) bránila vývoju dysfunkcie ľavej komory [54].

Priama manipulácia utilizácie substrátu je tiež možná použitím parciálnych inhibítorov oxidácie VMK alebo inhibítorov karnitínpalmitoyltrasferázy-1, ktoré inhibujú (parciálne) utilizáciu VMK a podporujú utilizáciu glukózy.

Viaceré klinické štúdie preukázali, že parciálna inhibícia oxidácie VMK je užitočná u SZ, napr. liečba trimetazidínom (inhibítorom oxidácie VMK) zlepšuje funkciu ľavej komory u starších pacientov liečených 6 mesiacov [55]. A 1,5-ročná štúdia potvrdila efekt trimetazidínu u pacientov so SZ v dôsledku prekonaného infarktu myokardu [56]. Isté iné štúdie naznačili (ale nie celkom preukázali) podobný efekt u pacientov so SZ s perhexilínom (tiež inhibítorom oxidácie VMK) a etoxomírom (inhibítorom karnitinpalmitoyltransferázy 1) [57,58].

Modulácia oxidatívnej fosforylácie

Sem by mohla patriť priama stimulácia oxidatívnej fosforylácie, ale dnes takéto stimulátory ešte nie sú dostupné. Iným prístupom je redukcia koncentrácie VMK v sére, čo „potláča“ rozpojenie (uncoupling) mitochondriálnych proteinov, a tým nastáva vzostup ATP syntézy.

Manipulácia vysokoenergetických fosfátových metabolitov

(ich zásob, ich dostupnosti zo zásob, ich možnosti ich utilizovať). Hladiny kreatínu a kreatínfosfátu v myocytoch možno zvýšiť vzostupom počtu či aktivity kreatín-trasportérov v sarkoleme myocytu [59]. Možno ešte uvažovať aj o zlepšení utilizácie ATP v oblasti myofibríl myocytu pomocou nových kalciových senzitizátorov či pomocou myozínových aktivátorov [60].

Záver

Metabolická liečba, zdá sa, by mohla byť ďalším liečebným prístupom u pacientov s chronickým SZ. Cieľovými štruktúrami tejto liečby by mohli byť utilizácia substrátov, oxidatívna fosforylácia a dostupnosť vysokoenergetických fosfátov. Očakávame, v spolupráci s bazálnym výskumom, objavenie nových metabolických modulátorov. V krátkodobých štúdiách by surogátnym markerom ich účinnosti mohol byť pomer „kreatínfosfát : ATP” v myokarde (jeho zvyšovanie by bolo mierou benefitu). A úspešné modulátory by potom mohli postúpiť do dlhodobých klinických štúdií.

Pri epidémii SZ a pri možnosti ovplyvniť prognózu týchto pacientov (kvantitu ale i kvalitu života a morbiditu) by bolo vhodné podporiť i tento smer liečby vo vývoji.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc.

jan.murin@gmail.com

I. interná klinika LF UK a UN Bratislava, Slovenská republika

www.fmed.uniba.sk

Doručeno do redakce: 10. 12. 21013

Přijato po recenzi: 28. 1. 2014


Zdroje

1. Ingivall JS, Weiss RG. Is the failing heart energy starved ? On using chemical energy to support cardiac function. Circ Res 2004; 95(2): 135–145.

2. Taegtmeyer H. Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure. Circulation 2004; 110(8): 894–896.

3. Ventura-Clapier R, Garnier A, Veksler V. Energy metabolism in heart failure. J Physiol 2004; 555(Pt 1): 1–13.

4. Morrov DA, Givertz MM. Modulation of myocardial energetics: emerging evidence for a therapeutic target in cardiovascular disease. Circulation 2005;112(21):3218–3221.

5. Essop MF, Opie LH. Metabolic therapy for heart failure. Eur Heart J. 2004; 25(20):1765–1768.

6. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987; 316(23): 1429–1435.

7. Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA et al. Effect of Captopril on Mortality and Morbidity in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction — Results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992; 327: 669–677.

8. A randomized trial of β-blockade in heart failure: the Cardiac Bisoprolol Insufficiency study (CIBIS). CIBIS Investigators and Committees. Circulation 1994; 90(4): 1765–1773.

9. Packer M, Bristow MR, Cohn JN et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996; 334(21): 1349–1355.

10. Cohn JN, Tognoni G (Valsartan Heart Failure Trial Investigators). A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345(23): 1667–1675.

11. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 362 (9386): 759–766.

12. Špinar J, Vítovec J. Metabolický syndrom a kardiovaskulární onemocnení. Vnitř Lék 2009; 55(7–8): 653–658.

13. Špác J, Beránek M, Němcová H et al. Využití natriuretických peptidu v diagnostice hypertrofie levé komory srdeční u obézních hypertoniku s metabolickým syndromem. Vnitř Lék 2013; 59(9): 769–775.

14. Kvapil M. Diabetické srdce či srdce diabetika? Vnitř Lék 2005; 51(3): 270–271.

15. Bessman SP, Geiger PJ. Transport of energy in muscle: the phosphorylcreatine shuttle. Science 1981; 211 (4481): 448–452.

16. Wallimann T, Wyss M, Brdiczka D et al. Intracellular compartmentation, structure and function of creatine kinase isoenzymes in tissues with high and fluctuating energy demands: the “phosphocreatine circuit” for cellular energy homeostasis. Biochem J 1992; 281(Pt 1): 21–40.

17. Guimbal C, Kilimann MWA. A Na(+)-dependent creatine transporter in rabbit brain, muscle, heart, and kidney: cDNA cloning and functional expression. J Biol Chem 1993; 258(12): 8418–8421.

18. Ingwall JS. ATP and the heart. Kluwer Academic Publishers: Norwell, MA, 2002. ISBN 1–4020–7093–4.

19. Igwall JS. Phosphorus nuclear magnetic resonance spectroscopy of cardiac and skeletal muscles. Am J Physiol 1982; 242(5): H729-H744.

20. Neubauer S, Horn M, Cramer M et al. Myocardial phosphocreatine-to-ATP ratio is a predictor of mortality in patients with dilated cardiomyopathy. Circulation 1997; 96(7): 2190–2196.

21. Wallhaus TR, Taylor M, DeGrado TR et al. Altered myocardial fatty acid and glucose metabolism in idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 271–277.

22. Davila-Roman VG, Vedala G, Herrero P et al. Altered myocardial fatty acid and glucose metabolism in idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002; 40(2): 271–277.

23. Ning XH, Zhang J, Liu J et al. Signaling and expression for mitochondrial membrane proteins during left ventricular remodeling and contractile failure after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000; 36(1): 282–287.

24. Stanley WC, Recchia FA, Lopaschuk GD. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart. Physiol Rev 2005; 85(3): 1093–1129.

25. Chandler MP, Kerner J, Huang H et al. Moderate severity heart failure does not involve a downregulation of myocardial fatty acid oxidation. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004; 287(4): H1538-H1543.

26. Osorio JC, Stanley WC, Linke A et al. Impaired myocardial fatty acid oxidation and reduced protein expression of retinoid X receptor-alpha in pacing-induced heart failure. Circulation 2002; 106(5): 606–612.

27. Taylor M, Wallhaus TR, Degrado TR et al. An evaluation of myocardial fatty acid and glucose uptake using PET with (18F)fluoro-6-thia-heptadecanoic acid and (18)FDG in patients with congestive heart failure. J Nucl Med 2001; 42(1): 55–62.

28. Marín-Garcia J, Goldenthal MJ, Moe GW. Abnormal cardiac and skeletal muscle mitochondrial function in pacing-induced cardiac failure. Cardiovasc Res 2001; 52(1): 103–110.

29. Quigley AF, Kapsa RM, Esmore D et al. Mitochondrial respiratory chain activity in idiopathic dilated cardiomyopathy. J Card Fail 2000; 6(1): 47–55.

30. Casedemont J, Miro O Electron transport chain defects in heart failure. Heart Fail Rev 2002; 7(2): 131–139.

31. Murray AJ, Anderson RE, Watson GC et al. Uncoupling proteins in human heart. Lancet 2004; 364 (9447): 1786–1788.

32. Starling RC, Hammer DF, Altschuld RA Human myocardial ATP content and in vivo contractile function. Mol Cell Biochem 1998;180(1–2): 171–177.

33. Beer M, Seyfarth T, Sandstede J et al. Absolute concentrations of high-energy phosphae metabolities in normal, hypertrophied, and failing human myocardium measured noninvasively with (31)P-SLLOP magnetic resonance spectroscopy. J Am Coll Cardiol 2002; 40(7): 1267–1274.

34. Ten Hove M, Chan S, Lygate C et al. Mechanisms of creatine depletion in chronically failing rat heart. J Mol Cell Cardiol 2005;38(2):309–313.

35. Neubauer S, Remkes H, Spindler M et al. Downregulation of the Na(+)-creatine cotransporter in failing human myocadium and in experimental heart failure. Circulation 1999; 100(18): 1847–1850.

36. Neubauer S, Hor M, Naumann A et al. Impairment of energy metabolism in intact residual myocardium of rat hearts with chronic myocardial infarction. J Clin Invest 1995; 95(3): 1092–1110.

37. Weiss RG, Gerstenblith G, Bottomley PA. ATP flux through creatine kinase in the normal, stressed, and failing human heart. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102(3): 808–813.

38. Liao R, Nascimben L, Frriedrich J et al. Decreased energy reserve in an animal model of dilated cardiomyopathy: relationship to contractile performance. Circ Res 1996; 78(5): 893–902.

39. Liu J, Wang C, Murakami Y et al. Mitochondrial ATPase and high-energy phospates in failing hearts. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 281(3): H1319-H1326.

40. Hardy CJ, Weiss RG, Bottomley PA et al. Altered myocardial high-energy phosphate metabolites in patients with dilated cardiomyopathy. Am Heart J 1991; 122(3 Pt 1): 795–801.

41. Neubauer S, Krahe T, Schindler R et al. 31P magnetic resonance spectroscopy in dilated cardiomyopathy and coronary artery disease. Altered cardiac high-energy phosphate metabolism in heart failure. Circulation 1992; 86(6): 1810–1818.

42. Conway MA, Allis J, Ouwerkerk R et al. Detection of low phosphocreatine to ATP ratio in failing hypertrophied human myocardium by 31P magnetic resonance spectroscopy. Lancet 1991; 338 (8773): 973–976.

43. Neubauer S, Hor M, Pabst T et al. Contributions of 31P-magnetic resonance spectroscopy to the understanding of dilated heart muscle disease. Eur Heart J 1995; 16: (Suppl. O):115–118.

44. Lamb HJ, Beyerbacht HP, van der Laarse A et al. Diastolic dysfunction in hypertensive heart disease is associated with altered myocardial metabolism. Circulation 1999; 99(17): 2261–2267.

45. Huss JM, Kelly DP. Nuclear receptor signaling and cardiac energetics. Circ Res 2004; 95(6): 568–578.

46. Karbowska J, Kochan Z, Smolenski RT. Perixisome proliferator-activated receptor alpha is downregulated in the failing human heart. Cell Mol Biol Lett 2003; 8(1): 49–53.

47. Arany Z, Novikov M, Chin S et al. Transverse aortic constriction leads to accelerated heart failure in mice lacking PPAR-gamma coactivator 1 alpha. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103(26): 10086–10091.

48. Exil VJ, Roberts RL, Sims H et al. Very-long-chain acyl-coenzyme. A dehydrogenase deficiency in mice. Circ Res 2003; 93(5): 448–455.

49. Luptak I, Balschi JA, Xing Y et al. Decreased contractile and metabolic reserve in peroxisome proliferator-activated receptor-alpha-null hearts cna be rescued by increasing glucose transport and utilization. Circulation 2005; 112(15): 2339–2346.

50. Russel LK, Finck BN, Kelly DP. Mouse models of mitochondrial dysfunction and heart failure. J Mol Cell Cardiol 2005; 38(1): 81–91.

51. Guertl B, Noehammer C, Hoefler G. Metabolic cardiomyopathies. Int J Exp Pathol 2000; 81(6): 349–372.

52. Herrmann HP, Pieske B, Schwarzmuller E et al. Haemodynamic effects of intracoronary pyruvate in patients with congestive heart failure: an open study. Lancet 1999; 353 (9161): 1321–1323.

53. Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy. Circulation 2004; 110(8): 955–961.

54. Liao R, Jain M, Cui L et al. Cardiac-specific overexpression of GLUT1 prevents the development of heart failure attributable to pressure overload in mice. Circulation 2002; 106(16): 2125–2135.

55. Visale C, Wajngaten M, Sposato B et al. Trimetrazidine improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2004; 25(20): 1814–1821.

56. Di Napoli P, Taccardi AA, Barsotti. A Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy. Heart 2005; 91(2): 161–165.

57. Lee L, Campell R, Scheuermann-Freestone M et al. Metabolic modulation with perhexiline in chronic heart failure: a randomized, controlled trial of short-term use of a novel treatment. Circulation 2005; 112(21): 3280–3288.

58. Smidt-Schweda S, Holubarsch C. First clinical trial with etomoxir in patients with chronic congestive heart failure. Clin Sci (Lond) 2000; 99(1): 27–35.

59. Wallis J, Lygate CA, Fischer A et al. Supranormal myocardial creatine and phosphocreatine concentrations lead to cardiac hypertrophy and heart failure insights from creatine transporter-overexpressing transgenic mice. Circulation 2005; 112(20): 3131–3139.

60. Ng TM. Levosimendan, a new calcium-sensitizing inotrope for heart failure. Pharmacotherapy 2004; 24(10): 1366–1384.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 5-6

2014 Číslo 5-6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se