Délka antikoagulační léčby a riziko recidiv u TEN - editorial


Autoři: J. Malý
Působiště autorů: II. interní klinika Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2007; 53(6): 629-631
Kategorie: Editorial

Hirmerová J. Optimální délka antikoagulační léčby pro žilní tromboembolické příhodě: obecný či individualizovaný přístup? Vnitř Lék 2007; 53(6): 662-668

Antikoagulace po propuštění nemocnice má zabránit recidivám tromboembolické nemoci (TEN) a je málo biomarkerů, které by přesně určily, jak má u určitého nemocného, v určité konkrétní situaci, dlouho trvat, tak, aby zabránila recidivě TEN. Existuje řada doporučení o délce antikoagulační léčby, ale ty se mění s časem, a dokonce i u stejných autorů. Dodnes není známa přesná šablona na délku terapie antikoagulancii po tromboembolické příhodě, ale ví se, že čím je kratší délka terapie, tím jsou častější recidivy, a čím déle podáváme antikoagulacia, tím se dočkáme častějších krvácivých epizod. Na počet recidiv nemá totiž vliv pouze délka a intenzita antikoagulační léčby, ale i rychlost jejího nastavení na počátku léčby. Hull et al v roce 2000 (1] prokázali, že terapeutická úroveň aPTT udržuje nízkou hladinu recidiv plicní embolie a žilní trombózy na 1,6 %, zatímco nedostatečná hypokoagulace vede ke zvýšení recidiv na úroveň 24,5 %.

Standardní prevence žilní tromboembolie zahrnuje 3-12 měsíců léčby plnou dávkou warfarinu s cílem udržet INR mezi 2,0-3,0. Hyers et al v roce 2001 [2] rozdělovali pacienty v antikoagulační léčbou po TEN do 3 skupin (tab. 1).

Tab. 1. Délka terapie u nemocných s tromboembolií.
Délka terapie u nemocných s tromboembolií.

Další spory jsou o tom, zda prolongovaná prevence recidivy TEN nižšími dávkami warfarinu je pro nemocné užitečná, či zda vede k většímu počtu krvácení. Studie Ridkera [3] ukázala, že prevence nižší intenzitou léčby warfarinem s cílem dosažení INR 1,5-2,0 je rovněž účinná. Do studie bylo zařazeno 508 nemocných s idiopatickou žilní tromboembolií. Všichni byli léčeni plnou dávkou warfarinu po medián 6,5 měsíce a poté byli randomizováni na placebovou skupinu a skupinu léčenou méně intenzivně warfarinem s cílem udržet INR 1,5-2,0. Léčba trvala průměrně 2,1 roku. Výsledky studie ukazuje tab. 2.

Tab. 2. Hlavní výsledky studie prevence žilní tromboembolie používající nižší intenzitu léčby warfarinem podle [3].
Hlavní výsledky studie prevence žilní tromboembolie používající nižší intenzitu léčby warfarinem podle [3].

Recidivy byly potvrzeny objektivními kritérii centrálním koordinačním centrem. Pro diagnostiku žilní trombózy byla použita flebografie, duplexní sonografie nebo MRI. Pro diagnostiku plicní embolie ventilačně-perfuzní scan, angiografie nebo CT hrudníku.

Prevence nižší dávkou warfarinu byla účinná oproti placebu a vedla ke snížení recidiv žilní tromboembolie o 64 %. Prevence byla stejně účinná na časné i pozdní recidivy. Analýza výsledků podle skutečně léčených nemocných dala ještě větší stupeň prevence - rozdíl oproti placebu činil 81 %. Studie přinesla závěry, které říkají, že prevence VTE nižšími dávkami warfarinu do INR 1,9 je výhodná po skončení plných dávek warfarinu. Studie ukázala významně vyšší menší krvácení ve skupině s malými dávkami warfarinu.

Schafer [4] v edičním článku k práci Ridkerově namítá, že existující rozdílné názory o optimální intenzitě prevence warfarinem by nejlépe rozhodla studie, která by nemocné po počáteční epizodě žilní tromboembolie léčila standardní dávkou warfarinu alespoň po 3 měsíce a poté randomizovala nemocné na léčbu nízkou dávkou warfarinu, standardní dávkou warfarinu a placebem.

Kearon et al [5] uvedli výsledky randomizované, dvojitě slepé studie ELATE podobné velikosti jako studie Ridkera et al, ve které zjistili, že warfarin nízké intenzity (INR 1,5-1,9) byl významně méně účinný v prevenci žilní tromboembolie nežli běžná intenzita warfarinu (INR 2,0-3,0), aniž byla vyšší intenzita prevence warfarinem provázena vyšším rizikem krvácení. Nemocní žilními tromboembolizmy byli randomizováni do 2 skupin podle INR 1,5-1,9 a 2,5-3,0. Bylo prokázáno, že u osob s nižší hodnotou INR dochází k významně vyšší rekurenci VTE, aniž by došlo ke snížení četnosti krvácivých komplikací. Snížení INR není bezpečnější a vede k větší četnosti rekurencí.

Studie PAPRE [6] sledovala nemocné s antifosfolipidovým syndromem v prevenci VTE středními dávkami warfarinu (INR 2,0-3,0) a vysokými dávkami (INR 3,1-4,0). Nebyl prokázán významný rozdíl v rekurenci ani krvácení. I pro nemocné s antifosfolipidovým syndromem jsou vhodné střední dávky warfarinu (INR 2,0-3,0).

Studie CLOT [7] zkoumala, zda po skončení léčby VTE má při prodloužení léčby lepší výsledky antivitaminy K (VKA) nebo LMWH. Šlo o nemocné s trvajícím trombogenním podnětem, kterým bylo perzistující nádorové onemocnění. Cílem bylo zjistit počet rekurencí, krvácení a úmrtí. Ve studii bylo 678 osob rozdělených podle věku, pohlaví a typu nádoru. Ve skupině s warfarinem byla významně vyšší rekurence (p < 0,0017), v počtu úmrtí a v krvácení nebyl žádný rozdíl. Dalteparin snížil relativní riziko rekurence žilní trombózy o 52 % ve srovnání s VKA.

Schulman [8] shrnuje názory na prolongovanou sekundární profylaxi u žilních tromboembolizmů:

  • a) u nemocných s provokovanou distální žilní trombózou je krátkodobá sekundární profylaxe dostačující,
  • b) sekundární prevence delší než 6 měsíců je vhodná u:
    • aktivního nádorového onemocnění
    • oboustranné rekurence
    • signifikantní získané nebo vrozené trombofilii
    • u neprovokovaného žilního tromboembolizmu i bez rekurence

Dalším diskutovaným problémem je prognostický význam D-dimerů. Stanovení D-dimerů po skončení antikoagulační léčby by mohlo mít vliv na ukončení či pokračování antikoagulace Vysoká hladina D-dimerů po skončené antikoagulační léčbě predikuje rekurenci žilních tromboembolizmů. U hodnot D-dimerů 278 µg/l a více představuje významný rizikový faktor. D-dimery jsou zvýšené u rekurence hluboké žilní trombózy a je zajímavé, že tato zvýšená hodnota nekoresponduje s recidivami žilních tromboembolizmů provázejících nádorové stavy [9]. Vysoká hladina D-dimerů v průběhu plicní embolie je prognosticky nepříznivým faktorem a je sledována zvýšeným počtem úmrtí [10]. Vzestup D-dimerů je rizikem budoucího tromboembolizmu [11].

Délka antikoagulační terapie je závislá na řadě faktorů či osobnostních rysů nemocného a na jeho spolupráci. Kratší dobu je možné ordinovat při rizicích krvácení a špatné spolupráci. Vyšší věk nad 70 let a současné užívání acetylsalicylové kyseliny při komorbiditě je rovněž faktorem, který asi nedovolí dlouhodobou terapii na 6 měsíců. Naopak přítomnost plicní hypertenze či recidivy TEN jsou faktory, při kterých nemocný profituje z dlouhodobé (nad 2 roky) či trvalé terapie antikoagulancii. Vždy musíme také zvažovat preferenci a přání nemocného [12].

Posledním zajímavým údajem z poslední doby o délce užívání antikoagulancií přímo nesouvisí s délkou antikoagulační terapie po TEN, ale diskutuje délku profylaxe TEN po chirurgických a ortopedických výkonech. Optimální doba trvání preventivních opatření není stále známa. Metaanalýza studií prevence žilní tromboembolie u nemocných po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu však ukazuje, že extenze prevence na 1 měsíc po náhradě kloubu významně snižuje častost žilní tromboembolie, a to zhruba o 20 symptomatických příhod na 1 000 nemocných takto léčených [13].

Kearon v roce 2003 [14] uveřejnil přehled o nutnosti prolongace tromboprofylaxe po ortopedických a chirurgických výkonech. Prokázal, že nemocní, kteří opouštějí nemocnici po chirurgickém výkonu, mají často klinicky němou hlubokou žilní trombózu. Má se za prokázané, že prokoagulační aktivita přetrvává až 4 týdny po operaci a řada studií dokládá, že riziko tromboembolizmu přetrvává až 3 měsíce po aloplastice kyčelního kloubu. Riziko žilního tromboembolizmu po propuštění z nemocnice je o něco nižší u nemocných po náhradě kolenního kloubu. Konsenzus ACCP z roku 2004 doporučuje farmakologickou tromboprofylaxi nejméně 10 dní a u nemocných po náhradě kyčelního kloubu a operacích pro zlomeniny na dolních končetinách prodloužit tromboprofylaxi na 28-35 dní [15]. K tromboprofylaxi je možné podat fondaparinux, warfarin či LMWH [16].

Práce podpořena výzkumným záměrem MZO 00179906.

prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.

www.lfhk.cz

e-mail: maly@lfhk.cuni.cz

Doručeno do redakce: 4. 12. 2006


Zdroje

1. Hull RD, Raskob GE, Brant RF et al. Low-molecular-weight heparin vs heparin in the treatment of patients with pulmonary embolism. American-Canadian Thrombosis Study Group. Arch Intern Med 2000; 160: 229-236.

2. Hyers TM, Agnelli G, Hull RD et al. Antitrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 2001; 119: 176S-193S.

3. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E et al. for the PREVENT Investigators: Long-term, low-intenzity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003; 348: 1425-1434.

4. Schafer AI Warfarin for venous thromboembolism - walking the dosing tightrope. Editorial. N Engl J Med 2003; 348: 1478-1480.

5. Kearon C Treatment of Venous Thromboembolism. Circulation 2004; 110: 10-18.

6. Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003; 349: 1133-1138.

7. Lee AY, Levine MN, Baker RI et al. Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349: 146-153.

8. Schulman S Low-intensity warfarin therapy prevented recurrent venous thromboembolism. ACP J Club 2003; 139: 42.

9. Palareti G, Legnani C, Cosmi B et al. Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of D-dimer performed after oral anticoagulation is stopped. Thromb Haemost 2002; 87: 7-12.

10. Söhne M, Ten Wolde JD, Douketris HR et al. D-dimer as a prognostic marker in patients with pulmonary embolism. Supplement to the Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003; P1452.

11. Palareti G, Legnani C, Cosmi B et al. Predictive value of D-dimer test for recurrent venous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia. Circulation 2003; 108: 313-318.

12. Karetová D Antikoagulační léčba flebotrombóz v ambulantní praxi. Vnitř Lék 2005; 51: 790-794.

13. Elkelboom JW, Quinian DJ, Douketis JD Extended-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement: a metaanalysis of the randomised trials. Lancet 2001; 358: 9-15.

14. Kearon C Duration of venous thromboembolism prophylaxis after surgery. Chest 2003; 124 (suppl): 386S-392S.

15. Geerts WH, Pineo GF, John A et al. Prevention of Venous Thromboembolism. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 338S-400S.

16. Widimský J, Malý J et al. Akutní plicní embolie a žilní trombóza. Praha: Triton 2005, 381 s.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 6

2007 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Pacient na antikoagulační léčbě v akutní situaci
nový kurz
Autoři: MUDr. Jana Michalcová

Kopřivka a její terapie
Autoři: MUDr. Petra Brodská

Uroinfekce v primární péči
Autoři: MUDr. Marek Štefan

Roztroušená skleróza a plánování těhotenství
Autoři: MUDr. Radek Ampapa

Alergenová imunoterapie v léčbě inhalačních alergií
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se