Jod a tyreoidální hormony


Iodine and thyroid hormones

During the period 1995-2002, the urinary iodine concentration and serum thyroglobulin (TG, n = 3902), thyrotropin (TSH, n = 5162), free thyroxine (FT4, n = 5160), and free triiodothyronine (FT3, n = 4931) was determined in randomly selected population (n = 5263, 2276 male, 2987 female, with age varied from 6 to 98 years) of seven counties from Czech Republic. The measurement of iodine was based on alkaline ashing of urine specimens preceding Sandell-Kolthoff reaction. The thyroid hormones, TSH, and TG was determined in serum using immunoassays. The individuals were divided to the groups according their iodine deficiency, i.e. to the group with urinary iodine concentration < 50, 50-100, 100-200, and >200 µg I/L of urine. In these groups the mean and median of TG, TSH, FT4, and FT3 was calculated. The means and medians of TG and FT4 was increased with the decrease of urinary iodine, and TSH was decreased with the decrease of urinary iodine. The values of FT3 were relatively independent on changes in concentrations of iodine in urine. All the hormonal changes was fallen to the normal reference ranges. It is evident from our results that in the situation of iodine deficiency, when the concentration of TSH is decreased, the sensitivity of thyrocytes on TSH stimulation must be increased to active the increased concentrations of TG and FT4. TG was also the most appropriate indicator of iodine nutrition from all observed hormones.

Key words:
iodine - thyroglobulin - thyrotropin - thyroxine - triiodothyronine


Autoři: R. Bílek;  J. Čeřovská
Působiště autorů: Endokrinologický ústav, Praha, ředitel doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2006; 52(10): 881-886
Kategorie: Původní práce

Souhrn

V průběhu let 1995 až 2002 byl vyšetřen soubor 5 263 jedinců (2 276 mužů, 2 987 žen) ze 7 okresů České republiky ve věku 6-98 let, který byl získán náhodným výběrem z centrálního registru obyvatel. U jedinců patřících do tohoto souboru byla paralelně stanovena jodurie pomocí Sandell-Kolthoffovy reakce, které předcházela mineralizace moči alkalickým tavením (n = 5 263), a tyreoglobulin (TG, n = 3 902), tyreotropin (TSH, n = 5 162), volný tyroxin (FT4, n = 5 160), volný trijodtyronin (FT3, n = 4 931), u nichž bylo stanovení v séru provedeno imunoanalyticky. Soubor byl rozdělen do skupin podle závažnosti jodového deficitu vyjádřeného jodurií nižší než 50 µg I/l, jodurií v rozmezí 50-100, 100-200 a vyšší než 200 µg I/L. V těchto skupinách byl stanoven průměr a medián TG, TSH, FT4 a FT3. Z výsledků vyplynulo, že průměr a medián TG a FT4 stoupal s klesající hodnotou jodurie, naopak průměr a medián TSH klesal se snižující se jodurií. Hodnoty FT3 byly na změnu koncentrace jodu v moči relativně nezávislé. Veškeré hormonální změny spadaly do normálního referenčního rozmezí. Z našich výsledků vyplynulo, že při nedostatečném zásobení organizmu jodem dochází spíše ke zvýšení citlivosti tyrocytů na stimulaci TSH než ke zvýšení koncentrace cirkulujícího TSH. Ze všech sledovaných hormonů byl tyreoglobulin nejlepším ukazatelem stavu zásobení organizmu jodem.

Klíčová slova:
jod - tyreoglobulin - tyreotropin - tyroxin - trijodtyronin

Úvod

Česká republika patří do oblastí s nedostatkem jodu a např. výskyt endemického kretenizmu byl v Čechách a na Slovensku zaznamenán ještě počátkem 20. století. Je velkou zásluhou doc. MUDr. K. Šilinka, DrSc., zakladatele a dlouholetého ředitele Endokrinologického ústavu v Praze, že v období let 1947-1953 zorganizoval rozsáhlou populační studii zaměřenou na vyšetření štítné žlázy a na zmapování jodového deficitu v jednotlivých částech České republiky. Této studie se v Čechách a na Moravě účastnilo přibližně 400 000 osob. Výsledky nebyly příliš příznivé. Ukázalo se, že na většině území České republiky je obyvatelstvo nedostatečně zásobeno jodem. Téměř okamžitě byl zahájen program jodové profylaxe, v jehož rámci byl do kuchyňské soli přidáván jod ve formě jodidu v množství 5 ppm (5 mg I/kg soli), u více postižených okresů v množství 12 ppm. V roce 1966 byla zákonem č. 20/1966 Sb. a ČSN 580910 zavedena povinná jodace kuchyňské soli, při které byl do soli přidáván jod v množství 18 mg/kg. Suplementace kuchyňské soli jodem zlepšila situaci týkající se incidence nemocí způsobených nedostatečným příjmem jodu. V dalším období byla jodové profylaxi a preventivním programům směřujícím ke zdravé výživě věnována menší pozornost, což se bohužel projevilo ve zvýšení zdravotního rizika u nemocí způsobených jodovým deficitem. V 80. letech minulého století došlo k nárůstu prevalence strumy ve všech věkových kategoriích obyvatelstva České republiky [1].

Tato práce je dedikována prof. MUDr. V. Zamrazilovi, DrSc., který patří k vůdčím osobnostem zabývajícím se řešením problematiky jodového deficitu v České republice, se kterým máme tu čest spolupracovat. V období 1991-2002 zorganizoval v rámci Endokrinologického ústavu rozsáhlé epidemiologické studie zaměřené na hodnocení jodového deficitu a stavu štítné žlázy ve 12 regionech České republiky. Na základě získaných výsledků a na doporučení Komise pro řešení jodového deficitu při Státním zdravotním ústavu, která vznikla v polovině 90. let a jejímž členem prof. Zamrazil je, byla postupně realizována opatření vedoucí k eliminaci jodového deficitu v České republice. Jedná se např. o nahrazení jodidu přidávaného k soli termodynamicky stabilnějším jodičnanem. Byla přijata legislativní opatření, tj. zákon č. 110/1997 Sb. a vyhlášky MZ ČR č. 293/1997 a č. 450/2004, ve kterých se uvádí, že sůl označená jako jodovaná musí obsahovat 20-34 mg I/kg soli. Podle vyhlášek MZ ČR č. 298/1997 a č. 446/2004 má doporučený denní příjem jodu hodnotu 150 µg. Bylo dosaženo zlepšení v kvalitě výroby a skladování jodem obohacené soli. Podstatně se zvýšilo až na současných přibližně 70 % používání jodem suplementované soli v potravinářském průmyslu. Došlo k výrobě jodem obohacených prostředků klinické výživy a byla realizována opatření směřující k zlepšení informovanosti občanů České republiky týkající se zdravé výživy. Tato rozsáhlá a náročná práce splnila vytčené cíle a měla i mezinárodní ohlas. Podle kritérií World Health Organization (WHO), United Nations Children’s Fund (UNICEF) a International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders (ICCIDD) je od roku 2000 Česká republika zařazena mezi státy, u kterých jodový deficit není považován za obecný zdravotní problém v populaci [2-4]. Výsledky stanovení jodurie ve studiích prováděných po roce 2000 ukazují, že vzrůstá podíl obyvatelstva v České republice, které je podle kritérií WHO a ICCIDD zásobeno jodem více než dostatečně, tj. jejichž hladina jodurie přesahuje hodnotu 200 µg I/l moči. V roce 2002 mělo nadměrnou hladinu jodurie více než 40 % všech subjektů vyšetřených v naší laboratoři (n = 1 542) [4]. Existuje zde určité riziko, že náhlé zvýšení přívodu jodu do organizmu může vést ke vzniku tyreotoxikózy a k aktivaci tyreoidální autoimunity. Také z tohoto důvodu jsme se snažili z dat získaných v letech 1995-2002 stanovit vztahy mezi hladinou jodurie, tyreotropinem (TSH), tyreoglobulinem (TG) a volnými frakcemi tyreoidálních hormonů trijodtyroninem (FT3) a tyroxinem (FT4).

Soubor vyšetřených a metodika

V průběhu let 1995-2002 byl vyšetřen soubor 5 263 jedinců (2 276 mužů, 2 987 žen) ve věku 6-98 let. Histogram stáří všech vyšetřených osob rozdělený podle pohlaví je uveden na obr. 1. Soubor byl získán náhodným výběrem z centrálního registru obyvatel. Kritériem výběru bylo trvalé bydliště v jednom ze 7 okresů České republiky, tj. okresu Jindřichův Hradec (rok 1995, 2001), Ústí nad Orlicí (1996), Klatovy (1997), Cheb (1998), Jablonec nad Nisou (1999), Příbram (2000) a Žďár nad Sázavou (2002). U jedinců patřících do tohoto souboru byla paralelně stanovena jodurie - koncentrace jodu v první ranní moči (n = 5 263) a sérové hodnoty tyreoglobulinu (n = 3 902), tyreotropinu (n = 5 162), volného tyroxinu (n = 5 160), volného trijodtyroninu (n = 4 931). Jod byl stanoven po mineralizaci moči alkalickým tavením kolorimetrickou Sandell-Kolthoffovou reakcí (oxidačně redukční reakce mezi ceřičitými a arzenitými ionty, ve které jodid vystupuje jako katalyzátor). Detailně je postup stanovení popsán v literatuře [4]. Tyreoglobulin, tyreotropin, volné frakce tyroxinu (FT4) a trijodtyroninu (FT3) byly stanoveny komerčními imunoanalytickými kity, jejichž popis je včetně referenčního rozmezí uveden v tab. 1.

Histogram stáří osob vyšetřovaných v rámci populačních studií prováděných v letech 1995–2002.
Obr. 1. Histogram stáří osob vyšetřovaných v rámci populačních studií prováděných v letech 1995–2002.

Tab. 1. Imunoanalytické metody použité ke stanovení TG, TSH, FT4 a FT3 v populačních studiích prováděných v období 1995–2002.
Imunoanalytické metody použité ke stanovení TG, TSH, FT4 a FT3 v populačních studiích prováděných v období 1995–2002.

Výsledky byly statisticky vyhodnoceny pomocí programu NCSS 2004 firmy Statistical Solutions (USA). Data získaná v populačních studiích byla zpracována tím způsobem, že vyšetřené osoby byly rozděleny do skupin na základě hodnot jodurie podle kritérií WHO a ICCIDD [3], tj. na skupinu se závažným nedostatkem v příjmu jodu (jodurie nižší než 50 µg/l), na skupinu s mírným nedostatkem v příjmu jodu (jodurie spadá do rozmezí 50-100 µg/l), na skupinu s adekvátním příjmem jodu (jodurie spadá do rozmezí 100-200 µg/l) a na skupinu s více než adekvátním příjmem jodu (jodurie je vyšší než 200 µg/l). Pro každou ze skupin byly vypočteny vzhledem k nerovnoměrnému rozdělení jak průměry, tak i mediány jednotlivých hormonů a tyreoglobulinu.

Výsledky

Výsledky jodurie získané v populačních studiích prováděných v letech 1995-2002 v různých regionech České republiky jsou znázorněny na obr. 2. Aby bylo možné zjistit i současný trend vývoje jodurie v České republice, jsou na obr. 2 znázorněny i výsledky z posledních studií prováděných v Endokrinologickém ústavu v roce 2004 (oblast Jablonec) a v roce 2005 (oblast Příbram). Kromě průměrných hodnot a mediánu jodurií z jednotlivých roků je na obr. 2 uveden i počet vyšetřených osob.

Vývoj průměrných hodnot a mediánů jodurie v jednotlivých letech, ve kterých byly prováděny populační studie o stavu zásobení jodu v různých oblastech České republiky.
Obr. 2. Vývoj průměrných hodnot a mediánů jodurie v jednotlivých letech, ve kterých byly prováděny populační studie o stavu zásobení jodu v různých oblastech České republiky.

Hodnocení vztahu mezi příjmem jodu do organizmu vyjádřeným jako jodurie a volnými frakcemi tyreoidálních hormonů FT4, FT3, tyreotropinu a tyreoglobulinu je zpracováno z populačních studií prováděných v letech 1995-2002. Na obr. 1 je uveden kombinovaný histogram stáří všech vyšetřovaných v období 1995-2002 rozdělený podle pohlaví. Na obr. 3 je znázorněna distribuce hodnot jodu v moči v celém sledovaném období 1995-2002. Výsledky vztahující se k případné závislosti mezi koncentrací sledovaných hormonů a koncentrací jodu v moči jsou znázorněny na obr. 4, kde jsou zakresleny výsledky průměrných hodnot a mediánů TG (obr. 4A), TSH (obr. 4B), volné frakce tyroxinu (obr. 4C) a volné frakce trijodtyroninu (obr. 4D) vypočítaných z hodnot příslušných skupin probandů s daným rozmezím jodurie. Hodnoty jsou v grafech vyjádřeny jak jako celkový průměr a medián v dané skupině, tak i jako průměr a medián po rozdělení skupiny podle pohlaví. Na obrázku je rovněž znázorněn celkový počet vyšetřených osob a počet žen nebo mužů v dané skupině.

Distribuce jodu v populačních studiích prováděných v letech 1995–2002.
Obr. 3. Distribuce jodu v populačních studiích prováděných v letech 1995–2002.

Průměrné hodnoty a mediány tyreoglobulinu (TG, část A), tyreotropinu (TSH, část B), volného tyroxinu (FT4, část C) a volného trijodtyroninu (FT3, část D) vypočtené z naměřených hodnot u jedinců vyšetřených v rámci populačních studií prováděných v letech 1995–2002, kteří byli rozděleni do skupin podle hodnoty jodurie vyjadřující stupeň jodového deficitu (závažný deficit = jodurie do 50 μg I/l, mírný deficit = 50–100 μg I/, adekvátní příjem jodu = 100–200 μg I/l, více než adekvátní příjem jodu = více než 200 μg I/). Hodnoty jsou vypočteny jak pro celou skupinu (celkem), tak i pro podskupiny vzniklé rozdělením skupiny podle pohlaví (muži, ženy). Podobně sloupcový graf udává celkový počet probandů (celkem) skládající se z daného počtu žen a mužů náležejících k jednotlivým skupinám. Symboly vyjadřující celkem, muži, ženy jsou v tomto případě poloviční.
Obr. 4. Průměrné hodnoty a mediány tyreoglobulinu (TG, část A), tyreotropinu (TSH, část B), volného tyroxinu (FT4, část C) a volného trijodtyroninu (FT3, část D) vypočtené z naměřených hodnot u jedinců vyšetřených v rámci populačních studií prováděných v letech 1995–2002, kteří byli rozděleni do skupin podle hodnoty jodurie vyjadřující stupeň jodového deficitu (závažný deficit = jodurie do 50 μg I/l, mírný deficit = 50–100 μg I/, adekvátní příjem jodu = 100–200 μg I/l, více než adekvátní příjem jodu = více než 200 μg I/). Hodnoty jsou vypočteny jak pro celou skupinu (celkem), tak i pro podskupiny vzniklé rozdělením skupiny podle pohlaví (muži, ženy). Podobně sloupcový graf udává celkový počet probandů (celkem) skládající se z daného počtu žen a mužů náležejících k jednotlivým skupinám. Symboly vyjadřující celkem, muži, ženy jsou v tomto případě poloviční.

Diskuse

Jod je podstatný pro syntézu tyreoidálních hormonů. Spolu s TSH patří mezi dva hlavní fyziologické regulátory funkce i objemu štítné žlázy [5]. Jod v tomto smyslu působí na rozdíl od TSH negativně, tj. snižuje odezvu štítné žlázy na TSH cestou inhibice své vlastní oxidace v procesu biosyntézy tyreoidálních hormonů (Wolff-Chaikoffův efekt) [6]. Příliš velký příjem jodu zvyšuje incidenci jodem indukovaného hypotyreoidizmu [7], hypertyreoidizmu, autoimunitních onemocnění [8] a zřejmě zde existuje i souvislost s karcinomem štítné žlázy. Naopak příliš malý přísun jodu do organizmu vede k mentální retardaci, ke vzniku strumy, hypotyreoidizmu a k řadě dalších onemocnění souhrnně označovaných jako nemoci z nedostatku jodu [9].

Z histogramu stáří osob vyšetřených v rámci všech studií provedených v období 1995-2002, který je uveden na obr. 1, je patrné, že nejvyšší počet vyšetřených jedinců byly děti ve stáří 6-13 let, další vrchol je ve věku okolo 50 let. Na obr. 2 je zřetelný trend vzestupu jodurie v jednotlivých letech, ve kterých byly prováděny populační studie. Tento vzestup byl zastaven až v roce 2005. Zajímavé je v tomto smyslu porovnání hodnot získaných v okrese Příbram v roce 2000 a v roce 2005. Zatímco v roce 2000 mělo v oblasti Příbram jodurii vyšší než 200 µg I/l téměř 49 % probandů, v populační studii provedené v Příbrami v roce 2005 došlo ke snížení počtu osob s nadměrným příjmem jodu (jodurie vyšší než 200 µg I/l) na 33 %. Existence osob s více než adekvátním zásobením jodem je patrná také z výsledků uvedených na obr. 3, kde je zaznamenána distribuce jodu v moči v rámci všech výsledků naměřených v průběhu let 1995-2002. Na tomto obrázku hlavní vrchol odpovídá hladině jodurie přibližně 120 µg I/l, ale je zde i zřetelný vrchol v oblasti jodurie odpovídající 250 µg I/l.

Na obr. 4 jsou znázorněny změny průměrných hodnot a mediánu TG, TSH, FT4 a FT3 v závislosti na stupni jodového deficitu. Důležitým zjištěním je, že hodnoty sledovaných hormonů se u zkoumané populace vybrané pomocí náhodného výběru, tj. u populace netrpící v rozsahu větším než je obvyklé tyreoidálními nebo i jinými onemocněními, pohybovaly i za podmínek vzrůstajícího příjmu jodu v referenčním rozmezí. Přesto i v rámci těchto relativně subtilních změn je z obr. 4 patrná zřetelná odezva na změnu v příjmu jodu, kdy se vzrůstajícím deficitem jodu došlo ke zvýšení průměrných hodnot TG (obr. 4A) a FT4 (obr. 4C), naproti tomu hodnoty TSH (obr. 4B) poklesly. Zvýšení hladiny TG a FT4 odpovídá skutečnosti, že aktivita štítné žlázy při deficitu jodu vzrůstá [10]. Tomu ale neodpovídá průměr a medián cirkulujícího TSH, který byl nejnižší ve skupině se závažným nedostatkem jodu. Přesto ale i tato relativně nízká koncentrace TSH byla dostatečná k tomu, aby v této skupině byly nalezeny nejvyšší průměrné hodnoty jak TG, tak i FT4. Naměřené výsledky je možné vysvětlit zvýšenou citlivostí tyreocytů na TSH při nedostatečném zásobení organizmu jodem. Předpokládáme, že se vzrůstající hodnotou jodurie koncentrace TSH vzrůstala, protože docházelo ke snížení citlivosti tyreocytů na stimulaci TSH, a tím i k poklesu hodnot FT4. Ustanovení rovnováhy v regulaci tyreoidálních hormonů tak vyžadovalo vyšší koncentraci TSH. Je ale opět nutné zdůraznit, že veškeré změny se odehrávaly v rámci normálních hodnot jednotlivých hormonů i tyreoglobulinu. Z našich výsledků tedy vyplývá, že spíše než zvyšování koncentrace TSH v cirkulaci jako reakce na nedostatečný přísun jodu dochází ke zvýšení citlivosti tyreocytů na stimulaci TSH. Naše výsledky se přibližují zjištění, že u více než adekvátního příjmu jodu vzrůstá riziko subklinického hypotyroidizmu [7], ale jsou v protikladu ke konstatování [11], že snížený obsah jodu způsobuje zvýšenou koncentraci TSH v cirkulaci. Jak je vidět z obr. 4D, koncentrace volného trijodtyroninu, který je hlavním biologicky účinným hormonem štítné žlázy, nekoreluje s koncentrací jodu v moči. T3 vzniká především na periferii dejodací tyroxinu a na jeho produkci se uplatňuje řada dalších vlivů. Teprve chronický extrémní nedostatek jodu by jeho koncentraci mohl snížit, ale i zde by se jednalo především o preferenci biosyntézy T3 nad T4, tj. došlo by ke zvýšení hodnoty poměru T3/T4 [11].

Z obr. 4A je patrné, že změny koncentrace TG dobře korespondují se změnami koncentrace jodu v moči. Podobný průběh vztahu mezi TG a jodurií dostaneme i při vyhodnocení dat souboru složeného ze všech jedinců vyšetřených v rámci populačních studií a z pacientů, kteří v období 1995-2002 navštívili Endokrinologický ústav a byla u nich paralelně stanovena koncentrace jodu v moči s koncentrací sérového TG (n = 8 544). Naproti tomu je u tohoto celkového souboru probandů a pacientů Endokrinologického ústavu z období 1995-2002 situace v případě TSH (n = 19 060) i tyreoidálních hormonů (FT4, n = 15 412; FT3, n = 7 067) podstatně komplikovanější a nedovoluje s patřičnou mírou spolehlivosti vyvodit závěry o stavu zásobení organizmu jodem. Tyreoglobulin je tak lepším ukazatelem deficitu jodu v porovnání s TSH a tyreoidální hormony, což je ve shodě s literaturou [12]. Nevýhodou samozřejmě je, že zvýšená koncentrace TG může být nacházena i u dalších patofyziologických stavů souvisejících se štítnou žlázou.

Poděkování

Práce byla podpořena granty IGA MZ ČR NR/8519-3 a NR/7763-3.

Ing. Radovan Bílek, CSc.

www.endo.cz

e-mail: rbilek@endo.cz

Doručeno do redakce: 21. 6. 2006


Zdroje

1. Zamrazil V, Pohunková D, Vavrejnová V et al. Prevalence of thyroid diseases in two samples of Czech population. A preliminary study. Endocrinol Exp 1989; 23: 97-104.

2. Zamrazil V, Bílek R, Čeřovská J et al. The elimination of iodine deficiency in the Czech Republic: the steps towards success. Thyroid 2004; 14: 49-56.

3. WHO. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination. 2nd ed. 2001. Publication WHO/NHD/01.1.

4. Bílek R, Bednář J, Zamrazil V. Spectrophotometric determination of urinary iodine by the Sandell-Kolthoff reaction subsequent to dry alkaline ashing. Results from the Czech Republic in the period 1994-2002. Clin Chem Lab Med 2005; 43: 573-580.

5. Dumont JE, Lamy F, Roger PP et al. Physiological and pathological regulation of thyroid cell proliferation and differentiation by thyrotropin and other factors. Physiological Rev 1992; 72: 667-697.

6. Wolff J, Chaikoff IL. Plasma inorganic iodide as a homeostatic regulator of thyroid function. J Biol Chem 1948; 174: 555-564.

7. Chong W, Shan ZY, Sun W et al. Multivariate analysis of relationships between iodine biological exposure and subclinical thyroid dysfunctions. Chin Med Sci J 2005; 20: 202-205.

8. Li HS, Carayanniotis G. Iodination of tyrosyls in thyroglobulin generates neoantigenic determinants that cause thyroiditis. J Immunol 2006; 176: 4479-4483.

9. Dunn JT. What's happening to our iodine? J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3398-3400.

10. Larsen PR, Davies FT, Schlumberger MJ. Thyroid physiology and diagnostic evaluation of patients with thyroid disorders. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S et al. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia : WB Saunders 2003: 360-361.

11. Fisher DA. Physiological variations in thyroid hormones: physiological and pathophysiological considerations. Clin Chem 1996; 42: 135-139.

12. van den Briel T, West CE, Hautvast JG et al. Serum thyroglobulin and urinary iodine concentration are the most appropriate indicators of iodine status and thyroid function under conditions of increasing iodine supply in schoolchildren in Benin. J Nutr 2001; 131: 2701-2706.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 10

2006 Číslo 10

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se