Diagnostické možnosti časného zjištění nádorů ledvin, role nádorových markerů při stanovení dalšího postupu


RENAL CANCER EARLY DETECTION, THE ROLE OF TUMOUR MARKERS IN FURTHER DIAGNOSTIC, THERAPEUTIC AND PROGNOSTIC STRATEGY

Incidence of renal cell carcinoma increases worldwide. It has the third highest mortality among urological malignancies, folowing prostate and bladder cancer. Its prognosis is highly related to pathological stage and biological behaviour. With the recent advances in molecular genetics and targeted therapies, novel biomarkers in renal cell carcinoma continue to be developed. These biomarkers have been used together with traditional clinicopathologic variables in estimating prognosis of renal cell carcinoma. As well as prediction of prognosis and therapeutic benefit, reliable biomarkers could have an important impact on early diagnosis, too. The article reviews these potential biomarkers.

Key words:
renal cell carcinoma, early detection, tumour markers, prognosis


Autoři: M. Fedorko
Působiště autorů: Urologická klinika FN Brno
Vyšlo v časopise: Urol List 2011; 9(4): 7-11

Souhrn

Incidence karcinomu ledviny celosvětově stoupá. Z urologických nádorů má po karcinomu prostaty a karcinomu močového měchýře třetí nejvyšší mortalitu. Prognózu významně ovlivňuje patologické stadium a biologická povaha nádoru. V souvislosti s pokroky v molekulární genetice a tzv. cílené léčbě karcinomu ledviny dochází k vyvíjení nových biologických markerů, které zejména při stanovení prognózy onemocnění doplňují tradiční klinickopatologické charakteristiky tumoru. Spolehlivé biomarkery by mohly mít důležitý dopad nejen na stanovení prognózy onemocnění a předpověď efektu léčby, ale i na časnou detekci karcinomu ledviny. Článek přináší přehled těchto potenciálních biomarkerů a možností jejich využití.

Klíčová slova:
karcinom ledviny, časná detekce, nádorové markery, prognóza

Karcinom z renálních buněk (RCC – renal cell carcinoma) představuje 2–3 % všech zhoubných nádorů dospělého věku [1]. Je nejčastější solidní lézí ledviny a tvoří až 90 % všech zhoubných nádorů ledvin. Zahrnuje několik subtypů se specifickými histopatologickými a genetickými charakteristikami [2] – konvenční renální karcinom (označovaný i jako světlebuněčný) (70–80 %), papilární renální karcinom (15 %), chromofobní renální karcinom (5 %), karcinom ze sběrných kanálků a me­dulární karcinom (< 3 %) a neklasifikovaný renální karcinom. Již v čase diagnózy má 25–30 % pacientů metastázy a až u 30 % pacientů dochází ke vzniku metastáz po chirurgické léčbě, tradičně 30–40 % pa­cientů s RCC umírá kvůli samotnému nádoru [3]. Pro prognózu pacienta má tedy zjištění nádoru v časném stadiu klíčový význam. Celosvětová standardizovaná incidence (ASR-W) RCC je 4,0/100 000, mortalita 1,6/100 000 [1]. Až na výjimky v podobě některých států lze od 70. let pozorovat postupné zvyšování incidence RCC ročně o 2–3 % jak v rámci Evropy, tak celosvětově [4,5], což lze vysvětlit častěj­ším prováděním ultrazvukového a CT vy­šet­ření břicha pro různé břišní potíže a jiná onemocnění. Tento trend koreluje s vyšším počtem incidentálně zjištěných a lokalizovaných nádorů a se zlepšením pětiletého přežívání pro pacienty v tomto stadiu onemocnění. Od konce 80. a začátku 90. let lze v Evropě pozorovat obecně stabilizaci a snižování mortality na RCC,i když jsou nadále některé státy, kde mortalita stoupá (Chorvatsko, Estonsko, Řecko, Irsko, Slovensko) [6]. ČR je celosvětově na prvním místě z hlediska incidence RCC – v roce 2008 byla standardizovaná incidence 14,89/100 000, standardizovaná mortalita představovala 5,4/100 000 [7].

Studium familiárních syndromů spoje­ných s karcinomem ledviny vedlo k význam­ným pokrokům v pochopení moleku­lární genetiky RCC, byly rozpoznány a charakterizovány tumor supresorové geny a onkogeny podílející se na vzniku jak familiárních, tak sporadických nádorů s přímým a příznivým dopadem na léčbu pacientů v pokročilém stadiu RCC [3]. Neustále přibývající nové molekulární markery, i ty již tradiční, jsou nadále zkoumány s cílem jejich využití v detekci nádorů, při odhadu odpovědi na léčbu, progrese a stanovení další prognózy onemocnění.

SCREENING A ČASNÁ DETEKCE NÁDORŮ LEDVIN

Vzhledem k lokalizaci ledviny v retroperitoneu jsou ve většině případů nádory ledvin asymptomatické a nehmatné až do pokročilého stadia onemocnění. Díky exten­zivní zobrazovací diagnostice je více než 50 % tumorů detekováno náhodně [8], tyto tumory jsou obvykle ohraničené na ledvinu a mají lepší prognózu – pozitivní efekt časné a incidentální diagnostiky RCC byl prokázán v mnoha studiích [3]. Kar­cinom ledviny jako primárně „chirurgická“ diagnóza je tedy atraktivním cílem pro screening, jeho implementace má však několik omezení [9], a to hlavně nízkou incidenci RCC (ASR 12/100 000/rok – uváděn údaj z USA), při které by scree­nin­gový test musel mít prakticky 100% specificitu. I kdyby měl daný test 100% spe­cificitu a senzitivitu, výtěžnost by byla tak nízká, že poměr ceny a efektivity by byl nepříznivý. Dokonce i při selekci pacientů s rizikovými faktory, jako jsou mužské po­hlaví, vyšší věk nebo kouření, je výtěžnost malá, protože relativní riziko spojené s těmito faktory je maximálně dvou- až troj­násobné [10]. Další limitací jsou kli­nicky insignifikantní nádory, které spolu s benigními nádory tvoří 10–20 % všech lézí a jejichž detekce by vedla k nad­by­tečné diagnostice a léčbě [11]. Hod­nocení výsledků screeningu s chemickým vyšet­řením moči k detekci hematurie, sonogra­fickým vyšetřením nebo CT vy­šetřením břicha potvrzuje kontroverzi po­pulačního screeningu RCC. CT screening zachytí větší množství nádorů ohra­ničených na ledvinu a jeho výtěžnost je vyšší (v různých stu­diích udáváno široké rozmezí 23–300 ná­dorů na 100 tis. vyšetřovaných [3]), je však stále považo­vána za relativně nízkou a vzhledem k ceně vyšetření nelze považovat tento screening za efektivní [12].

V současnosti má screening RCC vý­znam u přesně definovaných cílových skupin – pacienti v konečném stadiu one­mocnění ledvin, se získanou polycystózou ledvin, tuberózní sklerózou a familiárními formami RCC (tab. 1).

Tab. 1. Screening karcinomu ledviny – cílové skupiny [3].
Screening karcinomu ledviny – cílové skupiny [3].

Kromě incidentálního radiologického vyšetřování není v současné době k dispozici žádná spolehlivá diagnostická metoda pro časnou detekci RCC. Pohled na časnou detekci a screening karcinomu ledviny by mohla změnit právě molekulární diagnostika a detekce biomarkerů RCC v moči a séru.

MOLEKULÁRNÍ MARKERY KARCINOMU LEDVINY

Pochopení molekulárních základů von Hippelovy-Lindauovy nemoci (VHL) snad nejlépe ilustruje velký terapeutický potenciál odhalení molekulárních mechanizmů onkogeneze [13]. VHL jako familiární forma konvenčního karcinomu ledviny (clear cell renal cell carcinoma – CCRCC), který reprezentuje 70–80 % všech renálních karcinomů, je spojena se ztrátou funkce VHL genu, tedy mutací či inaktivací obou jeho alel. Defekt VHL genu byl však prokázán i u přibližně 60 % sporadických CCRCC [14]. Inaktivace VHL genu zatím nebyla prokázána u jiných histologických subtypů RCC, je tedy specifická pro CCRCC. Defekt VHL proteinu vede k akumulaci HIF 1A (hypoxia-inducible factor) a nadměrné expresi proteinů typických pro stav hypoxie, tyto proteiny však současně indukují angiogenezi (VEGF – vascular endo­thelial growth factor, PDGF – plateled-derived growth factor), buněčný růst (TGF- α, TGF-β – transforming growth factor alfa, beta), ovlivňují vychytávání glukózy (GLUT1), acidobazickou rovnováhu (CA IX – karboanhydráza IX) a podporují růst ná­dorových buněk. Působení TGF-α na EGFR (epidermal growth factor receptor) dále stimuluje proliferaci nádorových buněk [15]. Cílená inhibice HIF kaskády se stala doporučenou léčbou metastatického karcinomu ledviny [16]. Jednotlivé součásti HIF kaskády začaly být zkoumány i jako možné prognostické faktory RCC. Po­stupně se spektrum možných prognostic­kých a prediktivních biomarkerů rozšířilo o další skupiny (tab. 2).

Tab. 2. Vybrané potenciální molekulární prognostické a prediktivní parametry u světlebuněčného karcinomu ledviny [13].
Vybrané potenciální molekulární prognostické a prediktivní parametry u světlebuněčného karcinomu ledviny [13].

Biomarkery HIF kaskády

Hladiny exprese VEGF jsou u různých subtypů RCC rozdílné a korelují s velikostí nádoru a pTNM stadiem [17]. Vysoké hla­diny v tumorózní tkáni jsou negativním prognostickým znakem. Nadměrná exprese VEGF, izoforma A, je popisovaná u CCRCC s agresivním biologickým chováním a hor­ším přežíváním pacientů [18]. Zhoršení prognózy pacientů s vysokými hladinami exprese VEGF a VEGF-R bylo potvrzeno i v dalších studiích [19]. Nezávislým negativním prognostickým faktorem CCRCC je i samotná zvýšená exprese HIF1A [20].

Karboanhydráza IX ovlivňuje za normálních okolností regulaci pH na buněčné úrovni v případě hypoxie. Je exprimována téměř výlučně u světlebuněčného karci­nomu ledviny, velmi vzácně u ostatních subtypů RCC. V normálních tkáních je exprese prokazatelná v žaludeční sliznici, žlučovo­dech a pankreatu – expresi v normálních epiteliálních renálních buňkách blokuje právě VHL protein [3]. Studie analyzující imunohistochemickými metodami prepa­ráty po nefrektomii prokázaly zvýšenou agresivitu tumorů a horší přežívání pa­cientů s CCRCC v případě nízké exprese CA IX [21,22]. Navíc byl prokázán vztah mezi expresí CA IX a odpovědí na imu­no­terapii RCC interleukinem 2 – vysoká exprese CA IX vede k lepšímu efektu léčby [23]. Role CA IX jako nezávislého prognostického faktoru je některými autory zpochybňována [24], jiní prokazují prediktivní význam spíše polymorfizmu jednotlivých nukleotidů CA IX genu [25]. V současné době probíhá 3. fáze mezi­národní klinické studie hodnotící mono­klonální protilátku k CA IX jako adjuvantní léčbu po nefrektomii a její výsledky by mohly roli CA IX u RCC více objasnit [13].

Biomarkery proliferace

Ki-67 je akcepovaným markerem buněčné proliferace. Jeho zvýšená exprese v nádo­rové tkáni CCRCC koreluje s vyšším gra­dingem dle Fuhrmanové a horší prognózou [26]. Dle novějších studií je tento marker použitelný i v predikci rekurence RCC po radikální nefrektomii u pacientů s lokalizovaným nádorem [27]. Spolu s patologic­kým stadiem (pT1 vs ≥ pT2) a přítomností mikrovaskulární invaze je zvýšená exprese Ki-67 považována za nezávislý prognostický faktor – v případě pozitivity jednoho, dvou nebo všech tří těchto faktorů je riziko rekurence 7,1 %, 24 %, resp. 77 % [28]. Ve stejné studii nebyl prokázán nezávislý prognostický význam žádného z dalších studovaných biomarkerů včetně cluste­rinu, HSP27, MMP-2 a MMP-9.

Biomarkery ovlivňující buněčný cyklus a apoptózu

Dysregulace buněčného cyklu je kritickým mechanizmem, který rozhoduje o tom, zda nádorové buňky budou proliferovat, nebo dojde k jejich apoptóze. Nejvíce studo­va­nými proteiny regulujícími buněčný cyklus s možným vlivem na prognózu RCC jsou cyklin D1 a p27 (označován i jako Kip1). p27 je inhibitor cyklinů a cyklin-dependentní kináza. Ztráta exprese p27 je nezávislým prediktorem horšího nádo­rově specific­kého přežívání i přežívání bez recidivy [29].

Zajímavý je vztah mezi expresí p53 a prognózou RCC. Jelikož je p53 známým tumor supresorovým genem, nabízí se předpoklad, že jeho zvýšená exprese bude spojena s lepší prognózou. Překvapivě je však zvýšená exprese spojena s rychlejší progresí onemocnění a kratším přežíváním [30]. Vztah mezi p53 a patogenezí RCC je tedy zřejmě komplexní a zahrnuje různé mechanizmy – důkazem toho je i nález korelace mezi zvýšenou hladinou p21 (proapoptotický cílový protein p53) a lepší prognózou u pacientů s lokalizovaným RCC, ale naopak horším přežíváním u pa­cientů s metastatickým RCC [31].

Intracelulární molekuly, které aktivují programovanou buněčnou smrt, jsou rov­něž použitelné při stanovení prognózy a hodnocení rizika RCC. Absence Bcl-2 a Fas v preparátech po nefrektomii v případě metastatického RCC predikuje lepší odpověď na pooperační imunoterapii [32]. Vztah mezi expresí a metastatickým RCC ve skupině tzv. inhibitorů apoptózy (IAP1, IAP vázaný na X-chromozom, survivin) zatím není uspokojivě objasněn [33].

DNA markery

Profilování genové exprese DNA nádorů ledviny je slibnou metodou. Mikroanalýzou DNA a srovnáním tkáně RCC a benigní tkáně kůry ledviny bylo odhaleno množství genů, které by mohly být použity pro predikci prognózy RCC nezávisle na stadiu tumoru, grade a celkovém stavu – jedná se o stovky genů, ze kterých většina má neznámou funkci [34]. Prognostický vý­znam při hodnocení rizika RCC má tedy spíše globální genetická informace než jednotlivé geny. Další výzkum se orientuje na posttranslační modifikace a vyšetřo­vání stavu metylace různých genových promotorů ovlivňujících tumor supresorové geny [33].

Imunologické biomarkery

RCC je imunogenní tumor a imunoterapie přestavuje standardní systémovou léčbu metastatického RCC. Molekulární faktory, které modulují imunologickou odpověď u RCC, jsou logicky zkoumány jako možné prognostické biomarkery. Jedná se ze­jména o skupinu glykoproteinů B7. B7-H1 je molekula za normálních okolností exprimována makrofágy nebo aktivovanými T-lymfocyty. Zvýšená exprese u karcinomu ledviny blokuje antigen-specifickou funkci T-lymfocytů a je spojená s rychlejší progresí RCC a vyšší nádorově specifickou mortalitou [35]. Blokáda B7-H1 tedy může vést k stimulaci protinádorové imunitní odpovědi [36].

Sérové biomarkery

Na rozdíl od obvykle používané detekce molekulárních markerů v nádorové tkáni pomocí imunohistochemických metod má stanovení biomarkerů v séru výhodu možného využití v diagnostice karcinomu ledviny a jako neinvazivního způsobu jak stanovení prognózy, tak dalšího sledování u pacientů s diagnostikovaným RCC.

Z výše zmíněných biomarkerů je slibné stanovení antigenu CA IX a CA IX mRNA v séru pomocí ELISA, resp. PCR, které by mohlo být užitečné při stanovení prognózy a sledování pacientů s lokalizovaným CCRCC [37]. Autoři navíc navrhují i možné diagnostické využití ELISA stanovení CA IX při vyšetření aspirátu atypických renálních cyst.

Sérum amyloid A (SAA) je hlavním apolipoproteinem HDL. Jedná se o protein akutní fáze produkovaný v játrech, ale i extrahepatálně různými nádory. Při srov­nání sérových hladin u pacientů s lokalizovaným RCC (N0M0), s postižením lymfa­tických uzlin (N1M0), metastatickým RCC (M1) a u zdravých jedinců byla zjiš­těna signifikantní elevace u M1 pacientů, zatímco u pacientů s lokalizovaným ná­dorem a kon­trolní skupinou nebyl zjištěn rozdíl [38]. Hladina SAA signifikantně korelovala s T stadiem a stupněm diferenciace. Dle autorů je tedy SAA vhodným nástrojem pro detekci vzdálených meta­stáz, ale nikoli pro časnou diagnostiku karcinomu ledviny. Zároveň je SAA signifi­kant­ním nezávislým faktorem pro přežívání pacientů s RCC. Prognostický, nikoli dia­gnostický význam SAA byl potvrzen i další studií [39].

C-reaktivní protein (CRP) je reaktant akutní fáze produkovaný primárně v ját­rech jako reakce na elevaci cytokinů, zejména IL-6. I když je v praxi nejvíce využíván jako zánětlivý parametr, je prokázána i jeho prognostická hodnota (předoperační i pooperační elevace) u RCC z hlediska rizika rekurence a vzniku metastáz po nefrektomii [40]. Lepším prediktorem je pooperační hodnota – pa­cienti s přetrvávající elevací CRP, s rizikem proporcionálě zvýšeným podle absolutní hodnoty, by tedy měli být sledováni intenzivněji než ti, u kterých dojde po operaci k normalizaci [41]. Autoři navrhují nové využití CRP jako senzitivního biomarkeru rekurence onemocnění a metastáz.

KLINICKÉ APLIKACE

Pochopení jednotlivých kroků v karcinogenezi CCRCC vedlo k vývoji cílené léčby. V současné době schválenou léčbu meta­statického RCC reprezentují [16]: sora­fenib a sunitinib (inhibitory tyrozinkináz s aktivitou proti VEGFR2, PDGFR, c-KIT, FLT-3), bevacizumab (protilátka proti VEGF), pazopanib (inhibitor VEGFR, PDGFR, c-KIT), temsirolimus a everolimus (m-TOR inhibitory). Jsou zkoumány látky s aktivitou proti EGFR (panitumumab – protilátka proti EGFR, gefitinib a erlotinib – inhibitory EGRF tyrozinkinázové aktivity) a látky cíleně působící na HIF1A a CA IX [13].

Proteomická analýza umožňuje definování biomarkerů vhodných pro využití v diagnostice a stanovení prognózy RCC.

Co nejpřesnější stanovení prognózy u pacientů podstupujících operační odstra­nění maligního nádoru na základě obecně akceptovaného konsenzu je důležité pro schéma pooperačního sledování těchto pacientů a rozhodování o případné adjuvantní léčbě. Obzvláště to platí pro karcinom ledviny s fenotypem vysoce rezistentním ke konvenční nechirurgické léčbě [28]. Lze dohledat vícero nabízených kombinovaných molekulárně-klinicko-patolo­gických prognostických modelů – kombinace CA IX, vimentin, p53, pTNM, ECOG performance status [42], BioScore – panel 3 biomarkerů (B7-H1, survivin, Ki-67) v kombinaci s klinickopatologickými cha­rakteristikami [43] nebo kombinace patologického stadia, mikrovaskulární invaze a Ki-67 [28]. Jejich možné použití a případná revize prediktivního systému RCC vyžaduje další prospektivní studie zmíně­ných biomarkerů a externí validaci navrhovaných prognostických modelů.

Možnost diagnostiky RCC na základě stanovení exkrece definovaných produktů do moči se opírá o předpoklad eliminace látek, které jsou ve zvýšené míře exprimovány v nádorové tkáni. Vyšetřování moči jako potenciálního zdroje biomarkerů RCC není rozšířené – proteomika (analýza proteinů) v moči zatím dostatečně specifický biomarker neodhalila, mnohé studo­vané proteiny nalezené u pacientů s RCC jsou vylučovány i u pacientů s jinými ná­dory nebo ledvinnými onemocněními [44]. Jako slibná se jeví analýza proteinů aquaporin-1 (AQP-1) a adipophylin (ADFP) [45]. Jejich koncentrace je signifikantně zvý­šená u pacientů se světlebuněčným a papilárním RCC ve srovnání s kontrol­ními skupinami pacientů podstupujících operaci jinou než nefrektomii, zdravými dobrovolníky či pacienty s onkocytomem. Hladiny po nefrektomii (na rozdíl od jiných operací) výrazně klesly, což svědčí pro tumorózní původ těchto proteinů a stejné pre- i pooperační hodnoty u pacientů podstupujících jinou operaci vylučují vliv anestezie či samotného chirurgického zákroku. Tyto výsledky je potřeba potvrdit v dalších nezávislých studiích.

Dalším zdrojem potenciálních biomarkerů RCC je tzv. metabolomika, tedy kvalitativní a kvantitativní stanovení metabolitů v moči. Výsledky jsou však zatím spíše zklamáním – stav metabolitů ovlivňuje dieta pacienta, čas odběru vzorku, jsou pozorovány geografické roz­díly a není možné spolehlivě odlišit metabolity u stejného pacienta před odstraněním tumoru a po něm [46] – a zpochybňují metabolomiku jako scree­ningový nástroj dokonce i pro populaci s rizikem vzniku RCC.

ZÁVĚR

Nové informace o komplexních moleku­lárních alteracích, které vedou ke vzniku a progresi karcinomu ledviny, umožňují identifikaci nových diagnostických a prognostických molekulárních markerů a oteví­rají dveře pro experimentální cílenou léčbu tohoto často letálního karcinomu. K tomu, aby bylo možné implementovat zmíněné biomarkery do běžné klinické praxe, je nutný další výzkum, který by potvrdil přesnější predikci prognózy RCC, než je tomu u běžně používaných klinickopatologických prediktivních modelů a dostatečnou dia­gnostickou hodnotu markerů vhodných pro časnou detekci RCC.

MUDr. Michal Fedorko, FEBU

Urologická klinika FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

misofed@seznam.cz


Zdroje

1. Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr.

2. Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ et al. The Heidel­berg classification of renal cell tumours. J Pathol 1997; 183(2): 131–133.

3. Campbell-Walsh Urology, 10th edition. Philadelphia 2012, Saunders.

4. Lindblad P. Epidemiology of renal cell carcinoma. Scand J Surg 2004; 93(2): 88–96.

5. DeCastro GJ, McKiernan JM. Epidemiology, clinical staging and presentation of renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 2008; 35(4): 581–592.

6. Levi F, Ferlay J, Galeone C et al. The changing pattern of kidney cancer incidence and mortality in Europe. BJU Int 2008; 101(8): 949–958.

7. Národní onkologický registr 1977–2008. http:// www.svod.cz.

8. Pantuck AJ, Zisman A, Rauch MK et al. Incidental renal tumors. Urology 2000; 56(2): 190–196.

9. Carrizosa DR, Godley PA. Epidemiology and scree­ning of renal cell carcinoma. In: Rini BI, Campbell SC. Renal cell carcinoma, Shelton: People's Medical Publishing House 2009: 15–24.

10. Cohn EB, Campbell SC. Screening for renal cell carcinoma. In: Bukowski RM, Novick AC (ed). Renal cell carcinoma: molecular biology, immunology, and clinical management. Totowa: Humana Press 2000.

11. Parsons JK, Schoenberg MS, Carter HB. Inciden­tal renal tumors: casting doubt on the efficacy of early intervention. Urology 2001; 57(6): 1013–1015.

12. Herts BR. Screening computerized tomography and the incidental renal mass: urological implications of whole body scanning. AUA Update Series 2005.

13. Netto G. Molecular diagnostics in urologic malignancies. A work in progress. Arch Pathol Lab Med 2011; 135(5): 610–621.

14. Banks RE, Tirukonda P, Taylor C et al. Genetic and epigenetic analysis of von Hippel-Lindau gene alterations and relationship with clinical variables in Sporady renal cancer. Cancer Res 2006; 66(4): 2000–2011.

15. Cheng L, Williamson S, Zhang S et al. Under­standing the molecular genetics of renal cell neoplasia: implications of diagnosis, prognosis and therapy. Expert REv. Anticancer Ther 2010; 10(6): 843–864.

16. Ljungberg B, Cowan N, Hanbury DC et al. Guide­lines on renal cell cacinoma. In: EAU Guidelines, edition presented at the 25th EAU Annual Congress, Barcelona 2010

17. Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T et al. Expres­sion of vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma. BJU Int 2004; 93(3): 297–302.

18. Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T et al. Diffe­rent isoforms patterns for vascular endothelial growth factor between clear cell and papillary renal cell carcinoma. BJU Int 2006; 97(5): 1102–1108.

19. Kluger H, Siddiqui S, Angeletti C et al. Classifi­cation of renal cell carcinoma based on expression of VEGF and VEGF receptors in both tumor cells and endothelial cells. Lab Invest 2008; 88(9): 967–972.

20. Lidgren A, Hedberg Y, Grankvist K et al. The expres­sion of hypoxia-inducible factor 1alpha is a favourable independent prognostic factor in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2005; 11(3): 1129–1135.

21. Bui MH, Visapaa H, Selingson D et al. Prognostic value of carbonic anhydrase IX and Ki67 as predictors of survival for renal clear cell carcinoma. J Urol 2004; 171(6): 2461–2466.

22. Patard J, Fergelot P, Karakiewitz P et al. Low CAIX expression and absence of VHL gene mutation are associated with tumor agressiveness and poor survival of clear cell renal cell carcinoma. Int J Cancer 2008; 123(2): 395–400.

23. Atkins M, Regan M, McDermott D et al. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(10): 3714–3721.

24. Leibovich B, Sheinin Y, Lohse C et al. Carbonic anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patiens with clear cell renal cell carcinoma. J Clin Onkol 2007; 25(30): 4757–4764.

25. de Martino M, Klatte T, Seligson D et al. CA9 gene: single nukleotide polymorphism predicts metastatic renal cell carcinoma prognosis. J Urol 2009; 182(2): 728–734.

26. Visapaa H, Bui M, Huang Y et al. Correlation of Ki-67 and gelsolin expression to clinical outcome in renal clear cell carcinoma. Urology 2003; 61(4): 845–850.

27. Klatte T, Seligson D, LaRochelle J et al. Molecular signatures of localized clear cell renal cell carcinoma to predict dinase-free survival after nephrectomy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(3): 894–900.

28. Sakai I, Miyake H, Tanenaka A et al. Expression of potential molecular markers in renal cell carcinoma: impact on clinicopathological outcomes in patiens undergiong radical nephrectomy. BJU Int 2009; 104(7): 942–946.

29. Pertia A, Nikoleishvili D, Trsintsadze O. Los sof p27 (Kip1) CDKI is a predictor of poor recurrence-free and cancer-specific survival in patiens with renal cancer. Int Urol Nephrol 2007; 39(2): 381–387.

30. Noon A, Vlatkovic N, Polanski R et al. p53 and MDM2 in renal cell carcinoma: biomarkers for dinase progression and future therapeutic targets? Cancer 2010; 116(4): 780–790.

31. Weiss R, Borowsky A, Seligson D et al. p21 is a pro­gnostic marker for renal cell carcinoma: implications for novel therapeutic approaches. J Urol 2007; 177(1): 63–68.

32. Maruyama R, Yamaha K, Itoi T et al. Absence of Bcl-2 and Fas/CD95/APO-I predicts the response to immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer 2006; 95(9): 1244–1249.

33. Shah J, Margulis V. In search for a better crystal ball: recent advances in prognostic markers for clear-cell renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2010; 10(6): 837–842.

34. Zhao H, Ljungberg B, Grankvist K et al. Gene expression profilig predicts survival in conventional renall cell carcinoma. PLoS Med 2006; 3(1): 1–13.

35. Donskov F, von der Maase H. Impact of imine pa­ra­meters on long-term survival in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24(13): 1997–2005.

36. Thompson R, Dong H, Kwon E. Implications of B7-H1 expression in clear cell carcinoma of the kidney for prognostication and therapy. Clin Cancer Res 2007; 13(2): 709–715.

37. Tostain J, Li G, Gentil-Perret A, Gigante M. Carbo­nic anhydrase 9 in clear cell renal cell carcinoma: a marker for diagnosis, prognosis and treatment. Eur J Cancer 2010; 46(18): 3141–3148.

38. Ramankulov A, Lein M, Johannsen M et al. Serum amyloid A as indicator of distant metastases but not as early tumor marker in patients with renal cell carcinoma. Cancer Lett 2008; 269(1): 85–92.

39. Wood S, Rogers M, Cairns D et at. Association of se­rum amyloid A protein and peptide fragments with progno­sis in renal cancer. Br J Cancer 2010; 103(1): 101–111.

40. Abbasi A, Johnson T, Master V. Minor symptoms are suggestive of metastatic renal cell carcinoma if C-reactive protein remains high after curative nephrectomy. J Clin Oncol 2011; 29(6): 133–134.

41. Johnson T, Young A, Force S et al. C-reactive protein may represent sensitive measure of renal cell carcinoma metastasis. Urol Nurs 2011; 31(3): 181–182.

42. Kim H, Seligson D, Liu X et al. Using protein ex­pres­sion to predict survival in clear cell renal carci­noma. Clin Cancer Res 2004; 10(16): 5464–5471.

43. Parker A, Leibovich B, Lohse C et al. Development and evaluation of BioScore: a biomarker panel to enhance prognostic algorithms for clear cell renal cell carcinoma. Cancer 2009; 115(10): 2092–2103.

44. Seliger B, Dressler SP, Lichtenfels R et al. Candi­date biomarkers in renal cell carcinoma. Proteomics 2007; 7(24): 4601–4612.

45. Morissey J, London A, Lou J et al. Urinary biomar­kers for the early diagnosis of kidney cancer. Mayo Clinic Proc 2010; 85(5): 413–421.

46. Kim K, Aronov P, Zakharkin S et al. Urine metabo­lo­mics analysis for kidney cancer detection and biomarker discovery. Mol Cell Proteomics 2009; 8(3): 558–570.

Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 4

2011 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se