Co nabízí dnešní medicína, když selže diagnostika karcinomu ledviny ve stadiu lokalizovaném na orgán?


WHAT POSSIBILITIES ARE CURRENTLY AVAILABLE AFTER RENAL CARCINOMA (ORGAN CONFINED) DIAGNOSTICS FAILURE?

Targeted therapy has recently become the skeleton of metastatic renal carcinoma treatment. The major agens for metastatic renal cancer treatment include sunitinib, temsirolimus, pazopanib and bevacizu­mab/INF as the first line therapy, and everolimus as the second line therapy (after VEGF-TKI inhibitor) and sorafenib (after cytokine therapy); however the optimal sequence of the individual medicaments has not been defined. All the medicaments are associated with specific side effects, therefore before initiating the treatment it is necessary to consider the clinical conditions of the patient, all comorbidities and the toxi­city profile of given agens.

Key words:
metastatic renal carcinomatargeted therapy


Autoři: J. Katolická
Působiště autorů: Onkologicko-chirurgické oddělení FN u svaté Anny, Brno
Vyšlo v časopise: Urol List 2011; 9(4): 39-42

Souhrn

Základem léčby metastatického karcinomu ledviny se v posledních letech stala cílená léčba. Sunitinib, temsirolimus, pazopanib, bevacizumab/INFα v 1. linii, everolimus v 2. linii po léčbě inhibitorem VEGF-TKI a sorafenib po léčbě cytokinem jsou zásadní medikamenty v léčbě metastatického renálního karcinomu, jejích optimální sekvence ale není přesně definovaná. Každý z preparátů má své specifické nežádoucí účinky, proto je potřeba před zahájením léčby zvážit klinický stav pacienta, přidružené nemoci a toxicitu zvoleného léku.

Klíčová slova:
metastatický renální karcinom, cílená terapie


V léčbě metastatického renálního karci­nomu (mRCC) se v minulosti uplatňovala imunoterapie nebo systémová chemotera­pie. Obě modality byly ale ve většině případů neúčinné. Základem léčby metasta­tického karcinomu ledviny se v posledních pěti letech stala cílená léčba, která nejen v řadě klinických studií, ale následně i běžné klinické praxi potvrdila svůj léčebný potenciál. Klinické trialy fáze III prokázaly účinnost tyrozinkinázových inhibitorů (TKI) sorafenibu, sunitinibu, pazopanibu, VEGF inhibitoru bevacizumabu a inhibitorů ki­názy mTOR (mammaliantargetofrapamycin) temsirolimu a everolimu.

Velmi důležitým kritériem pro léčbu pokročilých a metastatických nádorů ledvin je rozdělení pacientů do rizikových sku­pin podle prognostických faktorů, které byly vytvořeny v MemorialSloan-Kettering­-Cancer Center (MSKCC). Celý model hodnocení nízké, střední a vysoké míry rizika je založen na celkovém stavu pacienta (KPS < 80 %), koncentraci hemoglobinu (pod dolní hranicí normy), hladině séro­vého LDH (> 1,5 násobek horní hranice normy), sérového kalcia (> 10 mg/dl) a odstupu od stanovení diagnózy (< 12 mě­síců). U pacientů bez přítomnosti těchto faktorů je riziko nízké a prognóza příznivá, nemocní s přítomností dvou a více faktorů patří do rizika středního, přítomnost tří a více faktorů znamená zařazení do skupiny s vysokým rizikem a špatnou prognózou.

Sunitinib (Sutent) v současné době představuje základ léčby metastatického světlobuněčného karcinomu ledviny v 1. linii pro pacienty s nízkým a středním rizikem [1]. Studie fáze III srovnávala efektivitu a bez­pečnost podání sunitinibu ve srovnání s interferonem alfa (INFα) u nepřed­lé­čených nemocných ve skupině s dobrou nebo střední prognózou podle MSKCC. Medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) ve skupině se sunitibem byl 11 mě­síců (95% CI 11–13), v rameni s INFα 5 měsíců (95% CI 4–6), což je dvakrát delší doba. Medián PFS byl u sunitinibu delší napříč všemi prognostickými skupi­nami. Celkem bylo v rameni se suniti­ni­bem zaznamenáno 47 % objektivních odpovědí, v rameni s INFα jich bylo 12 % (p < 0,001). Celková doba přežití v rameni se sunitinibem byla 26,4 měsíců ve srov­nání s 21,8 měsíci u ramene s INFα. Další subanalýzy prokázaly, že při zkříženém podání, kdy 25 pacientů z ramene s INFα užívalo následně sunitinib, přežívalo 26,4 měsíce, kdežto nemocní na INFα pouze 20 měsíců, p = 0,036. Pokud byli nemocní léčeni pouze první linií léčby bez další následné terapie, byl rozdíl v cel­kovém přežití mezi sunitinibem a INFα ještě výraznější (28,1 vs 14,1 měsíce, HR 0,647, 95% CI 0,483–0,870; p = 0,003). Pozitivní odpověď na léčbu sunitinibem lze předvídat pomocí markerů, kterými jsou výskyt hypertenze a hand-foot syndromu (HFS), které patří mezi nejčastější nežádoucí účinky při léčbě tyrozinkinázovými inhibitory. Hypertenze, kdy byl podáván sunitinib, byla spojena s vyšší klinickou účinností léčby [2], je potřeba ji kontrolovat již od zahájení terapie a adekvátně léčit, ne snižovat dávky sunitinibu. Přežití bez progrese onemocnění bylo signifikantně delší u pacientů s vyšším systolickým (sTK) i diastolickým tlakem (dTK) ve srovnání s pacienty s normálními tlaky (sTK 12,5 vs 2,5 měsíce; p < 0,001, dTK 13,4 vs 5,3 mě­síce; p < 0,0001). Prediktivní význam hand-foot syndromu byl vyhodnocen z retro­spektivní analýzy dat pacientů z pěti kli­nických studií (n = 770) v 1. a 2. linii léčby metastatického karcinomu ledviny [3]. Nemocní, u kterých se během terapie sunitinibem objevil hand-foot syndrom, měli statisticky významně delší PFS a cel­kovou dobu přežití (OS) než ti, u kte­rých k rozvoji hand-foot syndromu nedošlo (PFS 14,3 vs 8,3 měsíce; p < 0,0001, OS 38,2 vs 18,9 měsíce; p < 0,0001).

Sorafenib (Nexavar) je prvním inhibi­torem tyrozinkináz užívaným v terapii metastatického renálního karcinomu. [4]. V III. fázi klinického hodnocení byl u mRCC testován ve studii TARGET (n = 903). Ve druhé linii bylo sorafenibem léčeno 56 % nemocných a ve třetí linii léčby 34 %. Primárním cílem bylo celkové přežití, sekundárním ukazatelem přežití bez progrese onemocnění. Sorafenib v dávce 400 mg dvakrát denně p.o. prokázal vý­znamně vyšší účinek na PFS oproti placebu (25 vs 12 týdnů, HR = 0,48; 95% CI 0,32–0,73) a snížil úmrtnost ve srovnání s placebem o 39 % (95% CI 0,54–0,94; p = 0,02). Parciální objektivní léčebné odpovědi bylo dosaženo u 10 % nemocných léčených sorafenibem vs 2 % při po­dá­vání placeba, p < 0,001. Celkově sora­fenib prodloužil v porovnání s placebem střední dobu přežití o 23 %; 19,3 vs 15,9 měsíce (HR = 0,77; 95% CI 0,63– 0,95; p = 0,02). V rámci studie TARGET bylo provedeno hodnocení kvality života (QoL), které prokázalo, že sorafenib ve srovnání s placebem kvalitu života takto léčených pacientů nezhoršuje, naopak má pozitivní vliv na vybrané parametry QoL u nemocných s mRCC: radost ze života (p = 0,0219), kašel (p < 0,0001), kratší dech (p < 0,0312), obavy ze zhoršení zdravotního stavu (p = 0,0009), horečka (p = 0,0016).

Bevacizumab (Avastin) INFα byl hodnocen ve velkých prospektivních kli­nických studiích. Studie AVOREN je randomizovanou, dvojitě zasle­penou a pla­cebem kontrolovanou studií fáze III na 649 nemocných s metastatic­kým karcinomem ledviny [5]. Byla porovná­vána léčba INFα v kombinaci s placebem a léčba INFα spolu s bevacizumabem. Nemocní byli stratifikováni dle rizikových skupin s dobrou, střední a špatnou prog­­nózou. INFα byl podáván 3× týdně v dávce 9 MIU s.c. maximálně 52 týdnů. Bevacizu­mab v dávce 10 mg/kg 1× za 14 dní byl aplikován do progrese one­mocnění. Pri­márním cílem studie bylo stanovení doby celkového přežití a se­kundárními cíli bylo stanovení doby přežití bez progrese one­mocnění, četnost cel­kové odpovědi ná­doru a tolerance léčby. Doba do progrese byla ve skupině s bevacizumabem vý­znamně prodloužena na 10,2 vs 5,4 mě­síce (HR 0,63, 95% CI 0,52–0,75; p = 0,0001). Celková četnost odpovědí byla ve skupině s bevacizu­mabem vý­znamně zvýšena, a to téměř na troj­násobek oproti standardní léčbě v kontrolním rameni 31,4 vs 12,8 % (p = 0,0001). Ve studii AVOREN byl hodnocen léčebný přínos kombinace INFα s bevacizumabem u jednotlivých prognostických skupin dle MSKCC. Doba přežití bez progrese one­moc­nění byla u skupiny s dobrou prognózou 12,9 vs 7,6 měsíce, u skupiny se střední prognózou 10,2 vs 4,5 měsíce a u skupiny se špatnou prognózou 2,2 vs 2,1 měsíce. Z léčby kombinací INFα a beva­cizumab měla největší prospěch skupina s dobrou a střední prognózou. V případě zaznamenání výrazných ne­žádoucích účinků byla dávka INFα snížena, čímž došlo k ústupu toxicity bez vlivu na efektivitu terapie. Podobné výsledky s prodloužením PFS u skupiny s nízkým a středním rizikem byly zaznamenány také v další studii CALGB-90206. Při sekvenční léčbě inhibitory tyrozinkináz použitých následně po kombinaci bevacizumab + INFα lze dosáhnout mediánu přežití 38,6 měsíce.

Posledním se zaregistrovaných inhibi­torů TKI je pazopanib (Votrient) hodnocen ve studii fáze III VEG105192 u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím renálním karcinomem, kteří byli rozděleni do dvou ramen, pazopanib dávce 800 mg jednou denně vs placebo [6]. Primárním cílem studie bylo zhodnocení přežití bez progrese onemocnění, sekundárním cílem bylo celkové přežití, doba trvání odpovědi. Většina pacientů byla ve skupině s nízkým (39 %) nebo středním rizikem (54 %) podle MSKCC. U skupiny léčené pazopanibem bylo dosaženo mediánu 9,2 měsíce přežití bez progrese vs 4,2 měsíce u ramene s placebem, p < 0,001. Dosažená celková odpověď u pazopanibu byla 30 % vs3 % u skupiny s placebem, p < 0,001. U nepředléčených nemocných bylo dosa­ženo přežití bez progrese 11,1 měsíců pro pazopanib vs 2,8 měsícům u placeba, p < 0,001. U předléčených cytokiny byla délka PFS 7,4 měsíce vs 4,2 měsíce ve prospěch pazopanibu, p < 0,001.

Temsirolimus (Torisel) patřící do sku­piny mTOR inhibitorů byl hodnocen v randomizované studii fáze III (Global ARCC trial – A Globat Trial forAdvancedRenal Cell Carcinoma) [7]. Pacienti byli rovno­měrně randomizováni do tří ramen, A: monoterapie INFα v eskalaci na 18 MIU s.c. třikrát týdně, B: temsirolimus 25 mg i.v., C: temsirolimus 15 mg/týden i.v. s INFα 6 MIU s.c. třikrát týdně. Do studie byli zařazováni nepředléčení pacienti s generalizovaným onemocněním a negativními prognostickými rysy. Studie si stanovila jako primární cíl hodnocení doby celkového přežití. Celkem bylo do studie zařazeno 626 pacientů. Z celkového počtu zařazených nemocných ≥ 3 rizikové fak­tory nakonec mělo 94 % zařazených respondentů. V ramenech INFα v monoterapii, temsirolimus v monoterapii a kombinace INFα s temsirolimem byly zaznamenány objektivní odpovědi v 7 %, 9 % a 11 % případů, klinický benefit (kompletní remise + parciální remise + stabilizace onemocnění ≥ 16 týdnů) nastal ve 29 %, 46 % a 41 % případů. V jednotlivých výše uvedených ramenech bylo dosaženo mediánu doby do progrese onemocnění: 3,1, 5,5 a 4,7 měsíců. Medián celkového přežití v rameni s INFα byl 7,3 měsíců, s temsirolimem v monoterapii 10,9 měsíců a s INFα aplikovaným s temsirolimem 8,4 měsíců. V rameni, ve kterém byl podáván temsirolimus v monoterapii, nastalo u 49 % respondentů zlepšení mediánu celkového přežití ve srovnání s ramenem s INFα, čímž bylo potvrzeno dosažení primárního cíle studie. V rameni s kombinovanou léčbou došlo v mediánu celkového přežití pouze k 15% zlepšení.

Everolimus (Afinitor) je selektivní inhibitor mTOR (mammaliantargetofrapamycin), jeho efektivita u metastazujícího karcinomu ledviny byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě slepé studii RECORD-1 fáze III porovnávající everolimus p.o. v dávce 10 mg za den a placebo u pacientů s progresí onemocnění při antiangiogenní léčbě tyrozinkinázovými inhibitory nebo po ní. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s mRCC se světlebuněčnou složkou, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě tyrozinkinázovými inhibitory sunitinibem, sorafenibem nebo oběma těmito léky podávanými postupně, přičemž byla povo­lena také předchozí léčba bevacizuma­bem a cytokiny. Jednalo se o tzv. cross-over design, tj. že pacienti v placebové větvi, u kterých došlo k progresi onemocnění, byli převáděni na léčbu everolimem. Celkově bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2 : 1 buď do skupiny léčené evero­limem (n = 272), nebo do skupiny uží­vající placebo (n = 138). Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění, sekundární cíle studie zahrnovaly míru objektivní odpovědi, celkové přeží­vání, bezpečnost léčby, kvalitu života a symptomy související s onemocněním. PFS byl statisticky významně delší u pa­cientů léčených everolimem oproti pacientům užívajícím placebo: 4,9 měsíce vs 1,9 měsíce se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí (HR = 0,33; 95% CI 0,25; 0,43; p < 0,0001).Šestiměsíční míra přežití bez progrese onemocnění byla 36 % ve větvi léčené eve­ro­limem a 9 % v placebové větvi. Prospěch z léčby everolimem byl zaznamenán ve všech podskupinách pacientů, které byly definovány podle MSKCC kritérií, předchozí léčby, věku a pohlaví. Pacienti předléčení jedním inhibitorem TKI měli při následné léčbě everolimem delší medián PFS než pacienti předléčení dvěma inhi­bitory tyrozinkináz (5,4 měsíce vs 3,8 mě­síce). Potvrzené objektivní odpo­vědi nádoru byly pozorovány u 2 % pa­cientů léčených everolimem, zatímco u pa­cientů užívajících placebo nebyla zazname­nána žádná odpověď. Stabilizace one­moc­nění byla zaznamenaná u 67 % pacientů léče­ných everolimem. Vzhledem ke cross-over designu nebyl zaznamenán statisticky vý­znamný rozdíl v celkovém přežití (evero­limus: 14,8 měsíců vs placebo: 14,4 mě­síce; HR = 0,87; 95% CI 0,65; 1,17; p = 0,177) [8].

JAKÝ JE TEDY ALGORITMUS LÉČBY METASTATICKÉHO RENÁLNÍHO KARCINOMU? (TAB. 1)

Nežádoucí účinky cílené terapie

Cílená léčba bývá provázena řadou nežádoucích účinků, i když je obecně lépe tolerovaná než chemoterapie. Léčba inhibitory tyrozinkinázy je obecně nej­častěji provázená hand-foot syndromem, mukositidou, neutropenií, anémií, únavou a hypertenzí. Kombinace cytokinu a bevacizumabu také rizikem perforace gastro­intestinálního traktu, krvácení, tromb­embo­lické nemoci, proteinurií a anorexií. Pro mTOR inhibitory jsou typické pneumonitidy. Každý z preparátů má své specifické nežádoucí účinky, proto je potřeba před zahájením léčby zvážit klinický stav pacienta, přidružené nemoci a toxicitu zvoleného léku.

Tab. 1. Doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) k léčbě metastatického renálního karcinomu.
Doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) k léčbě metastatického renálního karcinomu.

Prospěch pacienta z léčby je zásadní při rozhodování o léčbě metastatického renálního karcinomu. Vzhledem k nákla­dům na cílenou terapii byla data ze studií fáze II a III se sunitinibem, sorafenibem, temsirolimem a bevacizumabem plus INF& v 1. linii léčby metastatického renálního karcinomu zpracována k posouzení tzv. cost-effectiveness (poměr mezi účinností, cenou, nežádoucími účinky a kvalitou života pacienta). Závěry ekonomických analýz provedených v USA, Švédsku a Španělsku shledaly náklady na sunitinib nižší než bevacizumab s INF& a ostatními testovanými preparáty. Také National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ve Velké Británii doporučil sunitinib z ekonomického hlediska do 1. linie léčby metastatického renálního karcinomu [9].

Otázkou stále zůstává, jak postupovat po selhání léčby 1. linie. Možností, jak prodloužit přežití bez progrese onemocnění a pravděpodobně i celkové přežití pacientů s metastatickým renálním karcinomem, je sekvenční terapie. Několik retro­­spektivních studií hodnotilo sekvenční podání inhibitorů tyrozinkinázy (TKI) sunitinib po sorafenibu a naopak. Byla zaznamenána neúplná rezistence mezi sunitinibem a sorafenibem. V retrospektivní studii bylo 68 nemocných po sorafe­nibu léčeno sunitinibem a u 22 nemocných byl po sunitinibu podán sorafenib. Doba bez progrese onemocnění představovala 25 a 17 týdnů pro sunitinib a sorafenib podaný jako TKI ve 2. linii, celkový medián doby podávání terapie pak byl 61, resp. 49 týdnů pro sekvenci sora­fe­nib – sunitinib, resp. sunitinib – sora­fenib. Tuto sekvenci dále zkoumá studie fáze III pod názvem SWITCH. Zatím jediná randomizovaná studie fáze III, která hodnotila působení everolimu v léčbě II. a III. linie, byla již zmiňovaná studie RECORD-1. Pacienti refrakterní jak na sunitinib, tak na sorafenib měli medián doby bez progrese onemocnění 4,9 měsíce v rameni s evero­limem vs 1,8 měsíce pro nemocné léčené pouze placebem. To je důvod, proč by everolimus měl být považován za léčebný standard pro léčbu u metastatického renálního karcinomu po selhání léčby VEGF-TKI inhibitory. Everolimus je zatím jediným lékem, u kterého byla prokázána účinnost ve druhé a dalších liniích léčby metastatického karcinomu ledviny po se­lhání předchozí léčby tyrozinkinázovými inhibitory [10].

ZÁVĚR

Sunitinib, temsirolimus, pazopanib, bevaci­zumab/INFα v 1. linii, everolimus v 2. linii po léčbě inhibitorem VEGF-TKI a sorafenib po léčbě cytokinem jsou zásadní medikamenty v léčbě metastatického renálního karcinomu, jejich optimální sekvence ale není přesně definovaná. Není pochyb o tom, že léčba tak „zákeřného“ onemocnění, jakým je renální karcinom, v posledních letech sice zaznamenala výrazný posun, je ale potřeba mít na mysli, že u me­ta­statického onemocnění se stále jedná o léčbu paliativní a kvalita života pacienta je to, na co bychom neměli zapomínat.

MUDr. Jana Katolická

Onkologicko-chirurgické oddělení FN u svaté Anny, Brno

Pekařská 53/55, 656 91 Brno

jana.katolicka@fnusa.cz


Zdroje

1. Zama IN, Hutson TE, Elson P et al. Sunitinib rechallange in metastatic renal cell carcinoma patients. Cancer 2010; 116(23): 5400–5406.

2. Rini BI, Cohen DP, Lu DR et al. Hypertension (HTN) as a biomarker of efficacy in patients (pts) with metastatic renal carcinoma (mRCC) treated with sunitinib. 2010 ASCO Genitourinary Cancers Symposium, abstract 312.

3. Michaelson MD, Cohen DP, Li S et al. Hand-foot syndrome (HFS) as a potential biomarker of efficacy in patients (pts) with metastatic renal carcinoma (mRCC) treated with sunitinib (SU). 2011 ASCO Genitourinary Cancer Symposium, abstract 1320.

4. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(2): 125–134.

5. Escudier B, Bellmunt J, Negrier S et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overal survival. J ClinOncol 2010; 28(13): 144–150.

6. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carci­noma: results of a randomized phase III trial. J ClinOncol 2010; 28(6): 1061–1068.

7. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl Med 2007; 356: 2271–2281.

8. Motzer R, Escudier B, Oudard S et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma – final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010; 116(18): 4256–4265.

9. National Institute for Health and Clinical Excel­lence. Final appraisal determination – sunitinib for the first-line treatment of advanced and/or metasta­tic renal cell carcinoma. 2004.

10. Puzanov I. Sekvenční terapie renálního karci­nomu. Farmakoterapie 2011; 7(2): 192–199.

Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 4

2011 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se