ANDROGENNÍ DEFICIT U STÁRNOUCÍCH MUŽŮ


ANDROGENIC DEFICIENCY IN THE AGING MALE

Within the aging process of men, there is a slow decrease in testosterone levels connected with corresponding symptomatology. This state is referred as "Late-Onset Hypogonadism". The diagnosis is made on the basis of documented decreases in testo­sterone levels, clinical findings and the patients' complaints. Perorally or intramusculary applicated testosterone esters are most frequently used for therapy. Close follow-up during the androgenic hormone therapy is mandatory, especially in relation to diseases of the prostate.

KEY WORDS:
Late-Onset hypogonadism, total testosteron, free testosteron, androgen replacement therapy, testosteron and prostate


Autoři: MUDr. Aleš Horák
Působiště autorů: ANDROPHARM s. r. o., Urologicko-andrologická ambulance, Ostrava
Vyšlo v časopise: Urol List 2006; 4(1): 26-30

Souhrn

V procesu stárnutí mužů dochází k pozvolnému poklesu hladin testosteronu spojeného s adekvátní klinickou symptomatologií. Tento stav je označován jako Late-Onset Hypogonadism. Diagnóza je stanovena na základě prokázaného poklesu hladin testo­steronu, klinického vyšetření a subjektivních obtíží pacienta. V terapii jsou využívány nejčastěji perorální či intramuskulárně aplikované estery testosteronu. Pacient v průběhu androgenní substituční terapie musí být řádně sledován, zejména ve vztahu k onemocněním prostaty.

KLÍČOVÁ SLOVA:
Late-Onset hypogonadism, celkový testosteron, volný testosteron, androgenní substituční terapie, testosteron a prostata

ÚVOD

Stárnutí populace je současným trendem ve všech civilizačně rozvinutých zemích včetně České republiky. Spolu s věkem narůstá ve stárnoucí populaci morbidita. Snahou lékařských věd není jenom pro­dloužení průměrné délky přežití, ale také zvýšení kvality života pomocí úplné nebo částečné eliminace změn souvisejících s procesem stárnutí. K mezinárodním organizacím zabývajících se touto problematikou patří i International Society of Andrology (ISA) a International Society For the Study of Aging Male (ISSAM).

Již v roce 1939 popsal Werner [1] skupinu symptomů objevujících se u stár­noucích mužů jako součást tzv. mužského klimakteria. Alternativními názvy pro tento děj proces jsou andropauza, mužská meno­pauza, nověji se ve světové literatuře objevil název ADAM - Androgen Decline in Aging Male nebo PADAM - Partial Andro­gen Deficiency of Aging Men, poslední ozna­čení tohoto stavu dle doporučení ISSAM a ISA je LOH - Late-Onset Hypogonadism.

LATE-ONSET HYPOGONADISM

LOH je definován poklesem sérové hladiny androgenů spolu s nálezem odpovídajících klinických symptomů jako hypovirilizace, sexuální dysfunkce, osteoporóza, oslabení svalové síly, hypodipsie, endokrinně modifikované kardiovaskulární poruchy, hypertenze, obezita, porucha metabolizmu glycidů a změněná stresová reakce atd (tab. 1) [6,8].

Tab. 1. Příznaky androgenního deficitu [6].
Příznaky androgenního deficitu [6].

Morfologický a funkční podklad změn

Morfologickým podkladem jsou testiku­lární změny ve smyslu snížení velikosti a váhy testes, snížení počtu Leydigových buněk, jejich vakuolizace a ukládání lipofuscinu, aterosklerotické změny testi­ku­lárních cév, degenerace semenotvorných kanálků, porucha zrání spermií, změna jejich morfologie, ztluštění bazální membrány, snížení počtu Sertoliho buněk [6].

V oblasti změn sexuálních hormonů dochází k poklesu hladin celkového a „biologicky dostupného“ respektive volného testosteronu, androstendionu, dehydro­epian­drosteronu (DHEA) a DHEAS, inhibi­nu, pouze k malému poklesu dihydro­tes­to­steronu (DHT), zvýšení globulinu vážícího pohlavní hormony (sexual hormones bin­ding globulin - SHBG) a folikuly-stimulujícího hormonu (FSH). Luteinizační hormon (LH) bývá v normě s utlumenou odpovědí na gonadotropiny uvolňující hormon (gonadotropin-releasing hormon - GnRH). Změny hladiny estrogenů jsou minimální. V souvislosti s procesem stárnutí dochází také k dalším hormonálním změnám (tab. 2,3) [2,3,5,7,8].

Tab. 2. Změny hormonálních hladin v průběhu stárnutí [6].
Změny hormonálních hladin v průběhu stárnutí [6].

Tab. 3. Průměrné plazmatické hladiny sexuálních hormonů u 249 zdravých mužů v závislosti na věku [2]. Všechny hodnoty jsou v nmol/l, kromě DHEAS (μmol/l) a E2 (pmol/l).
Průměrné plazmatické hladiny sexuálních hormonů u 249 zdravých mužů v závislosti na věku [2]. Všechny hodnoty jsou v nmol/l, kromě DHEAS (μmol/l) a E2 (pmol/l).

Diagnostika

Diagnostika LOH vychází z důkladné anamnézy (dotazník St. Louis, tab. 4 [6]) a celkového fyzikálního vyšetření pacienta. Vhodné je taktéž provedení základního hematologického a biochemického vyšet­ření se stanovením krevního obrazu, sé­rové hladiny kreatininu, glukózy, séro­vých lipidů, močového sedimentu a pro even­tuál­ní další substituci důležité hladiny spe­cifického prostatického antigenu (PSA) [7].

Tab. 4. Dotazník pro vyšetření subjektivních potíží u PADAM dle univerzity v St. Louis [6].
Dotazník pro vyšetření subjektivních potíží u PADAM dle univerzity v St. Louis [6].

Pilířem diagnózy LOH je stanovení hladiny celkového testosteronu (total tes­to­sterone - tT) a „biologicky dostupného“, resp. volného testosteronu (free testo­ste­rone - fT). Z vlastní zkušenosti doporučuji taktéž provést primárně vyšetření luteinizačního hormonu (LH) a prolaktinu (PRL) zejména vzhledem k eventuální následné androgenní substituci. Pokud nemáme na základě předchozích vyšet­ření podezření na komplikovanější endo­krinní postižení, není stanovení sérových hladin hormonů štítné žlázy, kortizolu, DHEA, DHEAS, melatoninu, GH-STH a IGF1 nezbytné [12,13].

Předpokladem stanovení validních plazmatických hladin testosteronu je standardizovaný odběr mezi 7. a 11. hodinou ranní. Hodnoty tT jsou většinou z různých laboratoří srovnatelné, problém nachá­zí­me spíše ve stanovení fT, při jehož stanovování jsou používány různé metody vyšetření (RIA, rovnovážná dialýza) a výsledky z různých pracoviš nejsou bohužel srovnatelné, a je třeba se řídit referenčními hodnotami dané laboratoře. Jako alternativa může být použita kalkulovaná hodnota fT na základě známých sérových hladin tT a SHBG. Stanovení fT ze slin nelze zatím jako standardní metodu doporučit [10]. Dolní limit testosteronemie není striktně stanoven, ale podle všeobecné úmluvy pacienti s hodnotami tT nad 12 nmol/l nebo fT nad 250 pmol/l substituci nevyžadují, naopak hodnoty tT pod 8 nmol/l a fT pod 200 pmol/l jsou indikací k zahájení androgenní substituce. U hra­nič­ních hodnot testosteronemie je vhod-né vyšetření ještě jednou zopakovat [10,13].

Přípravky pro androgenní substituci

Přípravků pro androgenní substituci byla v posledních desetiletích vyvinuta celá řa­da s různými možnostmi aplikace (tab. 5).

Tab. 5. Přehled preparátů k substituci testosteronu [11,13].
Přehled preparátů k substituci testosteronu [11,13].

Halogenované a 17-alkylované deriváty metyltestosteron a fluoxymesteron byly vyřazeny z terapie pro svou hepatotoxicitu.

Mesterolon vzhledem ke své konverzi na dihydrotestosteron, který stimuluje růst prostaty, je pro androgenní substituci mužů středního a vyššího věku nevhodný.

Z perorálních preparátů u nás dostupných se v současnosti nejčastěji používá testosteron undekanoát (Undestor®), který se vstřebává do oběhu z tenkého střeva cestou lymfatických cév, a obchází tak portální řečiště a primární metabolizaci v játrech. Pro intramuskulární aplikaci je vhodná směs esterů testosteron propionátu, fenylpropionátu, izokaproátu, dekanoátu (Sustanon 250®): postupnou metabolizací jednotlivých složek směsi je plazma­tická hladina testosteronu relativně konti­nuálně udržována. Ostatní formy aplikace testosteronu nejsou zatím v České republice registrovány. Vzhledem k možnému ri­zi­ku vzniku karcinomu prostaty (CaP) ve stár­noucí mužské populaci jsou doporučeny spíše krátkodoběji působící preparáty. Go­na­dotropní stimulace vzhledem k ome­ze­né od­povědi Leydigových buněk u star­ších mu­žů není k terapii LOH doporučena [13,14].

Léčba LOH: hormonální substituční terapie

Cíle hormonální substituční terapie (HST) jsou zlepšení symptomů deficience testo­steronu, nastavení a udržení plazmatic­kých hladin celkového a volného testo­steronu na úrovni dolní poloviny laboratorního rozmezí. Je třeba se vyvarovat suprafyziologických hodnot, a tak dosáhnout terapeutických cílů s minimem vedlejších účinků. Absolutními kontra­indi­ka­cemi androgenní substituce jsou karcinom prostaty a karcinom prsu. Výrazná erytrocytóza, výrazná spánková apnoe, těžké srdeční selhání a výrazná obstrukční symptomatologie u benigní hyperplazie prostaty (BHP) v anamnéze jsou dle uvážení kontraindikací androgenní substituce, pokud se je nepodaří zvládnou před jejím zahájením. Androgenní terapie běžnými substitučními dávkami většinou není spojena s nežádoucími účinky a komplikacemi, na rozdíl od suprafyziologic­kého dávkování při zneužívání androgenů jako anabolik nebo ve snaze urychlit léčebný efekt. Při běžné substituční terapii pak můžeme očekávat individuálně ně­které nežádoucí projevy vyplývající z obecného androgenního působení. Pozorujeme přírůstek hmotnosti, erupci akné a zvýšenou mastnotu kůže a vlasů. Vzácně se mohou objevit i epizody priapizmu. Možná konverze aromatizovatelných androgenů na estrogeny vede ke vzniku gynekomas­tie. Objevuje se nebo zhoršuje spánková apnoe, zvyšuje se počet erytrocytů, trombocytů a jejich agregační schopnost s rizi­kem trombembolických komplikací. Lipi­dové spektrum je ovlivněno především 17-alkylovanými steroidy, které vedou ke zvýšení aterogenního rizika [4,12,13,14].K HST ve věku 18–50 let používáme jednak perorální preparát testosteron unde­kanoát (Undestor®) v dávkách 4krát 40 mg nebo 2krát 80 mg během 24 hodin nebo injekční depotní komponentní pre­pa­rát složený z testosteron propionátu, fenylpropionátu, izokaproátu a dekanoátu (Sustanon 250®) v dávkování 250 mg 1krát za 2–3 týdny.

U HST ve věku nad 50 let je vhodné prodloužit interval podávání testosteronu nebo snížit dávku o 25–50 %, nebo s věkem dochází ke snižování jeho metabolické clearance. Úpravou dávkování testosteronu se snižuje riziko polycytemie, spánkové apnoe a podpory růstu (CaP). U pacienta s HST je nutné patřičně sledovat subjektivní stav a objektivní klinický nález. Vyšetření per rectum a stanovení hladiny PSA provádíme u mužů od 45 let v 1. roce každé 3 měsíce, následně 1krát ročně. Z laboratorních vyšetření se provádí monitorování hormonálních hladin (tT, fT, PRL, SHBG, LH). Odběry je třeba provést u perorálního podání 2–3 hodiny po podání přípravku, u intramuskulární injekce při aplikaci 1krát týdně pak 3–5 dnů po podání a při aplikaci 1krát za 2–3 týdny pak 2–3 týdny po podání před aplikací další dávky. Zvýšené pozornosti je třeba dbát u pacientů s anamnézou kou­ře­ní, s hypercholesterolemií a hypertenzí. Hematokrit vyšetřujeme pro riziko polycytemie před terapií, v 1. roce v intervalu 3 měsíců, následně v ročních intervalech. Zvýšení o 4 % znamená zvýšené riziko spánkové apnoe a chronické hypoxie, což je indikací k přerušení HST. Současně je vhodné u pacientů s anamnézou hyperlipidemie sledovat i lipidové spektrum na začátku terapie a v 3měsíčních interva­lech [14]. Kromě monitorování laboratorních hodnot testo­steronu je nutné také sledovat zlepšení symptomatologie LOH. Perzistence symptomů LOH může být jedním z důvodů přerušení androgenní substituční terapie a musí vést k pátrání po příčině jejího neúspěchu [13,14].

Léčba erektilní dysfunkce u LOH

Pokud trpí pacient v rámci LOH erektilní dysfunkcí, pouhá substituce androgeny k její úpravě nestačí. Erektilní dysfunkce u mužů středního a vyššího věku je většinou spojena s insuficiencí penilního cév­ního řečiště, a proto je nezbytná současná perorální aplikace inhibitorů PDE5 (Viagra®, Cialis®, Levitra®), nebo intrakaver­nózní aplikace alprostadilu (Karon®, Caver­ject®). Testosteron v tomto případě jen zlepšuje trofiku kavernózní tkáně a její od­pověï na proerekční podněty [13,15,16].

Vliv HST na prostatu

Diskutovanou je otázka vztahu androgenní substituce u LOH a jejího vlivu na prostatu. Pro terapii androgeny jsou vzhledem k možnému souběžnému výskytu prosta­tických onemocnění stanovena celkem jednoznačná pravidla dispenzarizace. Absolutní kontraindikací pro její zahájení je současný výskyt CaP. Benigní hyperplazie prostaty s nevelkou obstrukcí není překážkou terapie androgeny. Ve vlastní praxi jsem se však bohužel opakovaně setkal u pacientů trpících BHP po zahájení androgenní substituční terapie se zhor­še­ním mikční symptomatologie. Jak už bylo výše uvedeno, je nezbytné pravi­delné monitorování PSA a vyšetření per rectum. V případě podezření na rozvoj CaP musí být androgenní substituce přerušena a následně provedeno došetření prostaty pomocí transrektální sonografie spolu s punkční biopsií prostaty. Dle doporučení ISA a ISSAM z roku 2004 je dokonce možné zvážit zahájení androgenní substituce i u pacientů s LOH vyléčených z lokalizovaného CaP při dodržení „patřičného“ intervalu nepřítomnosti tohoto onemocnění. Postup na základě tohoto dopo­ruč­e­ní je vhodné pečlivě uvážit [10,11,12,13].

ZÁVĚR

Na závěr je třeba si uvědomit, že proces stárnutí u muže není spojen jenom s po­klesem hladin testosteronu, ale i dalších hormonů (tab. 2), jejichž eventuální substituce je otázkou. Je zde celá řada úskalí v diagnostice LOH, jak v oblasti stanovení validních plazmatických hladin celkového, ale zejména pak volného testosteronu, stejně jako mnohdy deficit korelace mezi klinickou symptomatologií a naměřenými plazmatickými hladinami testosteronu. Terapie LOH je jen součástí komplexní péče o stárnoucí mužskou populaci. Vzhledem k možné koincidenci CaP a BHP bych doporučoval terapii nekompli­kovaného LOH svěřit do rukou v této problematice erudovaného urologa andro­loga. Optimální je úzká spolupráce s endokrinologem s následnou možností vzájemné konzultace jednotlivých pacientů. Pacient by měl být plně informován o benefitu a eventuálních rizicích navržené terapie, stej­ně jako o všech v současnosti dostupných pre­pa­rátech a způsobech jejich aplikace.


MUDr. Aleš Horák

ANDROPHARM s.r.o., Urologicko-andrologická ambulance, Ostrava


Zdroje

1. Verner AA. The Male Climacteric. JAMA 1939; 112: 1441-1443.

2. Kaufmann JM, Vermeulen A. Declining Gonadal Function in Elderly Men. Bailliere´s Clin Endocr Metab 1997; 11: 289-309.

3. Vermeulen A, Kaufman JM. Editorial: Role of the Hypothalomo - pituitary. Function in the Hypo­andro­genism of Healthy Aging. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 1226 A-C.

4. Nieschlag E. Testosteron Replacement Therapy: Something Old, Something New. Clin Endocrin 1996; 45: 261-262.

5. Vermeulen A. The Male Climacterium. Ann Med 1993; 25: 531-534.

6. Stárka L. Pohled endokrinologa na mužské stárnutí. Andrologie 2000; 2: 1-10.

7. Kubíček V. Hormonální prostředí stárnoucího muže a hormonální substituční terapie. Andrologie 2000; 2: 22-28.

8. Doleček R. Endocrine Profile Of the Aging (old) Man. Results of a 15 - Year Study. Abstract From the First Congress of the FEMS. Pratur 2000: 189-211.

9. Davidson JM, Chen JJ, Grapo L et al. Hormonal Changes and Sexual Function in Aging Men. J Clin Endocrin Metab 1983; 57: 71-77.

10. Morales A. Andropause (or symptomatic late-onset hypogonadism): facts, fiction and controversies. Aging Male 2004; 7: 1-7.

11. Jockenhövel F, Kaufman JM, Mickisch GH et al. The good, the bad, and the unknown of late - onset hypogonadism: the urological perspective. JMHG 2005; 3: 292-301.

12. Morales A, Lunenfeld B. Investigation, treatment and monitoring of late - onset hypogonadism in males (Official Recommendations of ISSA). Aging Male 2002; 5: 74-86.

13. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM et al. Investigation, treatment and monitoring of late - onset hypogonadism in males official recommendations of ISA, ISSAM, and EAU recommendations. Eur Urol 2005; 48: 1-4.

14. Kubíček V. Racionální substituční terapie androgeny u muže. Andrologie 2000; 1(Suppl): 3-9.

15. Burns-Cox N, Gingell JC. Erectile Dysfunction: Endocrinological Therapies Risks and Benefits of Treatment. In: Carson CC, Kirby RS (eds). Textbook of Erectile Dysfunction. Oxford: Isis Medical Media 1999: 327-344.

16. Kubíček V. Erektilní dysfunkce v ambulanci. Praha: Studio Typo 1996: 36.

Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 1

2006 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se