8 Léčba mnohočetného myelomu
8. 3 Pomalidomid


Vyšlo v časopise: Transfuze Hematol. dnes,24, 2018, No. Supplementum1, p. 72-76.
Kategorie: Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu

8. 3 Pomalidomid

Pomalidomid je lék z třídy imunomodulačních přípravků (IMiDs; immunomodulatory drugs). Má přímý tumoricidní účinek na myelomové buňky, imunomodulační účinky a inhibuje podporu stromálních buněk pro růst nádorových buněk mnohočetného myelomu. Konkrétně pomalidomid inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu hematopoetických nádorových buněk. Rovněž inhibuje proliferaci buněčných linií mnohočetného myelomu rezistentních vůči lenalidomidu a v kombinaci s dexametazonem působí jak na buněčné linie odpovídající na lenalidomid, tak i na ty, které jsou vůči lenalidomidu rezistentní, a indukuje apoptózu nádorových buněk. Pomalidomid zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a přirozenými zabíječi – NK buňkami (Natural Killer) a inhibuje tvorbu prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α a IL-6) monocyty. Také inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk. Pomalidomid je silný inhibitor in vitro proliferace buněčných linií MM a prokázalo se, že je aktivní u subjektů s relabujícím či refrakterním MM [Mark, 2014].

Pomalidomid má díky své modifikované chemické struktuře několik výhod oproti ostatním imunomodulačním lékům. Nemá zkříženou rezistenci k thalidomidu a lenalidomidu, je velmi dobře tolerován a není nutná redukce dávky u renálního selhání [Siegel, 2012; Mark, 2014].

Na základě výsledků studie MM-002 byl v roce 2013 pomalidomid (Pomalyst v USA, Imnovid v EU) registrován zrychlenou procedurou v USA a v témže roce na základě studie MM-003 také v EU pro léčbu pacientů s mnohočetným myelomem, kteří obdrželi nejméně dvě předchozí linie léčby, včetně lenalidomidu a bortezomibu, a jsou rezistentní na poslední podávanou léčbu, včetně toho, že dochází k progresi do 60 dnů od ukončení poslední terapie. V České republice je pomalidomid plně hrazen v režimu dočasné úhrady od července 2015. Ve Slovenské republice nemá stanovenou standardní úhradu, ale je možné požádat o výjimečnou úhradu registrovaného léku.

8. 3. 1 Klinické studie u mnohočetného myelomu

8. 3. 1. 1 Pomalidomid u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MM (RRMM)

Monoterapie: Pomalidomid má v monoterapii RRMM významný protinádorový účinek. Studie fáze I/II testovala účinnost a bezpečnost pomalidomidu v dávce 1–10 mg u 44 pacientů s RRMM, kteří absolvovali jednu předchozí linii. Pacienti byli léčeni denně nebo obden dávkami 1, 2, 5 a 10 mg. Celkové léčebné odpovědi (ORR) dosáhlo 52 % pacientů, medián PFS byl 13,8 měsíce, medián OS 28 měsíců [Streetly, 2008; Streetly, 2009]. Klinická studie MM-002 fáze I/II hodnotila účinnost a bezpečnost pomalidomidu v monoterapii nebo v kombinaci s nízkodávkovaným dexametazonem (Pom/Dex) u pacientů s RRMM předléčených lenalidomidem a bortezomibem. V souboru 221 významně předléčených nemocných (průměrně 5 léčebných linií) byl podáván Pom/Dex (kohorta 1; n = 113) nebo pomalidomid v monoterapii (kohorta 2; n = 108). V kohortě 1 dosáhlo celkové léčebné odpovědi (ORR) 33 % pacientů, medián PFS 4,2 měsíce, medián OS 16, 5 měsíce. V kohortě 2 dosáhlo ORR 18 % pacientů, medián PFS 2,7 měsíce, medián OS 13,6 měsíců [Richardson, 2014]. Maximální tolerovaná dávka byla stanovena na 4 mg a v dalších studiích se pomalidomid testoval v dávce 2–4 mg [Richardson, 2013].

Kombinované režimy: K dispozici jsou výsledky několika klinických studií fáze I/II u RRMM hodnotící pomalidomid v kombinovaných režimech s jinými léky, nejčastěji dexametazonem. Ve studiích vykazoval Pom/Dex (pomalidomid 2–4 mg denně s podáním 21 nebo 28 dnů v kombinaci s týdenní dávkou dexametazonem 20–40 mg) významnou aktivitu u nemocných s RRMM a to včetně nemocných refrakterních na lenalidomid nebo bortezomib [Leleu, 2013; Richardson, 2014]. Celková léčebná odpověď byla pozorována zpravidla u 25–65 % nemocných. Dosažené mediány PFS a OS byly od 3 do 13 měsíců, respektive od 13,5 do 33 měsíců [Mark, 2014].

Zásadní jsou výstupy z první randomizované studie fáze III MM-003 u nemocných po selhání léčby jak bortezomibem, tak lenalidomidem, která srovnávala režim Pom/Dex (pomalidomid 4 mg/den den 1–21 v 28denním cyklu; nízká dávka dexametazonu 40/20 mg týdně pro nemocné s ≤ 75/> 75 roků) proti vysoké dávce dexametazonu (20/40 mg, dny 1–4, 9–12 a 17–20). Režim Pom/Dex měl statisticky signifikantní přínos na prodloužení PFS intervalu (medián 4,0 vs. 1,9 měsíce; HR 0,48; p < 0,0001) a rovněž prodloužení mediánu celkového přežití (12,7 vs. 8,1 měsíce; HR 0,74; p = 0,028) [San Miguel, 2013]. Prodloužení mediánu celkového přežití bylo ještě významnější při zohlednění crossoveru, ke kterému došlo v této studii u téměř poloviny (48 %) pacientů v kontrolním rameni (12,7 vs. 5,7 měsíce; HR 0,52) [Morgan, 2015]. Následné analýzy naznačily, že pomalidomid je účinný také u pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou [Sheng, 2016; Dimopoulos, 2015]. Limitací je však srovnávání oproti monoterapii dexametazonem a klinická významnost výsledků (PFS ve skupině Pom/Dex 4–5,7 měsíce). Od roku 2013 nebyla in extenso publikována žádná randomizovaná studie hodnotící pomalidomid v léčbě MM. Za zmínku stojí klinická studie fáze IIIb Stratus, která měla potvrdit výstupy MM-003 uvedené výše u podobné skupiny 682 nemocných s RRMM (medián počtu předchozích léčebných linií byl 5). Celková léčebná odpověď byla 32,6 %, medián PFS a OS byly 4,6 a 11,9 měsíce. Studie tak potvrdila výstupy studie MM-003 [Dimopoulos, 2016]. Výsledky randomizovaných klinických studií a vybraných kombinovaných režimů jsou uvedeny v tabulce 8. 3. 1.

Tab. 8. 3. 1 Výsledky vybraných klinických hodnocení s pomalidomidem u nemocných s RRMM
Tab. 8. 3. 1 Výsledky vybraných klinických hodnocení s pomalidomidem u nemocných s RRMM
ORR – celková léčebná odpověď; CR – kompletní remise; PFS – doba bez progrese; OS – celkové přežití; Bort – bortezomib; Pom – pomalidomid; Dex – dexametazon; HDDex – vysokodávkovaný dexametazon; LDDex – nízkodávkovaný dexametazon; Cy – cyklofosfamid; m – měsíc; NR – nedosažen; R – randomizovaná studie; R – lenalidomid refrakterní*

V současnosti probíhá celá řada klinických studií fáze III hodnotící kombinaci pomalidomidu s léky s rozličným mechanismem účinku. Výsledky však v době přípravy doporučení (k lednu 2018) nejsou in extenso k dispozici. K dispozici jsou první výstupy z klinických fází II [Baz, 2016; Paludo, 2017]. V našich podmínkách by bylo možné uvažovat o přidání cyklofosfamidu k režimu Pom/Dex, který v klinické randomizované fázi II (medián předchozích linií 4) významně zvýšil účinnost režimu (ORR 65 % vs. 39 %) [Baz, 2016]. Podobně přidání bortezomibu k Pom/Dex může zvýšit účinnost Pom/Dex kombinace. V klinické studii fáze II u RRMM refrakterních na lenalidomid (medián předchozích linií 2) dosáhla tato kombinace ORR 86 % včetně významného počtu kompletních remisí (≥ 22 %) a PFS v délce 13,7 měsíce [Paludo, 2017]. Zajímavá jsou rovněž pilotní data o kombinaci pomalidomidu s karfilzomibem a dexametazonem [Shah, 2015].

Pravděpodobně přidání dalšího léku povede ke zvýšení léčebné účinnosti a prodloužení PFS podobně, jak tomu bylo v případě kombinací se základem Len/Dex. Je však třeba zdůraznit, že doposud jde o ojedinělé výstupy z klinických studií fáze II provedené s limitovaným počtem nemocných. Doporučení může mít sílu jen na úrovni důkazu IIa.

Data z českého RMG registru potvrzují účinnost pomalidomidu v reálné klinické praxi podobně jako v jiných zemích [Maciocia, 2017]. V České republice bylo do konce roku 2016 zhodnoceno 122 velmi předléčených pacientů léčených pomalidomidem v souladu s indikačními kritérii SPC přípravku Imnovid. Medián počtu předchozích linií byl čtyři. Jednalo se tedy většinou o pátou linii léčby. Doba do progrese činila 7,1 měsíce a celkové přežití pacientů bylo 19,5 měsíce. Toxicita byla předvídatelná a podobná jako v registrační studii. Je zajímavé, že se jedná o první analýzu z RMG registru, kde jsou data z klinické praxe lepší než data z registračních studií [Pour, 2017].

8. 3. 1. 2 Pomalidomid u nově diagnostikovaných pacientů s MM (NDMM)

Dosud proběhlo a probíhá několik klinických hodnocení posuzujících přínos kombinovaných režimů s pomalidomidem u NDMM. Jejich výčet je nad rámec této publikace. Žádná klíčová klinická studie s pomalidomidem doposud u NDMM nebyla publikovaná in extenso.

8. 3. 2 Jiná závažná pozorování

Výraznou předností pomalidomidu je, že nezpůsobuje závažnou polyneuropatii ani nezhoršuje polyneuropatii související s předchozí neurotoxickou léčbou. Pomalidomid je možné podávat nemocným s preexistující polyneuropatií [San Miguel, 2013].

Účinnost pomalidomidu byla potvrzena i u významně předléčených pacientů s RRMM, jejichž předchozí léčba zahrnovala bortezomib a imunomodulační látku (thalidomid nebo lenalidomid) [Leleu, 2013; Richardson, 2014].  

Účinnost pomalidomidu byla u významně předléčených pacientů s RRMM podobná ve skupině se standardním rizikem a  skupině s vysoce rizikovým cytogenetickým profilem [Sheng, 2015; Dimopoulos, 2015].

Pomalidomid lze bezpečně podávat u pacientů s renálním selháním bez nutnosti redukovat dávku léku vzhledem k jeho minimální nefrotoxicitě [Siegel, 2012]. U nemocných s renálním selháním včetně nemocných na dialýze je režim Pom/Dex účinný [Dimopoulos, 2018].

8. 3. 3 Vedlejší účinky a tolerance pomalidomidu

Použití pomalidomidu je provázeno řadou vedlejších účinků a řadou profylaktických opatření. Klíčovým opatřením je zamezení možnosti uplatnění jeho potencionálního teratogenního účinku. Existuje Program prevence početí, který je podmínkou používání léku, je schválen na úrovni EMA a národních regulačních agentur (SÚKL, ŠÚKL) a je organizovaný společností Celgene podobně jako pro ostatní imunomodulační léky. Nemocní musí být o této skutečnosti informováni. Ženám s možností otěhotnění může být pomalidomid podáván při splnění podmínek Programu prevence početí. Pokud tyto podmínky splněny nejsou, podávání pomalidomidu je kontraindikováno. Tato situace je však v reálné praxi téměř vyloučena z důvodu věkového složení žen s RRMM.

Pomalidomid má příznivý profil bezpečnosti bez vyskytující se kumulativní toxicity a neurotoxicity [Richardson, 2013; Richardson, 2014; Leleu, 2013; San Miguel, 2013]. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou hematologická toxicita, infekční komplikace, únava a předpokládá se sklon k tromboembolické nemoci u nemocných bez profylaxe. V randomizované studii fáze III MM-003 (POM/DEX vs. DEX) byly s použitím pomalidomidu spojeny tyto specifické vedlejší účinky st. 3–4: neutropenie (49 % vs. 19 %), febrilní neutropenie (9 % vs. 0 %) a infekce (33 % vs. 25 %). K infekční komplikaci však nedocházelo zpravidla v průběhu neutropenie, která byla většinou krátkodobá. Výskyt významné periferní neuropatie a tromboembolické příhody (stupeň ≥ 3) byl 1 % [San Miguel, 2013]. Většina nežádoucích účinků pomalidomidu je zvládnutelná pomocí vhodných profylaktických opatření, přerušením podávání, případně úpravou dávky léku. U pacientů je doporučena profylaxe tromboembolické nemoci. Srovnání vedlejších účinků imunomodulačních látek je uvedeno v tabulce 8. 3. 2.

Tab. 8. 3. 2 Srovnání nežádoucích účinků thalidomidu, lenalidomidu a pomalidomidu RRMM
Tab. 8. 3. 2 Srovnání nežádoucích účinků thalidomidu, lenalidomidu a pomalidomidu RRMM
(Upraveno podle [Mark, 2014] AE – nežádoucí účinky; Dex – dexametazon; Len – lenalidomid; LDDex – nízkodávkovaný dexametazon; Pom – pomalidomid; Thal – thalidomid; MM – mnohočetný myelom; aDexametazon 40 mg/týden (20 mg/týden u pacientů ve věku > 75 let); bDexametazon podávaný 1.–4., 9.–12. a 17.–20. den 28denního cyklu po dobu prvních 4 cyklů a poté pouze 1.–4. den; cNení uvedeno ve studii MM-009; dČtyři pacienti měli pneumonii 5. stupně; eTromboprofylaxe byla vyžadována; fTromboprofylaxe nebyla vyžadována.

8. 3. 4 Dávkování pomalidomidu

Podle SPC léku se pomalidomid podává perorálně v úvodní dávce 4 mg jednou denně ve dnech 1–21 v 28denním cyklu do progrese onemocnění. Lék se podává nalačno – nejméně dvě hodiny před jídlem nebo dvě hodiny po jídle. Redukční kroky v případě výskytu toxicity jsou 3 mg, 2 mg a 1 mg denně [Imnovid® SPC 2016].

8. 3. 5 Doporučení pro léčbu pomalidomidem

  • Pomalidomid je v kombinaci nejméně s dexametazonem indikován k léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata, zahrnující jak lenalidomid, tak i bortezomib a jsou refrakterní na poslední podávanou léčbu (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
  • Pomalidomid se podává perorálně ve startovací dávce 4 mg jednou denně ve dnech 1–21 v 28denním cyklu. Léčba pokračuje do progrese onemocnění. (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
  • Přidání třetího léku k pomalidomidu a dexametazonu je možné, nezvyšuje toxicitu a zvyšuje počet léčebných odpovědí nejméně v případě bortezomibu a cyklofosfamidu (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa).
  • Pomalidomid lze bezpečně podávat u pacientů s renálním selháním bez nutnosti redukovat dávku (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa).
  • Mezi klíčová profylaktická opatření patří profylaxe žilní trombózy po celou dobu léčby a použití růstových faktorů v případě myelosuprese. Profylaxe kyselinou acetylsalicylovou (100 mg/den) je vhodná u pacientů se standardním rizikem venózního tromboembolismu (VTE). Je doporučeno použít LMWH v profylaktických dávkách pro pacienty s vyšším rizikem (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa).
  • Použití pomalidomidu nezpůsobuje, ani nezhoršuje polyneuropatii související s předchozí neurotoxickou léčbou. Pomalidomid je možné podávat nemocným s preexistující polyneuropatií (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia).
  • Pomalidomid je teratogenní lék a při jeho použití je nezbytné dodržovat Program prevence početí (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).
  • Před zahájením léčby pomalidomidem je doporučeno vyšetřit nemocného na přítomnost hepatitidy B. V případě pozitivního nálezu a rovněž u nemocných s předcházející infekcí v anamnéze je doporučené realizovat monitorování příslušných antigenů a případně zvážit vhodnou profylaxi (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).

Zdroje

1. Baz RC, Martin TG 3rd, Lin HY, et al. Randomized multicenter phase 2 study of pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone in relapsed refractory myeloma. Blood 2016;127:2561–2568.

2. Dimopoulos AM, Weisel KC, Song KW, et al. Cytogenetics and long-term survival of patients with refractory or relapsed and refractory multiple myeloma treated with pomalidomide and low-dose dexamethasone. Hematologica 2015;100:1327–1333.

3. Dimopoulos MA, Palumbo A, Corradini P, et al Safety and efficacy of pomalidomide plus low-dose dexamethasone in STRATUS (MM-010): a phase 3b study in refractory multiple myeloma. Blood 2016;128:497–503.

4. Dimopoulos M, Weisel K, van de Donk NWCJ, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma and renal impairment: results from a phase II trial. J Clin Oncol 2018; publikováno elektronicky, DOI: JCO.2017.76.1742.

5. Leleu X, Attal M, Arnulf B, et al. Pomalidomide plus low dose dexamethasone is active and well tolerated in bortezomiband lenalidomide-refractory multiple myeloma: Intergroupe Francophone du Myelome 2009-02. Blood 2013;121:1968–1975.

6. Maciocia N, Melville A, Cheesman S, et al. Real-world use of pomalidomide and dexamethasone in double refraktory multiple myeloma sug-gests benefit in renal impairment and adverse genetics: a multi-centre UK experience. Br J Haematol 2017;176:908–917.

7. Mark TM, Coleman M, Niesvizky R. Preclinical and clinical results with pomalidomide in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma. Leuk Res 2014;38:517–524.

8. Morgan G, Palumbo A, Dhanasiri S, et al. Overall survival of relapsed and refractory multiple myeloma patients after adjusting for crossover in the MM-003 trial for pomalidomide plus low-dose dexamethasone. Br J Haematol 2015;168:820–823.

9. Paludo J, Mikhael JR, LaPlant BR, et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed lenalidomide-refractory multiple myeloma. Blood 2017;130:1198–1204.

10. Pour L, Brozova L, Spicka I, et al. Pomalidomid is more effective in real clinical practise than in randomized trial – an observational study of the Czech Myeloma Group. Hematologica 2017;102:529–529.

11. Richardson PG, Siegel DS, Vij R, et al. Pomalidomide alone or in combination with low-dose dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma: a randomized phase 2 study. Blood 2014;123:1826–1832.

12. Richardson PG, Siegel D, Baz R, et al. Phase 1 study of pomalidomide MTD, safety and efficacy in patients with refractory multiple myeloma who have received lenalidomide and bortezomib. Blood 2013;121:1961–1967.

13. San Miguel J, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1055–1066.

14. Shah JJ, Stadtmauer EA, Abonour R, et al. Carfilzomib, pomalidomide, and dexamethasone for relapsed or refraktory myeloma. Blood 2015;126:2284–2290.

15. Sheng Z, Liu G: Pooled analysis of the reports of pomalidomide after failure of lenalidomide and (or) bortezomib for multiple myeloma. Hematol Oncol 2016;34:102–107.

16. Siegel DS, Richardson PG, Baz R, et al. Pomalidomide (POM) with low-dose dexamethasone (LoDEX) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM): impact of renal function on patientoutcomes. Blood 2012;120:4072.

17. Streetly M, Stewart O, Gyertson K, et al. Pomalidomide monotherapy for relapsed myeloma is associated with excellent responses and prolonged progression free and overall survival. Blood 2009;114:3878.

18. Streetly MJ, Gyertson K, Daniel Y, et al. Alternate day pomalidomide retains anti-myeloma effect with reduced adverse events and evidence of in vivo modulation. Br J Haemat 2008;141:41–51.

Štítky
Hematologie a transfuzní lékařství Interní lékařství Onkologie

Článek vyšel v časopise

Transfuze a hematologie dnes

Číslo Supplementum1

2018 Číslo Supplementum1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Výhody léčby pacientů s DM 2. typu GLP-1 agonisty
nový kurz
Autoři: prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc.

Syndrom suchého oka – diagnostika, komplikace a léčba
Autoři: MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Systémová léčba psoriázy
Autoři: MUDr. Jiří Horažďovský, Ph.D

Klinická farmakokinetika betablokátorů
Autoři:

Současné možnosti terapie osteoartrózy
Autoři: MUDr. Jakub Holešovský

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×