Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) je nejčastější geneticky podmíněné onemocnění srdce, které je u dospělých jedinců charakterizováno zesílením stěny levé komory (LK) srdeční na ≥ 15 mm bez vyvolávajících hemodynamických příčin (arteriální hypertenze, chlopenní vady ad.). Patofyziologickým rysem onemocnění je hyperkontraktilita LK s porušenou diastolickou funkcí v důsledku nadbytečné tvorby aktin-myosinových můstků v srdeční sarkomeře, a tím pádem s neschopností dostatečné relaxace svalových vláken, což vede ke zvýšené spotřebě energie srdečního svalu.
Hypertrofie mezikomorového septa (IVS), především v bazální části, v kombinaci s dopředným pohybem předního cípu mitrální chlopně (SAM) v systole jsou hlavními atributy vzniku obstrukce ve výtokovém traktu LK (LVOT). Hodnota gradientu v LVOT 30 mmHg stanovuje hranici mezi obstrukční a neobstrukční formou HCM. Právě přítomnost a významnost obstrukce v LVOT určuje, respektive zhoršuje prognózu pacientů a odráží se v jejich symptomatologii.
U symptomatických pacientů s významnou obstrukcí v LVOT v rámci 1. linie léčby volíme betablokátory (BB), eventuálně – při jejich intoleranci nebo kontraindikaci – nedihydropiridinové blokátory kalciového kanálu (BKK) verapamil či diltiazem. Při trvání symptomů a gradientu v LVOT ≥ 50 mmHg algoritmus léčby umožňuje pacientům přidat mavakamten, a to buď v kombinaci s některým z výše zmíněných preparátů (třída doporučení IIa/A), nebo při jejich intoleranci/kontraindikaci taktéž v monoterapii (třída doporučení IIa/B).
Mavakamten je inhibitor srdeční myosinové ATP-ázy, který moduluje počet kontraktibilních myosinových hlavic tím, že se váže na myosin, který převede do tzv. superrelaxovaného stavu, a brání myosinu v navázání na aktin, čímž snižuje tvorbu nadbytečných aktin-myosinových můstků. To má za následek oslabení hyperkontraktility a zlepšení poddajnosti LK, a tím i energetiky srdečního svalu. V současnosti je tato terapie předepisována a vedena výhradně v kardiomyopatických centrech v rámci tzv. centrové léčby.
69letá pacientka s hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií, sledovaná na našem pracovišti od roku 2021, podstoupila v červenci roku 2022 alkoholovou septální ablaci (ASA) pro významný dynamický gradient ve výtokovém traktu LK (LVOT) a pokročilou symptomatologii (NYHA III). Po iniciálním poklesu gradientu v LVOT i klinickém zlepšení (NYHA II) došlo během dalšího sledování k opětovné progresi dušnosti do NYHA III a nárůstu obstrukce v LVOT i přes navýšení dávky betablokátoru. Při kontrolních echokardiografických vyšetřeních, včetně magnetické rezonance (viz obr. 1 a 2), byla prokázána jizva po předchozí ASA na rozhraní bazální a střední části mezikomorové přepážky (IVS) a vyklenující se návalek bazálního IVS do LVOT, částečně obturující výtokový trakt, v kombinaci s dopředným pohybem předního cípu mitrální chlopně (SAM).
Obr. 1 Echokardiografie: apikální projekce na LVOT ukazující jizvu (modrá šipka) po alkoholové septální ablaci na rozhraní bazální a střední části mezikomorové přepážky (z archivu I. IKAK FNUSA)
Obr. 2 Magnetická rezonance: 4dutinová projekce ukazující jizvu (modrá šipka) po alkoholové septální ablaci na rozhraní bazální a střední části mezikomorové přepážky (z archivu KZM FNUSA)
Další ASA vzhledem k nevhodné anatomii zbylých septálních větví již nebyla možná. Pacientka i při maximálně tolerované dávce BB (redukovaná dávka metoprololu 50 mg denně pro bradykardie) byla nadále symptomatická ve třídě NYHA III, s významnou dynamickou obstrukcí v LVOT s gradientem 89 mmHg (viz obr. 3).
Obr. 3 Echokardiografie: významný gradient v LVOT zachycený pomocí kontinuálního dopplerovského mapování s pozdně systolickým vrcholem (dynamická obstrukce) (z archivu I. IKAK FNUSA)
Po rozhovoru s pacientkou, během něhož byly probrány další možnosti léčby, včetně inovativní farmakoterapie mavakamtenem, byla podána žádost (§ 16) na zdravotní pojišťovnu (ZP) o úhradu tohoto léčiva. Po schválení ZP byl pacientce koncem června roku 2024 nasazen mavakamten v nejnižší možné dávce 2,5 mg 1× denně, jelikož v době zahájení léčby nebyl k dispozici výsledek genotypizace izoenzymu 2C19 cytochromu P450 (CYP2C19), který byl před nasazením léčby odebrán. Následně byla zjištěna normální rychlost metabolizace léčiv cestou CYP2C19. Vzhledem k tomu, že pacientka byla již v postmenopauzálním období, nebyla nutnost provádět těhotenský test.
Harmonogram kontrol byl nastaven dle doporučení a při každé kontrole měla pacientka provedeno vyjma klinického vyšetření taktéž echokardiografické vyšetření k posouzení gradientu v LVOT a ejekční frakce levé komory (EF LK). Při kontrole v 8. týdnu od nasazení nadále trvala zachovaná EF LK, došlo k normalizaci gradientu v LVOT (≤ 20 mmHg) i zlepšení dušnosti (NYHA I–II), proto bylo dle doporučení podávání mavakamtenu přerušeno. Při další kontrole o měsíc později jsme při echokardiografickém vyšetření zachytili mírný nárůst gradientu v LVOT a pacientka referovala taktéž zhoršení námahové dušnosti (NYHA II), proto byl pacientce navrácen mavakamten v původní dávce 2,5 mg 1× denně.
Od října roku 2024 byl mavakamten hrazen v rámci centrové léčby a již dále nebylo nutno podávat žádosti na pojišťovnu o schválení v pokračování terapie. Další kontroly opět probíhaly dle harmonogramu. Poslední kontrola v našem centru proběhla v březnu roku 2025, tj. 36 týdnů od zahájení. Během celé této doby nedošlo při žádné z kontrol k poklesu EF LK pod 50 %, při které bychom byli nuceni podávání mavakamtenu přerušit z bezpečnostních důvodů. Od 8. týdne až doteď trvá normalizace gradientu v LVOT, včetně měření po Valsalvově manévru (viz obr. 4 a 5). Pacientka aktuálně užívá mavakamten v dávce 2,5 mg 1× denně a je klinicky zlepšena o 1 třídu NYHA. Taktéž pozorujeme zlepšení tolerance zátěže objektivizované nárůstem ušlé vzdálenosti při 6minutovém testu chůzí celkově o 21 metrů. Mavakamten byl dobře tolerován a nepozorovali jsme žádné nežádoucí účinky, které bychom dávali do spojitosti s tímto léčivem.
Obr. 4 Echokardiografie: nevýznamný gradient v LVOT zachycený pomocí kontinuálního dopplerovského mapování (vymizení obstrukce při užívání mavakamtenu) (z archivu I. IKAK FNUSA)
Obr. 5 Vývoj gradientu v LVOT od zahájení léčby (0T) do poslední kontroly (36T) (T – týden)
Mavakamten je reverzibilní inhibitor srdečního myosinu – první ve své třídě, který zasahuje do patofyziologie HCM, jelikož omezuje hyperkontraktilitu srdeční sarkomery, zlepšuje poddajnost myokardu a jeho energetiku. Dvě randomizované klinické studie fáze III (Explorer-HCM a Valor-HCM) se zasloužily o to, že máme pro symptomatické pacienty s obstrukční HCM při selhání konvenční léčby (BB/BKK) efektivní a účinnou terapii s vyloučením rizik spojených s invazivním zákrokem. Studie Valor-HCM mimo jiné prokazuje snížení potřeby septální redukční terapie až o 90 %. Dlouhodobé příznivé výsledky dokládají také extenze těchto 2 studií.
Důležitým bodem určujícím další management a volbu dávky mavakamtenu je zjištění rychlosti metabolizace léčiv cestou CYP2C19. U pomalých metabolizátorů zahajujeme dávkou 2,5 mg denně a pokračujeme do maximální dávky 5 mg. U všech ostatních metabolizátorů (normální, středně rychlý, rychlý a velmi rychlý) zahajujeme dávkou 5 mg a titrujeme až do maximální dávky 15 mg denně. Stanovení provádíme před zahájením léčby, popřípadě – pokud není výsledek znám v době nasazení – se chováme, jako by se jednalo o pomalého metabolizátora. U žen v reprodukčním věku musíme vždy před první dávkou vyloučit graviditu a pacientky poučit o nutnosti účinné antikoncepce až do doby 6 měsíců po vysazení léku.
Námi prezentovaná kazuistika dokládá příznivý účinek mavakamtenu na pokles gradientu v LVOT, zlepšení klinického stavu i fyzické výkonnosti. Terapie mavakamtenem byla u této pacientky dobře tolerována, nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky a nedošlo k poklesu EF LK pod 50 %, tudíž nebylo nutné léčbu přerušit z bezpečnostních důvodů, které byly ve výše zmíněných studiích zastoupeny v řádu jednotek procent.
Jedná se tedy o průlomovou léčbu symptomatických pacientů, u kterých byly vyčerpány konvenční farmakologické režimy nebo byla septální redukční terapie neúspěšná, tak jako u naší pacientky, popřípadě je riziko intervenčního zákroku nebo komplikací s ním spojených enormně vysoké. Aktuálně probíhají studie i u pacientů s neobstrukční HCM, tudíž bychom mohli mít výhledově k dispozici mavakamten rovněž pro tuto skupinu.
MUDr. Tomáš Honek, Ph.D.
I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně
Literatura:
1. Marian AJ, Braunwald E. Hypertrophic cardiomyopathy: genetics, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and therapy. Circ Res2017; 121 (7): 749–770.
2. Veselka J, Anavekar NS, Charron P. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Lancet2017; 389 (10075): 1253–1267.
3. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J2023; 44 (37): 3503–3626.
4. Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet2020; 396 (10253): 759–769.
5. Desai MY, Owens A, Geske JB et al. Myosin inhibition in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy referred for septal reduction therapy. J Am Coll Cardiol2022; 80 (2): 95–108.
6. Garcia-Pavia P, Oreziak A, Masri A et al. Long-term effect of mavacamten in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J2024 Dec 16; 45 (47): 5071–5083.
7. Braunwald E, Saberi S, Abraham TP et al. Mavacamten: a first-in-class myosin inhibitor for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J2023; 44 (44): 4622–4633.
8. Ho CY, Mealiffe ME, Bach RG et al. Evaluation of mavacamten in symptomatic patients with nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol2020; 75 (21): 2649–2660.
9. SPC Camzyos. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/detail-reg/0271791
3500-CZ-2500035
Zkrácené informace o přípravku naleznete zde.
