Dragana Milojkovic, Jane F. Apperley, Gareth Gerrard, et al.

Department of Haematology, Imperial College London, Hammersmith Hospital, London, United Kingdom

Blood, 23 February 2012, Vol. 119, No. 8, pp. 1838-1843

Tato práce navazuje na výsledky předchozích studií zaměřených na dosažení odpovědi a vyhodnocení výsledků léčby chronické myeloidní leukemie v chronické fázi (CP-CML) pomocí inhibitorů tyrozinkinázy první generace (imatinib) a druhé generace (2G-TKIs), jako jsou dasatinib nebo nilotinib a bosutinib. Ukázalo se, že 2G-TKIs jsou účinné pro dosažení kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) přibližně u 50 % pacientů s CP-CML, kteří jsou stále v chronické fázi po selhání léčby imatinibem. Zatím však nebylo jasné, zda tyto odpovědi jsou trvalé nebo zda podávání 2G-TKIs může být udržováno dlouhodobě.

Předmětem tohoto sdělení jsou výsledky klinické studie u 119 pacientů s CP-CML, kteří dostali 2G-TKI po selhání imatinibu. Analýza byla provedena metodou ITT (intention-to-treat), analýzou dat od všech pacientů podle původního léčebného záměru.

Soubor, metody a výsledky. Mezi březnem 2005 a březnem 2011 bylo léčeno 119 dospělých pacientů s CP-CML rezistentních na imatinib pomocí dasatinibu (n = 91), nilotinibu (n = 25) nebo bosutinibu (n = 3) na hematologickém odd. v Hammersmith Hospital (Imperial College, London). Pacienti na bosutinibu začínali dávkou 500 mg 1x denně, pacienti na nilotinibu dávkou 400 mg každých 12 hodin a pacienti na dasatinibu buď 70 mg každých 12 hodin (n = 23), nebo 100 mg 1x denně (n = 68). Dávky byly upravovány podle tolerance. Jedenáct pacientů dostala alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk, když selhaly TKIs ve druhé nebo třetí linii. Molekulárně genetická odpověď byla sledována detekcí hladin BCR-ABL1 transkriptů a analýzou mutací ABL kinázové domény. BCR-ABL1 transkripty byly měřeny v krvi v intervalech 6 až 12 týdnů pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce v reálném čase (RTQ-PCR). Velká molekulární odpověď (MMR) byla definována hladinou transkriptů ≤ 0,1% na mezinárodní škále. Statistická analýza vyhodnotila celkové přežití (OS), přežití bez progrese (PFS) a přežití bez příhody (EFS). Využila též další již dříve autory navržený pojem „aktuální přežití“ (c-CCyRS; current CCyR survival), definovaný jako pravděpodobnost přežití v CCyR v daném časovém bodě. Výsledky: Čtyřletá pravděpodobnost pro OS, PFS a EFS byla 81,9 %; 80,6 % a 35,3 %. Čtyřletá kumulativní incidence (CI) velké molekulární odpovědi (MMR) a kompletní molekulární odpovědi (CMR) byla 32,0 % a 6,8 %. Šedesát dva pacientů přerušilo iniciální terapii 2G-TKI pro rezistenci nebo intoleranci. Pro další zjištění trvalosti cytogenetických odpovědí, bez ohledu na potřebu třetí linie TKI, hodnotili autoři shora uvedený parametr přežití c-CCyR. Ke 4 rokům bylo toto přežití 54,4 %. Po zahájení léčby pomocí 2G-TKI mělo 77 pacientů ve 3 měsících léčby ≤ 10 % transkriptů BCR-ABL1/ABL1 a mělo signifikantně vyšší celkové přežití, přežití bez příhody a „aktuální c-CCyRS přežití“ ve srovnání s 33 pacienty, kteří měli > 10 % transkriptů. Tříměsíční molekulární odpověď byla jediným nezávislým faktorem predikce celkového přežití. Hladina transkriptů nad 10 % u pacientů ve 3 měsících prvního podání 2G-TKI zůstává vysoká během dalšího sledování bez ohledu na změnu terapie. Tito pacienti měli jen omezený prospěch ze změny v terapii.

Závěr. Tato studie dokládá, že odpovědi na tyrozinkinázové inhibitory druhé generace ve druhé linii u chronické myeloidní leukemie v. chronické fázi při selhání imatinibu mohou být dlouho trvající. Vysoká hladina transkriptů ve 3 měsících léčby identifikuje pacienty s vnitřní rezistencí vůči terapii tyrozinkinázovými inhibitory. Jeví se jako neupravitelná přechodem na alternativní tyrozinkinázový inhibitor. Výsledky této studie jsou předběžné a je třeba je potvrdit dalšími studiemi.

Prof. MUDr. Otto Hrodek, DrSc.