Protein S-100b v diferenciální diagnostice komoce mozkové a povrchního poranění hlavy u pacientů v ebrietě


Protein S100b in differential diagnosis of brain concussion and superficial scalp injury in inebriated patients

Introduction:
Concussion cannot be differentiated from superficial scalp injury, especially in inebriated or uncooperative patients. This can have serious medical or forensic consequences. The aim of the study was to determine whether serum concentrations of S-100b in mild traumatic brain injury (MTBI) patients are significantly higher than those in patients with superficial scalp injury with scalp wound and alcohol intoxication.

Material and methods:
A total of 50 patients with head injury, 25 with mild concussion without scalp wound and alcohol intoxication, 25 superficial scalp injury patients with scalp wound and clinical signs of inebriety. Neurological status and cranial CT scan were evaluated 60–120 minutes after injury in all the 50 patients to exclude focal cerebral injury or skull fracture.

Results:
The serum levels of S-100b were significantly increased in patients with concussion (median 0.36 ± 0.15 μg/l ) in comparison with the group of patients with scalp injury and alcohol intoxication (median 0.09 ± 0.002 μg/l). All 50 patients had a normal cranial CT finding and neurological status. In all superficial scalp injury patients alcohol intoxication was confirmed (0.96 – 3.11š).

Conclusion:
We proved significantly higher values of S-100b in patients with brain concussion. Diagnostically decisive value of S-100b concentration in the serum was set at 146 μg/l and higher (94% sensitivity and 100% specificity). Alcohol intoxication (up to 3.11 š) and scalp wound seem to have had no crucial impact on serum S-100b level.

Key words:
concussion – S-100b – superficial scalp injury – alcohol intoxication.


Autoři: J. Matek 1;  D. Vajtr 2;  Z. Krška 1;  D. Springer 3;  M. Filip 4;  T. Zima 3
Působiště autorů: 1. chirurgická klinika VFN 1. LF UK v Praze přednosta: Prof. MUDr. Z. Krška, CSc. 1;  Ústav soudního lékařství a toxikologie 1. LF UK a VFN v Praze, přednosta: Prof. MUDr. P. Strejc, DrSc. 2;  Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze přednosta: Prof. MUDr. T. Zima, CSc. 3;  Oddělení neurochirurgie KNTB Zlín, primář: MUDr. M. Filip, PhD. 4
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2012, roč. 91, č. 10, s. 545-549.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Úvod:
Komoce mozková je často se vyskytující diagnóza vyžadující hospitalizaci. V současné době není možné komoci odlišit od povrchního poranění hlavy u pacientů nespolupracujících a pacientů v ebrietě. Cílem naší studie bylo stanovit, zda bude sérová koncentrace S100b signifikantně vyšší u pacientů s komocí mozkovou oproti pacientům s povrchním poraněním hlavy a ebrietou.

Materiál a metodika:
Celkem 50 pacientů, 25 pacientů s lehkou komocí mozku (S060) bez rány skalpu a ebriety, 25 pacientů s pohmožděním měkkých pokrývek lebních (S000), ránou skalpu (S010) a ebrietou (F100). Ve vzorcích krve, která byla nabíráná vždy do hodiny po úrazu, byla imunohistochemickou metodou ECLIA stanovována sérová koncentrace S-100b proteinu. U všech 50 pacientů bylo provedeno neurologické vyšetření a CT mozku do 2 hodin po úrazu.

Výsledky:
U pacientů s komocí mozkovou došlo vždy ke statisticky významnému zvýšení sérové hladiny S-100b ve srovnání s kontrolní skupinou pacientů s prostou kontuzí měkkých pokrývek hlavy (S060 = 0.42 ± 0.15 μg/l vs. S000 = 0.09 ± 0.002, p<0,05). Všech 50 vyšetřovaných mělo normální neurologický nález a CT bez nálezu kraniocerebrálního traumatu. U všech pacientů s povrchovým poraněním hlavy prokázána intoxikace alkoholem (0,96–3,11 š).

Závěr:
Prokázali jsme statisticky významně vyšší hodnoty S-100b u pacientů s komocí mozku oproti pacientům s povrchovým poraněním hlavy a ebrietou. Diagnosticky rozhodující koncentrace S-100b byla stanovena na 146 μg/l a vyšší (94% senzitivita a 100% specifita). Intoxikace alkoholem (do 3,11 š), otevřené ani zavřené povrchové poranění hlavy nemělo zásadní vliv na sérovou koncentraci S-100b.

Klíčová slova:
komoce mozková – S-100b – povrchní poranění hlavy – intoxikace alkoholem

Úvod

Komoce mozková (otřes mozku) je v chirurgických a traumatologických ambulancích poměrně často se vyskytující diagnóza. Jedná se o difuzní poranění mozku, které dle Gennarelliho klasifikace odpovídá lehkému difuznímu axonálnímu poranění [1, 2, 3] s doprovodným krátkodobým bezvědomím (do 30 minut) a úplnou úzdravou. Trvá-li bezvědomí déle, nelze již poranění klasifikovat jako otřes mozku, nýbrž se již jedná o difuzní axonální poranění (DAI).

Při klinickém vyšetření pacientů s bezvědomím v anamnéze můžeme jako další příznaky diagnostikovat retrográdní amnézii na různě dlouhý časový úsek před úrazem, u některých pacientů i anterográdní amnézii (pacient neví, jak se dostal do nemocnice apod.). Tyto příznaky se však rovněž vyskytují u senilních nebo intoxikovaných pacientů. Velký rozdíl krevního tlaku naměřený vleže a vstoje (tzv. Schellongův test) může být rovněž diagnostickým vodítkem, ale není specifický, jelikož může být pozitivní i při postkolapsových stavech. Bolest hlavy, nevolnost a zvracení jako doprovodné příznaky jsou stran diagnostiky komoce mozku zcela nevýtěžné.

Navzdory medicínské závažnosti komoce jako diagnózy je její stanovení založeno především na anamnestických údajích, které bývají nepřesné a zavádějící. Otřes mozku nelze v současné době objektivně prokázat žádnou standardně prováděnou klinickou, zobrazovací či laboratorní vyšetřovací metodou.

Vodítkem v diagnostice difuzních mozkových poranění (komoce, DAI) by mohly být některé proteiny mozkových buněk, které se při traumatu uvolňují do krevního oběhu a lze je laboratorně monitorovat. V tuzemské i zahraniční literatuře bylo publikováno, že sérová hladina S100b proteinu obsaženého v gliových buňkách stoupá již krátce po minimálním poškození nervové tkáně a přímo úměrně koreluje se závažností kraniocerebrálního poranění [4–11]. Cílem této práce bylo poukázat na možnost a význam objektivizace komoce mozku na základě vyšetření biochemického markeru, který by mohl pomoci odlišit komoční pacienty od pacientů s povrchním poraněním hlavy a ebrietou.

Materiál a metodika

Skupina pacientů:

Prospektivní studie byla zaměřena na měření sérové koncentrace proteinu S100b u pacientů s diagnózou komoce mozku (S060) a s diagnózou povrchového poranění skalpu (S000 + S010) a ebrietou (F100). Pacienti byli rozděleni do 2 skupin:

Soubor I: pacienti s diagnózou otřes mozku (S060, n=25), s potvrzeným bezvědomím v souvislosti s tupým úderem do hlavy (vždy minimálně 2 svědci). Synkopa ve všech případech vyloučena. Trvání bezvědomí bylo ve všech případech kratší než 5 minut (lehký otřes mozku).

Soubor II: pacienti s diagnózou povrchového poranění hlavy, ránou skalpu a ebrietou (S000 + S010 + F100, n=25). 

Klinické vyšetření:

Neurologické fyzikální vyšetření provedeno u všech pacientů (n=50) 60–120 minut po úrazu. 

Zobrazovací metoda:

CT hlavy bylo provedeno u všech pacientů (n=50) 60–120 minut po úrazu k vyloučení fokálního poranění mozku či zlomeniny lbi. 

Laboratorní metoda:

Krev byla všem pacientům (n=50) odebrána do hodiny od úrazu u obou skupin. Sérové koncentrace S-100b byly měřeny imunoanalytickou electrochemiluminiscenční metodou (ECLIA) na přístroji Roche Cobas e411 (Roche, Switzerland). Hladina alkoholu v krvi byla měřena kapalinovou chromatografií rovněž u všech pacientů (n=50). 

Statistická metodika:

Rozdíly koncentrací proteinu S-100b v séru mezi souborem I a souborem II pacientů byly analyzovány nepárovým t-testem s Welschovou korekcí. ROC (Reciever Operating Characteristic) analýza pravděpodobnosti komoce mozkové byla provedena pomocí Mann-Whitney testu.   

Výsledky 

Klinické vyšetření:

Celkem vyšetřeno 50 pacientů, neurologický fyzikální nález u všech pacientů normální.

Soubor I: 25 pacientů anamnesticky lehká komoce mozková (S060). Žádné klinické známky ebriety nebo rány skalpu.

Soubor II: 25 pacientů s povrchovým poraněním hlavy (S000), ránou skalpu (S010) a klinickými známkami ebriety (F100). 

Zobrazovací metoda:

CT hlavy u všech pacientů (n=50) bez prokazatelného recentního traumatu mozku či skeletu lbi. 

Laboratorní vyšetření:

1. S-100b: Normální hladina S-100b v séru se uvádí do 0,115 μg/l. V souboru I (S060), byla maximální naměřená koncentrace proteinu S-100b 0,73 μg/l, v souboru II byla nejvyšší naměřená hodnota S-100b 0,12 μg/l. Průměrné hodnoty u souboru I (0,42 ± 0,15 μg/l ) vs. průměrná hodnota v souboru II (0,09 ± 0,002), p<0,05, F-test P<0,0001. Sérové hladiny S-100B byly tedy v souboru I statisticky významně vyšší ve srovnání se souborem II (Graf 1).

Srovnání sérových hladin S100b u pacientů s komocí mozkovou (soubor I) a u pacientů s povrchovým poraněním hlavy a ebrietou (soubor II)
Graph 1: Comparison of S100b serum levels in patients with concussion (black column) and patients with superficial scalp injury (dotted column)
Graf 1. Srovnání sérových hladin S100b u pacientů s komocí mozkovou (soubor I) a u pacientů s povrchovým poraněním hlavy a ebrietou (soubor II) Graph 1: Comparison of S100b serum levels in patients with concussion (black column) and patients with superficial scalp injury (dotted column)

2. Alkohol: V souboru I nebyla zaznamenána intoxikace alkoholem. V souboru II byla laboratorně potvrzena intoxikace alkoholem u všech pacientů v tomto souboru. Naměřeny byly hodnoty v rozmezí od 0,96 š do 3,11 š. 

Výsledek statistického rozboru:

Receiver operating characteristic (ROC) analýza senzitivity a specificity vyšetření proteinu S-100b jako diagnostického markeru komoce mozkové prokázala při cut-off hodnotách S-100b > 0,146 μg/l senzitivitu 94 % a specifitu 100 %, při koncentracích > 0,09 μg/l byla specifita pouze 50 %. Rozdíly p<0,05 jsou považovány za statisticky významné.   

Diskuze

Stanovení diagnózy komoce mozkové v současné době stále představuje závažný medicínský a v mnohých případech i forenzní problém. Jedná se o difuzní poranění mozku, jehož patogeneze je čistě funkční (poruchy na úrovni membrán neuronů, lehké poškození axonů), a nemá tedy žádný makroskopický morfologický korelát, který by mohl být zjištěn zobrazovacími metodami (CT, MRI).

Pacienti s komocí mozkovou by měli být hospitalizováni k observaci optimálně na dobu 48 hodin, jelikož u těchto nemocných v určitém procentu může dojít ke komplikacím (např. postkomoční syndrom). Učinění diagnózy otřesu mozku se v současnosti opírá z valné části o nepřesné a/nebo zavádějící anamnestické údaje – například poúrazové krátkodobé bezvědomí (často chybí svědek), minoritně pak o vedlejší klinický nález (amnézie, vegetativní příznaky). Z diagnostického hlediska jsou pro vyšetřujícího lékaře (chirurg, neurolog) zásadní údaje anamnestické. Pokud klinik není schopen anamnesticky komoci vyloučit, pak musí k pacientovi přistupovat tak, jako by komoci prodělal. Medicínský problém představuje fakt, že v praxi jsou pak často s podezřením na otřes mozku hospitalizování pacienti, kteří prodělali synkopu různé etiologie (porucha vědomí předcházela pádu, a tedy i úrazu), nebo u nich jednoduše při nespolupráci komoci vyloučit nelze (pacient v ebrietě, nespolupracující či senilní pacient). Tito pacienti bývají hospitalizováni na lůžkách chirurgických či traumatologických a saturují již tak často nedostatková lůžka pro pacienty skutečně vyžadující hospitalizaci. Dalším problémem bývá fakt, že se mnohdy jedná o problematické, nespolupracující a agresivní pacienty, kteří narušují práci ošetřujícího personálu na odděleních a znepříjemňují pobyt v nemocnici ostatním pacientům. Na 1. chirurgické klinice VFN v Praze bylo v letech 20092011 hospitalizováno 453 pacientů s diagnózou komoce mozkové či s podezřením na komoci. To přestavuje zhruba 4 % všech akutních i plánovaných hospitalizací!

Nemožnost objektivizace závažnosti komoce na druhou stranu může vést k podcenění léčebných a režimových opatření u pacientů, kteří komoci skutečně prodělali. To může vést k dlouhodobějšímu přetrvávání různých obtíží u pacientů, kteří prodělali závažnější komoci. Jedná se o takzvaný postkomoční syndrom, kdy pacienti trpí například dlouhodobějšími bolestmi hlavy, podrážděností, poruchami soustředění a spánku, vyžadujícími delší nebo další pracovní neschopnost. Podle některých autorů [12] je patomorfologickým korelátem postkomočního syndromu malé poškození axonů u 30 % pacientů s trváním bezvědomí do 20 minut a GCS 13-15, nicméně v predikci postkomočních komplikací se S100b protein zatím neukázal jako přínosný marker [13, 14, 15, 16] nebo hrál roli pouze pomocného vyšetření spolu s klinickým nálezem [17, 18, 19].

Forenzní problém vyvstává při nucené hospitalizaci nespolupracujících a hospitalizaci odmítajících pacientů. Podepsání negativního reverzu (písemné odepření hospitalizace) pacientem s podezřením na komoci mozku je z právního hlediska snadno napadnutelné, neboť tito pacienti, ač svéprávní, jsou vhledem k základní diagnóze (komoce mozková) a často i přidružené opilosti dočasně nezpůsobilí k právním úkonům. Příčetnost a způsobilost k právním úkonům sice může být stanovena na základě konziliárního psychiatrického vyšetření, v praxi ovšem tato varianta často selhává (psychiatrické konzilium není dostupné, pacient nevyčká na vyšetření apod.).

S-100b je cytoplazmatický protein vyskytující se specificky v buňkách astroglie. Jeho sérová hladina u zdravého člověka nepřesahuje 0,115 μg/l, nicméně bylo již opakovaně zjištěno, že již po minimálním poranění centrálního nervového systému hladina S-100b významně stoupá [4–11]. Z výsledků námi provedené studie vyplývá, že rozlišení komoce mozkové od povrchového poranění hlavy nemůže proběhnout na základě klinického ani CT vyšetření. Naopak vyšetření sérové hladiny S-100b se ukázalo být poměrně spolehlivou diferenciálně diagnostickou metodou (viz Obr. 1). U pacientů s komocí došlo k signifikantnímu zvýšení hladiny S-100b nad horní hranici referenčního rozmezí, zatímco u pacientů se zhmožděním měkkých pokrývek lebních s ránou skalpu nebylo zvýšení hladiny S-100b nad normu zaznamenáno ani v jediném případu. Dle některých studií nelze vyloučit vliv opilosti na výši hladiny S100b proteinu [20]. Z porovnání klinického a laboratorního nálezu u jednotlivých pacientů v souboru I a souboru II jsme dále zjistili, že ebrieta (do 3,1 š) nemá zásadní diagnostický vliv na sérovou hladinu S100b. Vliv vyšších hladin etanolu v krvi na sérovou koncentraci S-100b vyloučit nelze a tato problematika bude vyžadovat další výzkum.

Vyšetření S-100b je široce dostupným a relativně levným vyšetřením (400–500 Kč jedno vyšetření), které se v současné době rutinně provádí v rámci speciálních biochemických vyšetření (onkomarkery). Po dohodě s příslušnou nemocniční laboratoří je možné tento marker vyšetřovat urgentně do 30–60 minut. Z ekonomicko-provozního hlediska vyšetření sérové hladiny S-100b pak může představovat úsporu nejen finanční oproti CT vyšetření hlavy, ale i lůžkovou, neboť v mnohých případech odpadne zbytečná hospitalizace problémového a nespolupracujícího pacienta. CT hlavy navíc představuje nemalou radiační zátěž a proveditelnost vyšetření do značné míry závisí na spolupráci pacienta.

Diagnostický algoritmus u pacientů s podezřením na komoci mozkovou cv by mohl probíhat podle níže uvedeného schématu (Graf 2).

Diagnostický postup při vyšetřování pacienta s podezřením na komoci mozkovou (P – pozitivní nález, N – negativní nález)
Graph 2: Diagnostic algorithm in the examination of a patient with suspected brain concussion (P – positive finding, N – negative finding)
Graf 2. Diagnostický postup při vyšetřování pacienta s podezřením na komoci mozkovou (P – pozitivní nález, N – negativní nález) Graph 2: Diagnostic algorithm in the examination of a patient with suspected brain concussion (P – positive finding, N – negative finding)

Současné vyšetření sérové hladiny jiných neurobiochemických markerů (například neuron specifické enolázy, kreatin kinázy, GFAP, hyperfosforylovaných neurofilament) by diagnostiku mohlo dále zpřesnit a zefektivnit [21, 22, 23, 24]. 

Závěr 

Diagnostika otřesu mozku se v současné době neopírá o žádnou objektivní vyšetřovací metodu. Sérová hladina S-100b proteinu, jakožto poměrně levné a široce dostupné vyšetření, se v tomto směru ukazuje jako velmi slibný diagnostický marker pro rozlišení komoce mozkové od povrchového poranění hlavy u pacientů v ebrietě. Směrodatná sérová koncentrace S-100b byla určena na hodnotu 146 μg/l a vyšší (94% senzitivita a 100% specificita). Povrchové poranění hlavy, rána skalpu ani intoxikace alkoholem (do 3,11 š) zdá se nemají zásadní vliv na sérové koncentrace S100b.   

MUDr. Jan Matek

1. chirurgická klinika VFN a I. LF UK.

U nemocnice 2,

128 00 Praha 2

e-mail: jan.matek@vfn.cz


Zdroje

1. Ommaya AK, Gennarelli TA. Cerebral concussion and traumatic unconsciousness. Correlation of experimental and clinical observations of blunt head injuries. Brain 1974;97(4):633-54.

2. Gennarelli TA. Cerebral concussion and diffuse brain injuries. In: Cooper PP, editor. Head injury. Williams and Wilkins, Baltimore 1982:83–97.

3. Gennarelli TA, Spielman GM, Langfitt TW, Gildenberg PL, Harrington T, Jane JA et al. Influence of the type of intracranial lesion on outcome from severe head injury. J Neurosurg 1982;56(1):26–32.

4. De Kruijk JR, Leffers P, Menheere PPCA, Meerhoff S, Twijnstra A. S100-B and neuron-specific enolase in serum of mild traumatic brain injury patients. A comparison with healthy controls. Acta neurol Scandinavica 20001;103,(3):175–179.

5. Mussack T, Biberthaler P, Wiedemann E, Kanz KG, Englert A, Gippner-Steppert C, Jochum M. S-100b as a screening marker of the severity of minor head trauma (MHT)—a pilot study. Acta Neurochir Suppl 2000;76:393–6.

6. Unden J, Romner B. Can low serum levels of S100B predict normal CT findings after minor head injury in adults?: an evidence-based review and meta-analysis. J Head Trauma Rehabil 2010;25(4):228–40.

7. Unden J, Ingebrigtsen T, Romner B. Management of minor head injuries with the help of a blood test. S100B analysis can reduce the number of CT examinations and patient admissions. Lakartidningen 2008;105(24–25):1846–8.

8. Ingebrigtsen T, Sommer B, Marup-Jensen S, Dons M, Lundqvist C, Bellner J, Alling C, BŅrgesen SE. The clinical value of serum S100b protein measurements in minor head injury: a Scandinavian multicentre study. Brain Inj 2000;14(12):1047–1055.

9. Vajtr D, Průša R, Kukačka J, Houšťava L, Šámal F, Pelichovska M, Strejc P, Toupalík P. Evaluation of relevance in concussion and damage of health by monitoring of neuron specific enolase and S-100b protein]. Soud Lek 2007;52(3):43–6.

10. Townend W, Ingebrigtsen T. Head injury outcome prediction: a role for protein S-100B? Injury 2006;37(12):1098–108.Epub 2006.

11. Sawauchi S, Taya K, Murakami S, Ishi T, Ohtsuka T, Kato N, Kaku S, Tanaka T, Morooka S, Yuhki K, Urashima M, Abe T. Serum S-100B protein and neuron-specific enolase after traumatic brain injury. No Shinkei Geka 2005;33(11):1073–80.

12. Vajtr D, Průša R, Houšťava L, Šámal F, Kukačka J, Pachl J. Biochemical and immunohistochemical markers of brain injury. Soud Lek 2006;51(3):36–41.

13. Biberthaler P, Mussack T, Wiedemann E, Kanz KG, Gilg T, Gippner-Steppert C, Jochum M. Influence of alcohol exposure on S-100b serum levels. Acta Neurochir Suppl 2000;76:177–9.

14. Mittl RL, Grossman RI, Hiehle JF, Hurst RW, Kauder DR, Gennarelli TA, Alburger GW. Prevalence of MR evidence of diffuse axonal injury in patients with mild head injury and normal head CT findings, Am J Neuroradiol 1994;15(8):1583–9.

15. StĆlnacke BM, Björnstig U, Karlsson K, Sojka P. One-year follow-up of mild traumatic brain injury: post-concussion symptoms, disabilities and life satisfaction in relation to serum levels of S-100B and neurone-specific enolase in acute phase. J Rehabil Med 2005;37(5):300–5.

16. Bazarian JJ, Zemlan FP, Mookerjee S, Stigbrand T. Serum S-100B and cleaved-tau are poor predictors of long-term outcome after mild traumatic brain injury. Brain Inj 2006;20(7):759–65.

17. Kleinert K, Schleich F, Biasca N, Simmen HP. Zentralbl Chir 2010;135(3):277–8. Epub 2009.

18. Topolovec-Vranic J, Pollmann-Mudryj MA, Ouchterlony D, Klein D, Spence J, Romaschin A, Rhind S, Tien HC, Baker AJ. The value of serum biomarkers in prediction models of outcome after mild traumatic brain injury. J Trauma 2011;71(5 Suppl1):S478–86.

19. Savola O, Hillbom M. Early predictors of post-concussion symptoms in patients with mild head injury. Eur J Neurol 2003;10(2):175–81.

20. Waterloo K, Ingebrigtsen T, Romner B. Neuropsychological function in patients with increased serum levels of protein S-100 after minor head injury. Acta Neurochir (Wien) 1997;139(1):26–31.

21. Begaz T, Kyriacou DN, Segal J, Bazarian JJ. Serum biochemical markers for post-concussion syndrome in patients with mild traumatic brain injury. J Neurotrauma 2006;23(8):1201–10.

22. Woertgen C, Rothoerl RD, Brawanski A. Time profile of neuron specific enolase serum levels after experimental brain injury in rat. Acta Neurochir Suppl 2000;76:371–373.

23. Vajtr D, Filip M, Benada O, Linzer P, Šámal F, Springer D et al. Immunohistochemistry And Serum Values Of S-100B, Glial Fibrillary Acidic Protein, And Hyperphosphorylated Neurofilaments In Brain Injuries, Soud Lék 2012;57(1):7–12.

24. Bazarian JJ, Beck C, Blyth B, von Ahsen N, Hasselblatt M. Impact of creatine kinase correction on the predictive value of S-100B after mild traumatic brain injury. Restor Neurol Neurosci 2006;24(3):163–72.

Štítky
Chirurgie všeobecná Ortopedie Urgentní medicína

Článek vyšel v časopise

Rozhledy v chirurgii

Číslo 10

2012 Číslo 10

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se