Prínos vyšetrenia sentinelovej uzliny pri včasnom karcinóme prsníka


Benefits of Sentinel Lymph Node Examination in Early Breast Carcinoma

Introduction:
Sentinel lymph node biopsy improves staging of disease, saves the axilla, and significantly reduces the risk of complications.

Material and methods:
The authors compare the two groups of surgical treatment of breast cancer patients - after conventional surgery with axillary exenteration with a group of patients with sentinel node biopsy using gamma probe with limited power.

Results:
In group of 42 patients after axillary exenteration authors observed: hematoma in 2 patients, 1 postoperative bleeding that need for surgical revision, 2 patients had paresthesia and 1 patient had lymphedema, which represents 11.5% of complications. In the group of 54 patients after limited exercise with the use of sentinel biopsy and gamma probe authors reported only one complication – an infected surgical wound seroma in the axilla (1.8% complications).

Conclusion:
Examination of sentinel node biopsy in combination with exact measurement of gamma probe allows friendly operating performance in the axilla and significantly reduces the incidence of postoperative complications.

Key words:
breast cancer – sentinel node – gamma probe – complication


Autoři: M. Mýtnik;  J. Petrík;  J. Hanudeľ;  M. Wereb 1;  J. Klč 2;  Ľ. Straka 3
Působiště autorů: Chirurgická klinika FNsP Prešov, Slovenská republika, prednosta: MUDr. Miroslav Mýtnik, Ph. D. ;  Wesper s. r. o., Prešov, Slovenská republika, pracovisko nukleárnej medicíny, vedúci: MUDr. Mária Wereb 1;  Radiodiagnostické oddelenie FNsP Prešov, Slovenská republika, primár: MUDr. Miloslav Šimko, Ph. D. 2;  Klinická patológia s. r. o., Prešov, vedúci: MUDr. Ľubomír Straka, Ph. D. 3
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2011, roč. 90, č. 6, s. 343-347.
Kategorie: Monotematický speciál - Původní práce

Souhrn

Úvod:
Bioptické vyšetrenie sentinelovej uzliny upresňuje staging ochorenia a umožňuje šetrnejší výkon v axile, čím výrazne znižuje riziko výskytu komplikácií.

Materiál a metodika:
Autori porovnávajú dvojročné výsledky chirurgickej liečby karcinómu prsníka pacientov po klasickej operácii s exenteráciou axily so skupinou pacientov s bioptickým vyšetrením sentinelovej uzliny za použitia gama sondy s limitovaným výkonom.

Výsledky:
V skupine 42 pacientov po exenterácii axily autori zaznamenali: hematóm u 2 pacientov, 1 pooperačné krvácanie s nutnosťou operačnej revízie, 2 pacientky mali parestézie a 1 lymfedém končatiny, čo predstavuje 11,5 % komplikácií. V skupine 54 pacientiek po limitovanom výkone s použitím sentinelovej biopsie a gama sondy zaznamenali iba jednu komplikáciu – infikovaný seróm v operačnej rane v axile (1,8 % komplikácií).

Záver:
Vyšetrenie biopsie Sentinelovej uzliny v kombinácii s exaktným meraním aktivity gama sondou umožňuje šetrný operačný výkon v axile a výrazne znižuje incidenciu pooperačných komplikácií.

Kľúčové slová:
karcinóm prsníka – sentinelova uzlina – gamasonda – komplikácie

ÚVOD

Sentinelová uzlina (SU) bola definovaná ako prvá uzlina v sieti lymfatickej drenáže zhubného nádoru, v ktorej sa môžu vyskytnúť metastázy [1]. Ramond M. Cabanas je snáď najčastejšie uvádzaný ako priekopník v zavedení detekcie SU do novodobej praxe [2, 3]. Jej detekciu do diagnostiky karcinómu prsníka uviedol prvýkrát Krag v roku 1993 pomocou rádiokoloidu [3]. O ďalší rozvoj a popularizáciu metódy sa veľkou mierou zaslúžil Armando Giuliano. V roku 1994 poukázal na rôzne problémy so zavádzaním novej techniky, a obzvlášť zdôraznil dlhú učebnú krivku chirurgov, tzv. „learning curve“ [4].

Význam sentinelovej uzliny (SU) spočíva v určení presného stagingu, ktorý je rozhodujúcim prognostickým faktorom prežívania žien s karcinómom prsníka v štádiu T1 s možnosťou vyhnúť sa kompletnej exenterácii axily takmer až v 75 % pacientiek s karcinómom prsníka [5]. Exenterácia v týchto prípadoch neprináša totiž žiadny benefit, a naopak, ohrozuje pacientky rôznymi nepríjemnými sprievodnými komplikáciami.

MATERIÁL A METÓDA

Na chirurgickej klinike FNsP v Prešove bolo v rokoch 2009–2010 operovaných pre karcinóm prsníka 179 pacientiek v rôznom klinickom štádiu. V rámci learn curve sme ešte pred zavedením štandardnej biopsie SU na našom pracovisku vykonali u 42 žien s včasným karcinómom prsníka s veľkosťou nádoru do 2 cm exstirpáciu SU aj s následnou exenteráciou axily. Druhú skupinu tvoril súbor ďalších 54 pacientiek, operovaných v dobe, keď sme po získaní skúseností a nadobudnutí určitej sebadôvery vyšetrenie sentinelovej uzliny v kombinácii s meraním aktivity gama sondou prijali ako štandard. Tieto pacientky už nemali vykonanú spomínanú exenteráciu axily v klasickom ponímaní, ale odstránené boli len horúca tzv. „hot spot“ uzlina a ďalšie sfarbené a aktívne uzliny. Obe skupiny sme retrospektívne vyhodnotili.

Štandardnú biopsiu vykonávame aplikáciou rádiokoloidu 99mTc Nanocollom, ktorý je aplikovaný v dvojdňovom protokole. Deň pred operáciou je na pracovisku nukleárnej medicíny medzi 11.00–12.00 hod. podané rádiofarmakum (RF) v dávke 250–280 MBc. RF sa aplikuje do periareolárnej oblasti s následnou samomasážou prsníka. Približne po 45 minútach sa zanamenáva ložisková kumulácia RF. Dáta sa elektronicky ukladajú. Gamagraficky zobrazená SU sa označí na koži pacienta v prednej a bočnej polohe, t.j. v dvoch na sebe kolmých projekciách. Oddelenie nukleárnej medicíny, ktoré je vlastníkom SPECT/CT kamerového systému vykoná aj CT vyšetrenie, kde sa fúziou obrazu presne lokalizuje v sentinelovej uzline.

V nasledujúci deň je pacientka operovaná v čase medzi 8.00–10.00 hod. V prípade nehmatnej lézie pacientke zavádzame pred operáciou identifikačný vodič na RTG oddelení našej nemocnice. Odtiaľ je pacientka prevezená priamo na operačnú sálu. Po dezinfekci operačného poľa podávame subareolárne 2 ml Bleu Patenté v sodique guerbet 2,5%.

Cieľom je vyhnúť sa „pass through“ efektu. Začíname rezom v axile pod dolným okrajom ochlpenia do 15 minút od aplikácie farbiva. Rez vedieme smerom k okraju m. pectoralis major za neustáleho sledovania gama sondou. Táto nás akusticky i numericky upozorňuje na prítomnosť horúcej lymfatickej uzliny.

Používame sondu typu GAMMA FINDER 11 WORLD OF MEDICINE AG Germany. Exstirpujeme v priemere 3 LU, v ktorých je verifikovaná aktivita a modré sfarbenie LU. Aktívna uzlina, tzv. „hot spot“, je uzlina s najväčšou aktivitou. Najčastejšie deklarované kritérium pre sentinelovu uzlinu je aktivita uzliny 10x väčšia ako aktivita non-sentinelovej uzliny [6]. Po exstirpácii všetkých aktívnych, ako aj modro sfarbených uzlín, kontrolujeme reziduálnu aktivitu v axile a v okolí. Následne pristupujeme k primárnemu ložisku na prsníku. Po jeho exstirpácii a označení axilárneho výbežku je vykonaný rádiohistogram v prípade, že bol zavedený identifikačný vodič.

Oba preparáty sú odoslané na rýchlu biopsiu, kde jeden z patológov hodnotí primárny nález a stav resekčných okrajov, druhý hodnotí polovicu aktívnej a modro sfarbenej uzliny. V prípade pozitívneho resekčného okraja je vykonaná reexcizia. Pri prítomnosti metastáz (MTS) v LU vykonávame kompletnú lymfadenektómiu I. a II. etáže v jednom sedení.

1. Exstirpácia SU pri ablácii prsníka po aplikácii systémovej liečby
Fig. 1. Exstirpation of the sentinel lymph node during the breast ablation procedure following administration of systemic therapy
Obr. 1. 1. Exstirpácia SU pri ablácii prsníka po aplikácii systémovej liečby Fig. 1. Exstirpation of the sentinel lymph node during the breast ablation procedure following administration of systemic therapy

Gamagrafický obraz SU (Wereb, M., 2010)
Fig. 2. Gamagraphic view of the sentinel lymph node (Wereb, M., 2010)
Obr. 2. Gamagrafický obraz SU (Wereb, M., 2010) Fig. 2. Gamagraphic view of the sentinel lymph node (Wereb, M., 2010)

Aplikácia Bleu-Patenté subareolárne
Fig. 3. Administration of Bleu-Patenté under the areola
Obr. 3. Aplikácia Bleu-Patenté subareolárne Fig. 3. Administration of Bleu-Patenté under the areola

Meranie aktivity SU gama sondou s numerickou a akustickou detekciou
Fig. 4. Measurement of the sentinel lymph node activity using a gamma probe with numerical and acoustic detection
Obr. 4. Meranie aktivity SU gama sondou s numerickou a akustickou detekciou Fig. 4. Measurement of the sentinel lymph node activity using a gamma probe with numerical and acoustic detection

Sfarbená „Hot spot“ uzlina
Fig. 5. Stained „Hot spot“ lymph node
Obr. 5. Sfarbená „Hot spot“ uzlina Fig. 5. Stained „Hot spot“ lymph node

Rádiohistogram pri nehmatnej lézii so zavedeným vodičom
Fig. 6. Radiohistogram in a nonpalpable lesion with a guide introduced into the tissue
Obr. 6. Rádiohistogram pri nehmatnej lézii so zavedeným vodičom Fig. 6. Radiohistogram in a nonpalpable lesion with a guide introduced into the tissue

VÝSLEDKY

Na chirurgickej klinike FNsP Prešov sme období rokov 2009–2010 operovali 96 pacientiek s včasným karcinómom prsníka. Z toho prvú hodnotenú skupinu – 42 žien ešte pred zavedením štandardného vyšetrovania SU, u ktorých sme síce použili farbenie a gama sondu, ale pre nedostatok skúseností s touto metodikou, sme si netrúfli vykonať len selektívnu exstirpáciu „hot spot“ event. sfarbenej uzliny, preto sme v tejto skupine vykonávali štandardnú, klasickú exenteráciu axily. V tomto súbore bolo vykonaných 8 mastektómii, z toho v 6 prípadoch po aplikácii neoadjuvantnej liečby, po ktorej boli SU u 4 žien falošne negatívne. U ostatných 34 pacientok s prsník zachovávajúcim výkonom falošná negativita nebola zaznamenaná. Vyšetrených bolo celkovo 426 LU, čo je v priemere 10,14 na jednu pacientku.

V druhej skupine – u ostatných 54 pacientov sme po prekonaní learn curve vykonali biopsiu SU s včasným karcinómom prsníka s predoperačnou histologickou verifikáciou, bez klinických, USG a mamografických (MG) známok lymfadenopatie. Histologický typ a lokalizáciu tumorov v jednotlivých kvadrantoch zobrazuje graf 1 a 2. Vek pacientov kolidoval v rozmedzí od 33 do 87 rokov, s priemerom 56 rokov.

Histologické typy karcinómov
Graph 1. Histological types of carcinomas
Graf 1. Histologické typy karcinómov Graph 1. Histological types of carcinomas

Lokalizácia nádorov podľa kvadrantov
Graph 2. Location of tumors according to quadrants
Graf 2. Lokalizácia nádorov podľa kvadrantov Graph 2. Location of tumors according to quadrants

V našom súbore v 46 prípadoch (86 %) išlo o invazívny duktálny karcinóm. Zaznamenali sme nasledujúce výsledky: Tumor do veľkosti 0,5 cm, klasifikovaný ako štádium T1a, bol u 9 pacientiek (16,2 %), tumor veľkosti v rozmedzí 0,5–1 cm (T1b) sme zaznamenali 17-krát (33,4 %), veľkosť nádoru medzi 1–2 cm bol detekovaný u 28 pacientiek (50,4 %) (Graf 3).

Výskyt metastáz v závislosti na veľkosti primárneho nádoru
Graph 3. Occurrence of metastases depending on the primary tumor size
Graf 3. Výskyt metastáz v závislosti na veľkosti primárneho nádoru Graph 3. Occurrence of metastases depending on the primary tumor size

Zhodnotených bolo 172 SU, čo je v priemere 3,1 LU na pacienta. Falošnú negativitu v tejto druhej skupine sme nezaznamenali. Pri hodnotení výskytu MTS v SU vo vzťahu k veľkosti nádoru sme zistili nasledovné: Pri veľkosti nádoru do 5 mm u 9 pacientov sa MTS v SU nevyskytli ani raz, pri veľkosti 5 až 10 mm u 17 pacientiek bola MTS prítomná 4-krát (14 %). Pri tumoroch v rozmedzí 10 až 20 mm u 28 pacientiek boli MTS prítomné 7-krát (24,5 %).

V jednom prípade boli prítomné MTS v 3 lymfatických uzlinách. Pri rýchlej biopsii bola hlásená pozitivita SU u 7 pacientiek, čo si vynútilo kompletnú exenteráciu I. a II. etáže v jednom sedení. V prípade ďalších 4 pacientiek bola pozitivita LU známa až po obdŕžaní definitívnej histológie. Tieto pacientky boli z tohto dôvodu predvolané a reoperované s vykonaním exenterácie I. a II. etáže v priebehu 2 týždňov. Jedna pacientka bola reoperovaná pre pozitivitu resekčného okraja, ktorá bola potvrdená až definitívnou histológiou. Pri všetkých negatívnych SU bolo vykonané aj imunohistochemické vyšetrenie na prítomnosť mikrometastáz. Zo 41 pacientiek s negatívnymi SU sme týmto spôsobom potvrdili mikrometastázy u 4 z nich. Mikrometastázy vo všetkých prípadoch nedosiahli veľkosť 2 mm, preto reoperácia v súlade s tvrdením Rutletga (2005) nebola indikovaná [7, 16]. Výskyt makrometastáz v SU bol verifikovaný štandardným histopatologickým spracovaním a farbením hematoxylínom s eozínom. V prípade negatívneho nálezu bolo vyšetrenie doplnené imunohistochemickým vyšetrením s použitím cytoskeletálnych protilátok na dôkaz mikrometastáz.

Pri porovnaní výskytu pooperačných komplikácií v oboch skupinách sme konštatovali podstatne vyšší výskyt v prvej skupine. Zo 42 pacientov po exenterácii axily sme zaznamenali 2-krát hematóm v axile, 1 pooperačné krvácanie s nutnosťou operačnej revízie, 2 pacientky mali parestézie a 1 lymfedém končatiny, teda výskyt komplikácií v tejto skupine bol 11,5 %. V druhej skupine 54 pacientiek po limitovanom výkone s použitím sentinelovej biopsie a gama sondy a selektívnym odstránením iba „hot spot“, sfarbených a aktívnych uzlín sme zaznamenali iba jedinú komplikáciu – infikovaný seróm rany v axile, čo v percentuálnom vyjadrení znamená 1,85% výskyt komplikácií.

DISKUSIA

Rozhodujúcim prognostickým faktorom prežívania žien s karcinómom prsníka je nielen biologická dignita primárneho tumoru a jeho veľkosť, ale aj axilárny staging [8, 9].

Keďže väčšina včasných karcinómov prsníka (až 77 % v našom súbore) je menších ako 1,2 cm, a až 70 % pacientiek nemá metastatické postihnutie axilárnych LU [10, 11], (v našom súbore dokonca až 81 %), umožňuje vyšetrenie biopsie sentinelovej uzliny v kombinácii s meraním aktivity Gama sondou vyhnúť sa radikálnemu zákroku v axile s následnými komplikáciami, ako je sekundárne hojenie rany, parestézie pri poranení interkostobrachiálneho nervu, obmedzenie pohyblivosti v ramennom kĺbe a lymfedém končatiny [12]. Biopsia SU pri včasnom karcinóme prsníka je dnes štandardom v manažmente chirurgickej liečby vo svete, a žiaľ, v Slovenskej republike iba na niekoľkých pracoviskách. Limitujúcimi faktormi je technické vybavenie, úzka spolupráca onkochirurga s pracoviskom nukleárnej medicíny, rádiodiagnostickým a patologickým oddelením, a v rámci činnosti pracoviska všeobecnej chirurgie i nutnosť absolútnej podpory vedenia kliniky vzhľadom na časovú náročnosť, a nápor širokého spektra iných výkonov na operačné sály. Pre indikáciu sentinelovej biopsie nie je limitujúcim faktorom ani vek pacientky (v našom súbore boli 2 pacientky vo veku 86 rokov a 87 rokov), ani rozsah výkonu na prsníku, ale predovšetkým predoperačná histologizácia nádoru a jeho veľkosť do 2 cm, pri súčasne klinicky a paraklinicky negatívnych LU [13, 17]. V súlade s literárnymi výsledkami sentinelovej biopsie aj naše výsledky potvrdili nevyhnutnosť extirpovať horúcu tzv. hot spot a súčasne sfarbené a aktívne uzliny. Vyhneme sa tým falošnej negativite a unterstagingu, čo by mohlo výrazne zmeniť následnú adjuvantnú liečbu [3, 14]. Význam sonografického vyšetrenia je niektorými autormi spochybňovaný, pretože zaznamenáva až v 50 % falošnú negativitu nálezov. Klinické vyšetrenie nemá väčší význam, nakoľko 25 % až 38 % pacientok s negatívnym nálezom má histologicky dokázané nádorové postihnutie [15, 16]. Aj naše výsledky jednoznačne potvrdzujú literárne udávané fakty hovoriace o znížení počtu agresívnych výkonov v axile, a s tým súvisiacu nižšiu incidenciu pooperačných komplikácií u pacientov s včasným karcinómom prsníka.

ZÁVER

Detekcia sentinelovej uzliny značenej rádiokoloidom a modrým farbivom a jej bioptické zhodnotenie u včasného karcinómu prsníka sa stala metódou voľby. Pri dostatočnej onkologickej radikalite prináša menej nežiadúcich následkov v samotnej axile, ako aj na hornej končatine. Tieto komplikácie sú o to závažnejšie, že pri včasnom karcinóme prsníka dosahuje výskyt pozitívnych LU v našej populácii takmer 20 %. Opodstatnenosť biopsie sentinelovej uzliny potvrdil i posledný kongres Americkej spoločnosti klinickej onkológie (ASCO), ktorý sa konal v Chicagu v minulom roku. Jeho závery jednoznačne poukázali na racionalitu súčasného vyššie popísaného moderného prístupu k chirurgickej liečbe včasného karcinómu prsníka a deklarovali, že exenterácia axilárnych lymfatických uzlín pri včasnom karcinóme prsníka pri limitovaných metastázach v sentinelových uzlinách nezlepšuje prežívanie a prináša so sebou závažné nežiadúce následky.

Použité skratky

  • CT Počítačová tomografia
  • LU Lymfatická uzlina
  • MG Mamografické vyšetrenie
  • MTS Metastáza
  • RF Rádiofarmakum
  • SN Sentinel node
  • SU Sentinelova uzlina
  • USG Ultrasonografické vyšetrenie

MUDr. Miroslav Mytnik, Ph.D.
Tatranská 47
080 03 Prešov
Slovenská republika
e-mail: mytnik@fnsppresov.sk


Zdroje

1. Barclay, L., Vega, Ch. Lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy before neoadjuvant chemotherapy may be accurate in large breast cancer. Am. J. Surg., 2005; 190: 371–375.

2. Becker, H., Hohenberger, W., Junginger, T., et al. Chirurgická onkologie. 1. vyd. Praha, Grada. Publishing, a.s., 2005, s. 115–156.

3. Cabanes, P., Salmon, R., Vilcoq, J., et al. Value ofaxillary dissection in addition to lumpectomy and radiotherapy in early breast cancer. Lancet. 1992; 339: 1245–1248.

4. Galimberti, V., Veronesi, P., Arnone, P., et al. Stage migration after biopsy of internal mammary chain lymph nodes in breast cancer patients. Ann. Surg. Oncol., 2002; 9: 924–928.

5. Cipolla, C., Vieni, S., Fricano, S., et al. The accuracy of sentinel lymph node biopsy in the treatment of multicentric invasive breast cancer using a subareolar injection oftracer. World J. Surg., 2008; 32(11): 2483–2487.

6. De Freitas, R., et al. Acuracy of ultrasound and clinical examination in the diagnosis of axillary node metastasis in Brest cancer. Eur. Surg. Oncol., 2004; 17: 240.

7. Fait, V., Chrenko, V., Gatěk, J. Sentinelova biopsie u karcinomu prsu a neoadjuvantní chemoterapie. Klinická onkologie, 2005; 3: 77–79.

8. Guliano, A. E., Jones, R. C., Brennan, M., et al. Sentinel lymphadenectomy in breast cancer. J. Clin. Oncol., 1997; 15: 2345–2350.

9. Goyal, A., Newcombe, R. G., Mansel, R. E. Clinical relevance of multiplesentinel nodes in patients with breast cancer. Br. J. Surg., 2005; 92: 438–442.

10. Jakub, J., Diaz, N., Ebert., et al. Completion axillary lymph node dissection minimize the likehood of false negatives for patient with invasivebreast carcinoma and cytokeratin positive only sentinel lymph nodes. Am. J. Surg., 2002; 184: 301–302.

11. Julian, T., Dusi, D., Wolmark, N. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer Am. J. Surg., 2002; 184: 315–317.

12. Giuliano, A. Axillary node dissection unnecessary? 46 th annual meeting of American Society of Clinical Oncology, 2010: http://www.ecco-org.eu/News/News/EJC-News-5/ASCO-46th-Annual-Meeting/page.aspx/2396

13. Kroman, N., Holtweg, H., Wolfarth, et al. Effect of Breast-Conserving Therapy versus Radical Mastectomy on Prognosis for Young Women with Breast Carcinoma. Cancer, 2004; 100: 667–693.

14. Maza, S., Valencia, R., Geworski, L., et al. Peritumoural versus subareolar administration of technetium-99m nanocolloid for sentinel lymph node detection in breast cancer: preliminary results of a prospective intra-individual comparative study. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2003; 30: 651–656.

15. Tuttle, T. M., Zogakis, T. G., Dunst, C. M. A review of technical aspects of sentinel lymph node identification for breast cancer. J. Am. Coll. Surg., 2002; 195: 261–268.

16. Rutletge, H., Davis, D., Chiu, R., et al. Sentinel node micrometastasis in Brest carcinoma may not be an indication for komplete axillaery dissection. Modern patology, 2005; 18: 762–768.

17. Schauer, A. J., Becker, W., Reiser, M., et al. The Sentinel Lymph Node Concept, Before Neoadjuvant Chemotherapy May Be Accurate inLarge Breast Cancers. Am. J. Surg., 2005; 190: 371–375.

Štítky
Chirurgie všeobecná Ortopedie Urgentní medicína

Článek vyšel v časopise

Rozhledy v chirurgii

Číslo 6

2011 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se