Prediktivní faktory postižení nonsentinelových uzlin u karcinomu prsu – závěry české multicentrické studie sentinelových uzlin


Predictive Factors for Non-Sentinel Lymph Nodes Affection in Breast Carcinoma – Outcomes of a Czech Multicenter Study of Sentinel Lymph Nodes

Background:
The aim of the study was to assess positivity nonsentinel lymph nodes in patients with macro, micro and submicrometastases in sentinel lymph nodes and find predictive factors of positivity nonsentinel lymph nodes. Study was conducted at the Department of Surgery in Pardubice, Pilsen, Ostrava and Zlín.

Material and methods:
Sentinel lymph nodes were assessed based on standards of Czech Pathological Society. Detection of sentinel lymph nodes was performed based on radionavigation or combination of radionavigation and blue dye method.

Results:
In group N1 (macrometastases) there was found positivity of nonsentinel lymph nodes in 50% (45 from 90 patients). In group N1 Mi (micrometastases) there was found positivity of nonsentinel lymph nodes in 26.7% (16 from 60 patients). In group N0 I+ (submicrometastases) there was found positivity of nonsentinel lymph nodes in 6.7% (1 from 15 patients).Predictive factors were size of metastasis, number of positive sentinel lymph nodes and grading. Size of tumor was not found to be a predictive factor of positivity nonsentinel lymph nodes.

Discussion:
High positivity of nonsentinel lymph nodes in pacients with macro and micrometastases in sentinel lymph nodes advocates to perform axillary lymph nodes dissection. Due to small number of patients with submicrometastases it is not possible to assess if axillary dissection is necessary or not. Predictive factors of positivity of nonsentinel lymph nodes are size of metastasis in sentinel lymph nodes, number of positive sentinel lymph nodes and grading. Size of tumor was not found to be a predictive factor due to small tumors in the study. In spite of this it is necessary to consider it like a predictive factor of positivity nonsentinel lymph nodes.

Conclusion:
In patients with macro and micrometastases it is necessary to perform axillary dissection. In patients with submicrometastases in sentinel lymph nodes it is necessary to consider predictive factors.

Key words:
macrometastases – micrometastases – submicrometastases – sentinel lymph node – nonsentinel lymph node – predictive factor


Autoři: K. Šťastný 1;  V. Červinka 1;  J. Šiller 1;  K. Havlíček 1;  J. Gatěk 2;  M. Vachtová 3;  I. Zedníková 3;  A. Ňaršanská 3;  B. Sůvová 3;  V. Třeška 3;  O. Kubala 4;  J. Prokop 4;  P. Ostruszka 4;  J. Dostalík 4;  H. Hornychová 5;  E. Hovorková 5;  A. Ryška 5;  M. Hácová 6;  P. Rothröckel 6;  P. Vážan 7;  J. Velecký 7;  O. Hes 8;  M. Michal 8;  J. Horáček 9;  P. Buzrla 9;  M. Čegan 9;  R. Tomanová 9;  J. Dvořáčková 9;  J. Záhora 10
Působiště autorů: Chirurgická klinika, Pardubická krajská nemocnice a. s. 1;  Katedra biofyziky, Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové 10;  Chirurgické oddělení nemocnice Atlas Zlín, Univerzita Tomáše Bati ve Zlíně 2;  Chirurgická klinika FN v Plzni 3;  Chirurgická klinika FN Ostrava 4;  Fingerlandův ústav patologie LF UK a FN Hradec Králové 5;  Oddělení patologie, Pardubická krajská nemocnice a. s. 6;  Bioptická a cytologická laboratoř Zlín 7;  Šiklův patologicko-anatomický ústav FN Plzeň 8;  Ústav patologie FN Ostrava 9
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2011, roč. 90, č. 6, s. 348-351.
Kategorie: Monotematický speciál - Původní práce

Souhrn

Úvod:
Cílem studie bylo stanovit pozitivitu nonsentinelových uzlin při nálezu makro, mikro a submikrometastáz v sentinelových uzlinách karcinomu prsu a dále zhodnotit prediktivní faktory postižení nonsentinelových uzlin. Studie probíhala na chirurgický klinikách v Pardubicích, v Plzni, v Ostravě a na chirurgickém oddělení nemocnice Atlas Zlín.

Materiál a metodika:
Sentinelové uzliny byly zhodnoceny na základě standardů Společnosti českých patologů. Detekce sentinelové uzliny byla provedena jednak na základě radionavigační metody nebo kombinací metody barevného mapování a radionavigační metody.

Výsledky:
Ve skupině N1, tedy makrometastáz byla stanovena pozitivita nonsentinelových uzlin 50 % (45 z 90 pacientů). Ve skupině N 1Mi, tedy mikrometastáz byla stanovena pozitivita nonsentinelových uzlin 26,7% (16z 60 pacientů).Ve skupině N0 I+, tedy submikrometastáz byla pozitivita nonsentinelových uzlin 6,7 % (1/15 pacientů). Jako prediktivní faktory byly stanoveny velikost metastáz v sentinelových uzlinách, počet pozitivních sentinelových uzlin, grading. Velikost tumoru nebyla prokázána jako prediktivní faktor postižení nonsentinelových uzlin.

Diskuse:
Vysoké procento postižení nonsentinelových uzlin u makrometastáz a mikrometastáz v sentinelových uzlinách je indikací k disekci axily. Při nálezu submikrometastáz nelze vzhledem k malému počtu pacientů stanovit jednoznačný postup. Je nutné přihlédnout k prediktivním faktorům postižení nonsentinelových uzlin. Mezi prediktivní faktory postižení nonsentinelových uzlin patří velikost metastáz v sentinelových uzlinách, počet pozitivních sentinelových uzlin a grading. Velikost tumoru v naší studii nebyla potvrzena jako prediktivní faktor vzhledem k malé velikosti nádorů ve studii. Přesto je nutné velikosti tumoru jako prediktivní faktor považovat.

Závěr:
Při nálezu makro a mikrometastáz v sentinelových uzlinách je nutné provést disekci axily. Při nálezu submikrometastáz je nutno přihlédnout k prediktivním faktorům postižení nonsentinelových uzlin.

Klíčová slova:
makrometastázy – mikrometastázy – submikrometastázy – sentinelová uzlina – nonsentinelová uzlina – prediktivní faktor

ÚVOD

Sentinelová biopsie se stala standardní metodou v léčbě karcinomu prsu. V zahraniční literatuře se běžně setkáváme s multicentrickými studiemi se stovkami pacientů, jejichž data jsou podkladem pro následnou léčbu konkrétní choroby. Díky laskavosti přednostů čtyř chirurgických pracovišť vznikla první multicentrická studie sentinelových uzlin a jedna z prvních multicentrických studií na poli chirurgie v České republice vůbec.

Cílem studie bylo stanovit pozitivitu nonsentinelových uzlin při nálezu makro, mikro a submikrometastáz a dále zhodnotit prediktivní faktory postižení nonsentinelových uzlin.

MATERIÁL A METODA

Do multicentrické studie byly zařazeny pacientky s karcinomem prsu, které podstoupily sentinelovou biopsii v době od 1. 1. 2006 do 31. 12. 2008, tedy za 3 roky na chirurgické klinice v Pardubicích, chirurgickém oddělení Nemocnice Atlas Zlín, chirurgické klinice v Plzni a chirurgické klinice FN Ostrava. Ze studie byly vyloučeny pacientky, které podstoupily detekci sentinelové uzliny po neoadjuvantní léčbě.

Vzorky karcinomů, sentinelových uzlin a uzlin získaných po disekci byly hodnoceny ve Fingerlandově ústavu patologie LF a FN v Hradci Králové, na patologickém oddělení v Pardubické krajské nemocnici a. s., v Bioptické a cytologické laboratoři Zlín, v Šiklově patologicko-anatomickém ústavu v Plzni a v Ústavu patologie FN v Ostravě. Sentinelové uzliny byly zhodnoceny na všech čtyřech pracovištích na základě standardů Společnosti českých patologů. Detekce sentinelové uzliny byla provedena jednak na základě radionavigační metody nebo kombinací metody barevného mapování a radionavigační metody. Statistická analýza byla provedena na katedře biofyziky Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové.

Pacientky byly stratifikovány do 4 kategorií podle AJCC. Submikrometastázy jsou definovány jako jednotlivé buňky či shluky buněk, které nepřesahují 0,2 mm, jsou označeny jako pN0 (i+). Mikrometastázy jsou definovány jako ložiska tumoru větší nežli 0,2 mm, ale ne větší než 2 mm v největším rozměru. Mikrometastázy jsou označeny jako pN1mi. Makrometastázy jsou metastázy velikosti nad 2 mm. Jsou označeny jako pN1. Uzliny bez postižení jsou označeny jako N0.

VÝSLEDKY

Celkem bylo na výše uvedených pracovištích odoperováno 636 pacientek. Počty nádorů v jednotlivých skupinách jsou následující: ve skupině N0 bylo 448 (70,3 %) nádorů, ve skupině N0i+ bylo 25 (3,9 %) nádorů, disekci podstoupilo pouze 15 pacientek ve skupině, ve skupině N1mi bylo 72 (11,3 %) nádorů, disekci podstoupilo 60 pacientek a ve skupině N1 bylo 92 (14,5 %) nádorů, disekci podstoupilo 90 pacientek. Postižení nonsentinelových uzlin v případě nálezu makrometastáz bylo v 50% (45 z 90), postižení nonsentinelových uzlin v případě nálezu mikrometastáz bylo v 26,7 % (16 z 60) a postižení nonsentinelových uzlin v případě nálezu submikrometastáz bylo v 6,7 % (1 z 15).

Statistické zhodnocení výsledků

1. Závislost pozitivity nonsentinelových uzlin na velikosti nádoru

Testovaná hypotéza byla stanovena takto: pozitivita nonsentinelových uzlin je nezávislá na velikosti nádoru. Velikost nádoru byla stratifikována od 0 do 30 mm po 5 mm a dále nad 30 mm. Počet nonsentinelových uzlin byl stratifikován od 0 po > 5. Pro otestování hypotézy byl použit Fisherův přesný test. Hodnota p je rovna 0,16. Na hladině významnosti 5 % lze konstatovat, že nelze zamítnout tvrzení, že pozitivita nonsentinelových uzlin a velikost nádoru jsou nezávislé. Znamená to, že hypotéza nebyla jednoznačně vyvrácena, i když jistá závislost je vyjádřena.

2. Závislost pozitivity nonsentinelových uzlin na velikosti metastáz

Testovaná hypotéza byla stanovena takto: pozitivita nonsentinelových uzlin je nezávislá na velikosti metastázy. Velikost metastázy byla stanovena podle 6th edition of AJCC N0I+ od 0 do 0,2 mm, N1mi od 0,2 do 2 mm a N1 od 2 mm výše. K otestování hypotézy byl použit chí kvadrát test. Hodnota p je rovna 0,0005. Znamená to, že při hladině významnosti 5 % lze konstatovat, že pozitivita nonsentinelových uzlin závisí signifikantně na velikosti metastázy.

3. Závislost pozitivity nonsentinelových uzlin na gradingu

Testovaná hypotéza byla stanovena takto: pozitivita nonsentinelových uzlin je nezávislá na gradingu. Grading byl stratifikován od 1 do 4. Počet nonsentinelových uzlin byl stratifikován od 0 do 5 a více. K otestování hypotézy byl použit Fisherův přesný test. Hodnota p je rovna 0,016. Znamená to, že při hladině významnosti 5 % lze konstatovat, že pozitivita nonsentinelových uzlin závisí signifikantně na gradingu.

4. Závislost pozitivity nonsentinelových uzlin na počtu pozitivních sentinelových uzlin

Testovaná hypotéza byla stanovena takto: pozitivita nonsentinelových uzlin je nezávislá na počtu pozitivních sentinelových uzlin. Počet pozitivních nonsentinelových uzlin byl strafitikován od 0 po 5 a více. Počet pozitivních sentinelových uzlin byl stratifikován od 1 do 4. K otestování hypotézy byl použit Fisherův přesný test. Hodnota p je rovna 0,0004. Znamená to, že při hladině významnosti 5 % lze konstatovat, že pozitivita nonsentinelových uzlin závisí signifikantně na počtu pozitivních sentinelových uzlin.

DISKUSE

Z našich výsledků vyplývá, že disekce axily by se měla provést v případě makrometastáz, kdy je pozitivita nonsentinelových uzlin 50% (45 z 90). Disekce axily by se měla provést i v případě mikrometastáz, kdy je pozitivita nonsentinelových uzlin 26,7% (16 z 60), v případě submikrometastáz byl počet pozitivních nonsentinelových uzlin 6,7% (1 z 15). Další chirurgický postup nelze jednoznačně stanovit vzhledem k malému počtu pacientek v této kategorii. Proto by mělo být přihlédnuto k prediktivním faktorům pozitivity nonsentinelových uzlin.

Jako prediktivní faktory jsou nejčastěji ve světové literatuře uváděny velikost tumoru, grading, velikost metastáz v sentinelových uzlinách, počet pozitivních sentinelových uzlin, lymfovaskulární invaze a extravaskulární invaze.

Velikost nádoru

Velikost nádoru je považována mnohými studiemi, mezi nimiž lze zmínit např. francouzskou multicentrickou studii, za prediktivní faktor postižení nonsentinelových uzlin [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Na druhou stranu Rahusenovi, Abdessalamovi a Vialimu [8, 9, 10] se nepodařilo prokázat, že velikost tumoru je prediktivním faktorem postižení nonsentinelových uzlin, stejně i v evropské multicentrické studii nebyla prokázána velikost tumoru jako prediktivní faktor postižení nonsentinelových uzlin.

V české multicentrické studii při stratifikaci velikosti nádoru po 5 mm od 0 mm do 30 mm byla Fisherovým přesným testem prokázána hodnota p = 0,11. Při hladině závislosti 5 % lze konstatovat, že bylo zamítnuto tvrzení, že pozitivita a velikost tumoru jsou nezávislé.

I když velikost tumoru do jisté míry korelovala s postižením nonsentinelových uzlin, nelze konstatovat, že v naší studii byla signifikantním prognostickým faktorem.

Se závěry studií prokazujících velikost nádoru jako prediktivní faktor postižení nonsentinelových uzlin lze souhlasit. Fakt, že v naší studii nebyl tento faktor signifikantně prokázán je způsoben tím, že ve studii byly pacientky s malou velikostí nádorů. Celkem 84,6 % pacientek bylo ve stadiu Tis, T1a, T1b a T1c, tedy do 2 cm. Pouze 15,2 % pacientek bylo v kategorii T2 a 0,2 % pacientek bylo v kategorii T3. V tomto souboru, kdy je tak vysoké procento pacientek ve stadiu Tis a T1, pozbývá velikost nádoru jako prediktivní faktor svoji váhu. Ve francouzské multicentrické studii, kde byla velikost nádoru jako prediktivní faktor potvrzena, bylo 25 % pacientek ve stadiu T2 a T3 [6]. Stejně i v Turnerově studii, kde byla velikost nádoru potvrzena jako prediktivní faktor, bylo 46 % pacientek ve stadiu T2, T3 a T4 [1].

Velikost metastáz

Ve světové literatuře většina studií hodnotí velikost metastázy v sentinelových uzlinách jako prediktivní faktor postižení nonsentinelových uzlin [2, 3, 11, 12, 13]. Pouze francouzské multicentrické studii se nepodařilo tento fakt prokázat [6].

V multicentrické studii byla velikost metastáz v sentinelových uzlinách stratifikována do 3 kategorií. Jednalo se o kategorii submikrometastáz při velikosti metastázy 0–0,2 mm, kategorii mikrometastáz 0,2–2 mm a kategorii makrometastáz při velikosti nad 2 mm. Postižení nonsentinelových uzlin v případě nálezu submikrometastáz v sentinelových uzlinách bylo 6,7 % (1 pacientka s pozitivní nonsentinelovou uzlinou z 15 pacientek). Postižení nonsentinelových uzlin v případě nálezu mikrometastáz v sentinelových uzlinách bylo ve 26,7 % (16 pacientek s pozitivní nonsentinelovou uzlinou z 60 pacientek). Ve skupině makrometastáz jsme zaznamenali 50% pozitivitu nonsentinelových uzlin (45 z 90).

Pomocí chí-kvadrát testu nezávislosti bylo prokázáno, že četnost pacientek s pozitivními NSLN závisí signifikantně na velikosti metastázy (p = 0,0005).

Na základě těchto výsledků lze konstatovat, že velikost metastáz v sentinelových uzlinách je signifikantním prediktivním faktorem postižení nonsentinelových uzlin.

Počet pozitivních sentinelových uzlin

Pozitivita sentinelových uzlin je uváděna jako další prediktivní faktor postižení nonsentinelových uzlin [1, 6, 9, 14, 15]. Na rozdíl od dalších prediktivních faktorů jako např. velikosti tumoru a velikosti metastáz v sentinelových uzlinách není tento prediktivní faktor v literatuře zpochybňován. Všeobecně se dá očekávat, že čím více je postižených sentinelových uzlin, tím více bude pozitivních nonsentinelových uzlin. Je nutné konstatovat, že při detekci sentinelové uzliny je nutno správně detekovat všechny sentinelové uzliny, tedy nejenom jednu, ale jejich úplný počet.

V multicentrické studii jsme stratifikovali počet sentinelových uzlin do kategorií 1, 2, 3 a 4. Počet nonsentinelových uzlin jsme stratifikovali do 6 kategorií 0, 1, 2, 3, 4, 5 a více nežli 5. Pomocí Fisherova přesného testu jsme došli k hodnotě p = 0,0004. Lze tedy konstatovat, že závislost pozitivity nonsentinelových uzlin na pozitivitě sentinelových uzlin je při hladině nezávislosti 5 % signifikantní.

Grading

Grading je považován za jeden z nejdůležitějších prediktivních faktorů postižení nonsentinelových uzlin [1, 6]. S rostoucím gradingem roste pravděpodobnost postižení nonsentinelových uzlin.

V multicentrické studii byla hodnota Fisherova přesného testu v hodnocení gradingu jako prediktivního faktoru (p = 0,016). Na základě tohoto výsledku lze tedy konstatovat, že závislost pozitivity nonsentinelových uzlin na gradingu je signifikantní.

Extranodální invaze a lymfovaskulární invaze

Tyto faktory jsou také uváděny jako prognostické faktory postižení nonsentinelových uzlin. Indikace k sentinelové biopsii na pracovištích, která se zúčastnila multicentrické studie byly hlavně u nižších tumorózních T1 a T2 kategorií. Proto pro možnost hodnocení extranodální invaze a lymfovaskulární invaze nebylo dostatečné množství pacientů.

ZÁVĚR

Při nálezu makro a mikrometastáz v sentinelových uzlinách karcinomu prsu je nutné provést disekci axily. Při nálezu submikrometastáz je nutné přihlédnout k prediktivním faktorům postižení sentinelových uzlin. Ve studii se podařilo prokázat jako prediktivní faktory: počet pozitivních sentinelových uzlin, velikost metastázy a grading. Nepodařilo se však prokázat velikost nádoru jako prediktivní faktor. Bylo to z toho důvodu, že dominantní část pacientek měla velikost tumoru do 2 cm. Při těchto relativně malých rozměrech ztrácí velikost nádoru jako prediktivní faktor svoji váhu. Velikost nádoru však byla prokázána jako prediktivní faktor jinými studiemi, které pracovaly s většími nádory, a proto je nutno velikost nádoru za prediktivní faktor postižení non-sentinelových uzlin považovat.

PODĚKOVÁNÍ

Děkuji panu doc. MUDr. Jiřímu Šillerovi, Ph.D., přednostovi Chirurgické kliniky v Pardubicích, panu prim. MUDr. Jiřímu Gatěkovi, Ph.D., přednostovi Chirurgického oddělení nemocnice Atlas Zlín, panu prof. MUDr. Vladislavu Třeškovi, CSc., přednostovi Chirurgické kliniky v Plzni, panu doc. MUDr. Janu Dostalíkovi, CSc., z Chirurgické kliniky FN v Ostravě za umožnění vzniku české multicentrické studie sentinelových uzlin.

Studie vznikla s podporou Grantu NS10238-3/2009 a výzkumného projektu Ministerstva zdravotnictví ČR (MZO 00179906).

MUDr. Karel Šťastný
Na Babce 1034
530 12 Pardubice
e-mail: mamologie@centrum.cz


Zdroje

1. Turner, R., Chu, K., Qi, K. Pathologic features associated with nonsentinel lymph node metastase in patiens with metastatic breast carcinoma in a sentinel lymph node. Cancer, 2000; 89: 574–581.

2. Marin, C., Mathelin, C., Neuville, A. Sentinel lymph node biopsy with micrometastases in breast cancer. Histological data and surgical implications. Bull du Cancer, 2003; 90: 459–465.

3. Dabbs, J., Fung, M., Landsitel, D. Sentinel lymph node micrometastases as a predictor of axillary tumor burden. Br. Journal, 2004; 10: 101–105.

4. Changsri, C., Prakash, S., Sandweiss, L. Prediction of additional axillary metastasis of breast cancer following sentinel lymph node surgery. Br. Journal, 2004; 10: 392–397.

5. Freéneaux, P., Nos, C., Vincent-Salomon, A. Histological detection of minimal metastatic involvement in axillary sentinel nodes: A rational basis for a sensitive methodology usable in daily practice. Mod. Pathol., 2002; 15: 641–646.

6. Houvehaeghel, G., Nos, C., Mignotte, H. Micrometastases in sentinel lymph node in multicentric study: Predictive factors of nonsentinel lymph node involvement. Journal of Clin. Oncol., 2006; 24: 1814–1822.

7. Cserni, G., Burzykowski, T., Vinh-Hing, V. Axillary sentinel node and tumor related factors associated with nonsentinel node involvement in breast cancer. Jap. Journal of Clin. Oncol., 2004; 34(9): 519–524.

8. Rahusen, F. D., Torrenga, H., van Diest, P. J. Predictive factors for metastatic involvement of nonsentinel nodes in patiens with breast cancer. Arch. Surg., 2001; 136: 1059–1063.

9. Abdessalam, S. F., Zervos, E. F., Prasad, M. Predictors of positive axillary lymf nodes after sentinel lymf node biopsy in breast cancer. Am. J. Surg., 2001; 182: 312–320.

10. Viale, G., Maiorano, E., Mazzarol, G. Histologic detection and clinical implications of micrometastases in axillary sentinel lymph nodes for patiens with breast carcinoma. Cancer, 2001; 92: 1378–1384.

11. Saidi, F. R., Dudrick, P. S., Remine, S. G. Nonsentinel lymph node status after positive sentinel lymph node biopsy in early breast cancer. Am. Surg., 2004; 70: 101–105.

12. Joseph, K. A., El Tamer, M., Komenaka, I. Predictors of sentinel node metastasis in patients with breast cancer after sentinel node metastasis. Arch. Surg., 2004; 139: 645–651.

13. Viale, G., Maiorano, E., Pruneri Predicting th erisc for additional axillary metastases in patiens with breast carcinoma and positive sentinel lymph node biopsy. Ann. Surg., 2005; 241: 319–325.

14. Nos, C., Harding- Mackean, C., Fréneaux, P. Predicting positivity of non-sentinel axillary nodes in breast cancer patients with sentinel node metastases. Br. J. Surg., 2003; 90: 1354–1360.

15. Hwang, R. F., Krishhnamurthy, S., Hunt, K. K. Clinicopathological factors predicting involvement of nonsentinel axillary nodes in women with breast cancer. Ann. Surg. Oncol., 2003; 10: 248–254.

Štítky
Chirurgie všeobecná Ortopedie Urgentní medicína

Článek vyšel v časopise

Rozhledy v chirurgii

Číslo 6

2011 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se