99Mo/99mTc generátor: výroba a využití v nukleární medicíně
2. část


99Mo/99mTc generator: production and application in nuclear medicine

Aim: Review of daily used 99Mo/99mTc generator and 99mTc radionuclide itself.

Introduction: Technetium-99m is one of the most widely used diagnostic radionuclides in nuclear medicine. It is daily obtained from 99Mo/99mTc radionuclide generator at nuclear medicine departments. It is mostly used for the preparation of a wide range of radiopharmaceuticals. Almost 90 % of all SPECT examinations are performed by 99mTc-labeled radiopharmaceuticals.

Issue description: However, there are many processes behind these everyday operations that are not visible at first glance - from the various options of parent radionuclide preparation, through the individual radionuclide generators’ design, to the 99mTc elution itself. In this article, the attention is also focused on the important chemical and physical properties of the radionuclide – 99mTc, which makes it so widely used. Despite these processes and properties, it is important not to forget the quality control, which must be carried out before use, whether as regards the eluate or the prepared radiopharmaceutical.

Technetium-99m is commonly used not only to cancer diagnoses. It is also used in cardiology, nephrology or neurology. This article provides an overview of the most commonly used radiopharmaceuticals with their possible usage.

Conclusion: The importance of 99Mo/99mTc generator is evident and most examinations in nuclear medicine are based on it. For this reason, it is important to occasionally review the principles of production and preparation of given radionuclides and moreover, the characteristics that make it possible to prepare given radiopharmaceuticals quite easily. However, it is necessary also to mention the pitfalls and problems that these processes bring with them.

Keywords:

technetium-99m – molybdenum-99m – radionuclide generator – nuclear reactor – radiopharmaceuticals – quality control


Autoři: M. Vlk 1,2;  P. Suchánková 1,2;  J. Kozempel 1
Působiště autorů: Katedra jaderné chemie, Fakulta jaderná a fyzikálně inženýrská, České vysoké učení technické v Praze 1;  Klinika nukleární medicíny a endokrinologie, Fakultní nemocnice v Motole, Praha 5, ČR 2
Vyšlo v časopise: NuklMed 2021;10:2-13
Kategorie: Přehledová práce

Souhrn

Cíl: Podrobnější přehled běžně používaných 99Mo/99mTc generátorů a samotného 99mTc.

Úvod: Technecium-99m je jedním z nejpoužívanějších diagnostických radionuklidů v nukleární medicíně. Denně je získáváno na pracovištích nukleární medicíny z radionuklidového generátoru 99Mo/99mTc pro potřeby přípravy širokého spektra radiofarmak. Téměř 90 % všech SPECT vyšetření je prováděno právě s pomocí radiofarmak značených 99mTc.

Popis problematiky: Avšak za touto každodenní činností se skrývá nemálo procesů, které nejsou na první pohled vidět – od různých možností přípravy mateřského radionuklidu, přes jednotlivé konstrukce samotných radionuklidových generátorů až po zisk 99mTc. Také je pozornost v rámci tohoto článku zaměřena na důležité chemické a fyzikální vlastnosti 99mTc, díky kterým je tak hojně využíváno. I přes tyto procesy a vlastnosti je důležité nezapomínat ani na kontrolu kvality, kterou je nutné provádět před samotným použitím ať už eluátu či připraveného radiofarmaka.

Technecium-99m je běžně využíváno pro diagnostiku nejen onkologických onemocnění. Své uplatnění nachází v kardiologii, nefrologii či neurologii. V rámci tohoto článku je uveden přehled nejběžněji používaných radiofarmak s možností jejich využití.

Závěr: Důležitost 99Mo/99mTc generátoru je patrná a na jeho základě stojí většina vyšetření na pracovištích nukleární medicíny. Z tohoto důvodu je důležité si připomenout principy výroby a přípravy daných radionuklidů a dále vlastnosti, díky kterým je možné poměrně jednoduše daná radiofarmaka připravovat.

Klíčová slova:

technecium-99m – molybden-99 – radionuklidový generátor – jaderný reaktor – radiofarmaka – kontrola kvality

Pokračování z minulého čísla.

DCEŘINÝ RADIONUKLID 99mTc

Eluce dceřiného radionuklidu 99mTc

Technecium-99m je eluováno ve formě technecistanu sodného fyziologickým roztokem. Po eluci začne aktivita technecia na kolonce generátoru opět narůstat. Eluce může být opakována před i po dosažení radionuklidové rovnováhy. Množství 99mTc pak závisí na době, která uplynula mezi aktuální a uplynulou elucí. (Obr. 5) Teoretický výtěžek lze spočítat, ovšem v praxi je výtěžek nižší, a to hlavně vinou ireverzibilní sorpce na oxidu hlinitém. V případě vyšší aktivity může také docházet k radiolýze a následně ke změně formy 99mTc. Praktický výtěžek je obvykle dosahován v rozmezí 80–90 % teoretických hodnot. 8

Obr. 5 Ustavování posuvné radioaktivní rovnováhy 99Mo/99mTc a jednotlivé
eluce 99mTc. 8
Obr. 5 Ustavování posuvné radioaktivní rovnováhy 99Mo/99mTc a jednotlivé eluce 99mTc. 8

Vztah mezi aktivitou 99Mo a 99mTc v radionuklidovém generátoru je uveden na Obr. 5. Aktivita 99mTc začne narůstat okamžitě po eluci fyziologickým roztokem. Maximální aktivity 99mTc je opět dosaženo 22,9 hodin po eluci. Body a a b značí eluci aktivity v 8 hodin a 17 hodin 4. dne. 8

Eluce generátoru je prováděna ze zásobníku mobilní fáze – fyziologický roztok – do sterilních evakuovaných lahviček v olověném stínění. Na Obr. 6 jsou uvedeny 4 typy generátorů dodávaných a registrovaných v ČR, které se od sebe liší jen nepatrně. 67–70 Generátor A je konstruován pro eluci minimálního objemu 5 ml. Pro aktivnější varianty stíněné ochuzeným uranem je doporučeno provádět eluce v nejmenším objemu 10 ml. 67 U generátoru B je možné provádět eluci minimálního objemu 5 ml, avšak může docházet k eluci i objemy 10 a 15 ml. Po eluci je nutné vyměňovat ochranný kryt jehly. 68 Generátory C a D je možné využít pro parciální eluci, lze tedy relativně přesně odečíst požadovaný objem eluátu a eluci včas přerušit. 69–70 Minimální eluční objem pro generátory C a D je 4 ml. Konstrukce generátoru C umožňuje přerušit eluci libovolně po dosažení minimálního objemu, přičemž pro ukončení eluce postačí otočení elučního kontejneru do polohy o 90° vpravo a následným stlačením, čímž dojde k zavzdušnění. 69 Konstrukce generátoru D umožňuje parciální eluce v objemech 4 – 6 – 8 ml. 70

Obr 6 (vlevo) Generátory:<br>
A – Drytec – GE Healthcare,
popis: 1 – kolona generátoru s fritami a zátkou, 2 – olověné
stínění, 3 – vnější obal, 4 – zásobník fyziologického
roztoku, 5 – lahvička pro jímání eluátu, 6 – stínění
eluční lahvičky, 7 – vstupní jehla s fritou, 8 – výstupní
jehla s fritou; 67<br>
B – Elumatic III – TEKCIS (CIS Bio),
popis: 0 – bezpečnostní záklopka, 1 – rezervoár elučního
roztoku 0,9% chlorid sodný a 0,005% vodný roztok
dusičnanu sodného, 2 – jehla z nerezové oceli, 3 – kolonka
generátoru, 4 – filtr, 5 – kovové uzávěry kolony,
6 – náplň kolony Al2O3, 7 – výstupní jehla, 8 – spojení
výstupní jehly se sterilizační soustavou, 9 – sterilizační
soustava, 10 – ochranná čepička, 13 – sterilní eluční
jehla, 14 – stínění, 15 – vnější obal generátoru; 68<br>
C – Ultra Technekow FM – Mallinckrodt,
popis: 1 – víčko generátoru, 2 – eluční pozice, 3 – připojení
elučního roztoku, 4 – plastová krytka jehly elučního
činidla, 5 – plastová krytka eluční jehly, 6 – eluční
jehla, 7 – bezpečnostní ventil, 8 – ventil pro parciální
eluci, 9 – pákový kroužek pro uzavření víčka, 10 – filtr
vzduchu pro parciální eluci, 11 – jehla pro vstup sterilního
vzduchu, 12 – jehla pro vstup elučního činidla,
13 – odvzdušňovací filtr pro eluční činidlo, 14 – kontejner
generátoru, 15 – olověné stínění, 16 – držák generátoru,
17 – kolonka generátoru; 69<br>
D – Poltechnet – Polatom,
popis: 1 – skleněná kolonka generátoru s fritami, 2 – jehly,
3 – olověné stínění, 4 – filtry, 5 – kontrola elučního
objemu pro parciální eluci, 6 – vnější obal generátoru,
7 – pouzdro pro parciální eluci, 8 – olověný kontejner.70
Obr 6 (vlevo) Generátory:
A – Drytec – GE Healthcare, popis: 1 – kolona generátoru s fritami a zátkou, 2 – olověné stínění, 3 – vnější obal, 4 – zásobník fyziologického roztoku, 5 – lahvička pro jímání eluátu, 6 – stínění eluční lahvičky, 7 – vstupní jehla s fritou, 8 – výstupní jehla s fritou; 67
B – Elumatic III – TEKCIS (CIS Bio), popis: 0 – bezpečnostní záklopka, 1 – rezervoár elučního roztoku 0,9% chlorid sodný a 0,005% vodný roztok dusičnanu sodného, 2 – jehla z nerezové oceli, 3 – kolonka generátoru, 4 – filtr, 5 – kovové uzávěry kolony, 6 – náplň kolony Al2O3, 7 – výstupní jehla, 8 – spojení výstupní jehly se sterilizační soustavou, 9 – sterilizační soustava, 10 – ochranná čepička, 13 – sterilní eluční jehla, 14 – stínění, 15 – vnější obal generátoru; 68
C – Ultra Technekow FM – Mallinckrodt, popis: 1 – víčko generátoru, 2 – eluční pozice, 3 – připojení elučního roztoku, 4 – plastová krytka jehly elučního činidla, 5 – plastová krytka eluční jehly, 6 – eluční jehla, 7 – bezpečnostní ventil, 8 – ventil pro parciální eluci, 9 – pákový kroužek pro uzavření víčka, 10 – filtr vzduchu pro parciální eluci, 11 – jehla pro vstup sterilního vzduchu, 12 – jehla pro vstup elučního činidla, 13 – odvzdušňovací filtr pro eluční činidlo, 14 – kontejner generátoru, 15 – olověné stínění, 16 – držák generátoru, 17 – kolonka generátoru; 69
D – Poltechnet – Polatom, popis: 1 – skleněná kolonka generátoru s fritami, 2 – jehly, 3 – olověné stínění, 4 – filtry, 5 – kontrola elučního objemu pro parciální eluci, 6 – vnější obal generátoru, 7 – pouzdro pro parciální eluci, 8 – olověný kontejner.70

Většina komerčně dostupných generátorů je kalibrována na množství 99Mo na kolonce generátoru. Dostupnost 99mTc je tedy závislá na čase před a po referenčním datu kalibrace a také době uplynulé od předešlé eluce. V příslušných SPC jsou uváděny údaje, dle kterých lze odhadnout množství 99mTc, které je možné v reálném čase získat v konkrétním elučním objemu. Skutečný výtěžek eluce se může lišit v jednotlivých případech díky eluční účinnosti, ta by však neměla být menší než 90 % dosažitelné aktivity 99mTc. 67–70

Ve snaze o lepší dostupnost 99mTc byly vyvíjeny i generátory, kde chromatografická kolonka obsahuje ozářený molybdeno-zirkoničitý (ZrMo) nebo molybdeno-titaničitý gel (TiMo) a následnou elucí vodou nebo fyziologickým roztokem je získáváno 99mTc (např. Gelutec). Gelové matrice generátorů jsou stabilní v rozmezí pH 2–9. Velmi často bývají dopovány ionty vnitřně přechodných kovů, zejména Ce4+ (až 5 molárních % v Zr matrici), čímž se zvyšuje účinnost eluce. Ta se pohybuje v rozmezí 70–90 %. Z radionuklidnových nečistot je významné 134Cs (neboť se nejedná o štěpný 99Mo, ale ozářený 98Mo nebo nat.Mo reakcí (n,γ)), kterého je v systému Gelutec < 0,005%. 47,71 Z chemických nečistot je zajímavé Zr4+, jehož obsah je v systému Gelutec < 5 ppm, dále NO3- < 20 ppm, Ce3+,4+ < 5 – 10 ppm, MoO4- < 5–20 ppm. V medicinální praxi byly testovány i tzv. „Jumbo generátory“, kde byla aktivita až 1000 GBq 99Mo na 150 g gelu v kolonce dlouhé 200 mm o průměru 42 mm. Minimální eluční objem byl 50 ml a účinnost eluce se pohybovala kolem 80 %. Rovněž byla studována a prováděna optimalizace složení gelů s ohledem na účinnost eluce, pH eluátu a jeho radionuklidovou a radiochemickou čistotu, zejména s ohledem na průnik 99Mo. Bylo navrženo optimalizované složení pro přípravu při pH 4,5 se směsí Mo7O246- a MoxOyx-y- společně s 0,1 mol.l-1 ZrOCl2.8H2O, kdy jsou formovány ZrOOH+, které ovlivňují krystalovou mřížku polymolybdenáto-zirkoničitých gelů. Další specie, které výrazně ovlivňují tvorbu gelů, jsou zirkonium oxohydroxidy Zr4(OH)88+ a ZrO2+. Přítomnost uvedených specií ovlivňuje retenci 99mTcO4- v koloně generátoru. 72 Předností těchto typů generátorů byl zdroj molybdenu a zároveň jeho nižší náklady na získaný 99Mo. Náklady na 99Mo v případě generátorů se štěpným molybdenem se pohybují kolem 2,5 – 6,7 US centů/mCi. Pro molybden připravený pomocí (n,γ) reakce jsou ekonomické relace v rozmezí 1,8 – 4,8 US centů/mCi. Nicméně, u řady vyvíjených generátorů bylo nezbytné provádět úpravu eluátu po eluci, např. sorpce na oxid hlinitý nebo anex či katex 73 a jeho následné eluce. Nevýhodu představoval také velký eluční objem, který vedl k nízké měrné aktivitě a do jisté míry může představovat limitující faktor.

Kontrola kvality dceřiného radionuklidu 99mTc

Kvalita eluátu musí být pečlivě monitorována, neboť může dojít ke kontaminaci průsakem 99Mo a oxidem hlinitým z kolony. Tyto kontaminanty pak mohou znehodnotit následnou přípravu radiofarmak a tím i celý proces diagnostického vyšetření. Dalšími kontaminanty mohou být některý ze štěpných produktů, jako jsou 103Ru, 132Te, 131I, 99Zr, 124Sb, 134Cs, 89Sr, 90Sr a 86Rb. 8

Pro možné případy kontaminace vzorku jsou stanoveny přesné limity. Pro 99Mo je limit roven 0,15 kBq 99Mo/MBq 99mTc. Aktivita 99Mo je měřena pomocí scintilačního detektoru NaI(Tl) (alternativně i pomocí ionizační komory pomocí insertu) v takovém uspořádání, že vnějším olověným stíněním tloušťky 6 mm jsou odfiltrovány fotony pocházející od 99mTc o energii 140 keV a dále jsou registrovány pouze fotony pocházející z dezintegrace 99Mo o energii 740 keV a 780 keV. Obdobně lze postupovat rovněž v případě stanovení radionuklidové čistoty pomocí polovodičových detektorů, jak je uvedeno na Obr. 7. Spektrum bylo pořízeno na HPGe detektoru. 8

Obr. 7 (dole) Spektrum gama eluátu z radionuklidového
generátoru 99Mo/99mTc. 8
Obr. 7 (dole) Spektrum gama eluátu z radionuklidového generátoru 99Mo/99mTc. 8

V případě použití polovodičových detektorů jsou píky přiřazené jednotlivým linkám gama v tomto případě užší a je dosaženo vyššího rozlišení. Kromě 99Mo lze ještě detekovat také 98Mo pocházející z terčového materiálu. Jeho detekce je prováděna spektrofotometricky s přídavkem fenylhydrazinu, přičemž je vytvořen molybden-fenylhydrazinový komplex. Obsah radionuklidových nečistot je definován lékopisným článkem 74,75, který stanovuje obsah radionuklidových nečistot takto: < 0,1 % aktivity 99Mo a ostatní nečistoty emitující záření gama < 0,01 % celkové aktivity. Lékopis rovněž definuje parametry radionuklidové čistoty pro 99Mo izolovaný jako štěpný produkt z 235U (obdobně i pro 99mTc), kde obsah radionuklidových nečistot je takovýto: < 5×10-3 % celkové aktivity pro radionuklidy 131I (365 keV), 103Ru (497 keV) a 132Te (dceřiný produkt 123I: 159 keV), < 6×10-5 % celkové aktivity pro 89Sr a 90Sr, < 1×10-7 % celkové aktivity pro nečistoty emitující alfa záření, < 1×10-2 % celkové aktivity radionuklidů jiných než 99Mo, 99mTc, 131I, 103Ru, 132Te. (Obdobná kritéria platí i pro 99mTc připravováné jinou cestou než izolací ze štěpných produktů.) 74,75 Celková radionuklidová čistota by měla převyšovat 95 % – viz Tab. 4. Aktivita 99Mo, 103Ru a 131I byla stanovena pomocí gama spektrometrie. Píku 103Ru přísluší linka 497 keV a pro 131I je charakteristická zejména linka 365 keV. 71,72 Generátor Drytec-GE již není na trhu v EU dostupný, varianta Elumatic III společnosti CIS Bio rovněž není běžně dodávána do ČR, přesto jsou uvedeny v Tab. 4. 76 V ČR jsou dodávány varianty generátorů se suchou kolonkou C – Ultra Technekow a D – Poltechnet. Pro všechny generátory jsou v literatuře 76–79 hodnoty sledovaných radionuklidových nečistot pod limitními hodnotami stanovenými lékopisem. 74,75 Nejvíce je sledován průnik aktivity 99Mo do eluátu, který nesmí překročit limit 0,1 % aktivity 99mTc. 74,75

Tab. 4 Radionuklidové nečistoty generátorů, (RNČ – radionuklidová čistota). 76–79
Tab. 4 Radionuklidové nečistoty generátorů, (RNČ – radionuklidová čistota). 76–79

Nadbytečná přítomnost oxidu hlinitého v eluátu způsobuje výrazné potíže při syntéze 99mTc značených sloučenin, kde je použit fosfátový pufr, neboť dochází k precipitaci daného pufru s oxidem hlinitým. Hlinité ionty lze velmi dobře stanovit metodami ICP-MS nebo AAS. V některé literatuře jsou využívány pro stanovení hlinitých solí semikvantitativní indikátory. 79 Koncentrace hlinitých iontů je lékopisem povolována < 20 μg/ml. 75 Všechny zde uváděné generátory tento limit splnily. Ve vzorku je možné je stanovit kolorimetricky. Při eluci fyziologickým roztokem je dosahováno pH v rozmezí 4,8–8,0.

Velkou předností většiny v současnosti používaných generátorů je, že po eluci je zbytek fyziologického roztoku z kolonky generátoru vytlačen vzduchem bez přidání dalšího elučního roztoku nebo odsán vakuem z připojené evakuované lahvičky po eluci – kolonka generátoru je suchá. Toto technické řešení je výhodné zejména z důvodu eliminace vzniku produktů radiolýzy vody, zejména peroxidových radikálů HOO· a peroxidu vodíku. Přítomnost těchto oxidačních agens je důležitá z důvodu ovlivnění redoxních procesů při značení s Na[99mTc]O4. 75

Molybden-99 je z části přeměňován přímo na 99Tc. V eluátu jsou tedy zastoupeny oba izotopy technecia – 99mTc a 99Tc. V čase uplynulém od poslední eluce stoupá zastoupení 99Tc a může být za určitých podmínek výraznou izotopickou nečistotou, která snižuje specifickou aktivitu eluovaného 99mTc a tím i možný výtěžek značení. Výrobci řady kitů v SPC upozorňují, že jejich přípravky mohou být značeny eluátem, kdy předchozí eluce nebyla provedena déle než 24 h od dané eluce. U generátorů, kdy doba mezi předposlední a poslední elucí je cca 24 hodin, je poměr aktivit 99gTc/99mTc kolem 2,2 ± 0,1. Je-li doba mezi elucemi delší než 72 h, je patrný nárůst poměru k hodnotám 10–20, zároveň roste i zastoupení oxidačních produktů k hodnotám 5 mg/l z hodnot 0,2 mg/l. 79

Značení dceřiným radionuklidem 99mTc

Technecium-99m je v eluátu obsaženo ve formě Na99mTcO4 v oxidačním stavu 7+ (konfigurace d0), ve kterém není schopno tvořit značené sloučeniny přímo. 2,8,80 Proto je nutné jej zredukovat do nižšího oxidačního stavu. K tomu jsou nejčastěji používána redukční činidla jako chlorid cínatý (dihydrát), citran cínatý, vínan cínatý, tetrahydridoboritan sodný, dithionan sodný, kyselina askorbová nebo Fe2+ nebo elektrolytická cesta pomocí zirkoniové anody. Oxidační stavy 99mTc a stabilita techneciem značených sloučenin jsou ovlivňovány pomocí několika faktorů: např. pH systému, typem redukčního činidla, chemickými vlastnostnostmi ligandu, resp. dalších pomocných látek v kitu. Některé ligandy tvoří komplexní sloučeniny s techneciem ve více než jednom oxidačním stavu, v závislosti na počtu elektronů n, získaného pertechnetátu. Tedy pokud n = 2, 3, 4, 6, technecium je redukováno do stavu (V), (IV), (III) a (I). 81 Například ligandy typu diethylentetraaminpentaoctová kyselina (DTPA), pyrofosfát a další poskytují na počátku komplexy v oxidačním stavu Tc(III), který oxiduje na Tc(IV). Oxidační stavy Tc(V) a (VI) mohou disproporcionovat na (IV) jako TcO2 a (VII) jako TcO4-.

                              3Tc(VI)→Tc(IV)+2Tc(VII)

                              3Tc(V)→2Tc(IV)+Tc(VII)

Tyto paralelní redoxní reakce mohou snižovat chemický výtěžek při formulaci radiofarmaka z kitu, pokud není probíhající chemická reakce zcela optimalizována nebo dojde-li ke změně redox podmínek. Některé komplexy tak mohou vyžadovat přítomnost antioxidantů. Kity pro přípravu radiofarmak jsou formulovány s přítomným redukčním činidlem, což je ve většině případů chlorid cínatý dihydrát, SnCl2.2H2O. Většina redukčního činidla je koordinována v komplexu s ligandem, část jako koloidní agregáty a pouze malé množství zůstane v původní formě. Zároveň je SnCl2 snadno oxidovatelný vzdušným kyslíkem a volnými radikály. To je důvod, proč je obsah kitů inertizován a při syntéze je nutné zabránit nadbytečnému přístupu vzduchu do lahvičky obsahující lyofilizát. Kromě degradace spojené se vzdušným kyslíkem mohou způsobovat rozklad komplexů i radikály vzniklé autoradiolýzou. Oxidativní degradace je způsobována radikály OH· a reduktivní H· nebo e-(aq). Proto je vhodné do kitů přidávat jejich vychytávače jako např. kyseliny askorbovou, gentisovou nebo paraaminobenzoovou. 82 V některých případech však může přídavek vzduchu pomoci snížit množství nečistot, např. jako v [99mTc]MAG3, kde pomáhá oxidovat nadbytek Sn2+ iontů, které mohou snižovat oxidační stav technecia; nebo v [99mTc]tetrofosminu, kde dochází k minimalizaci autoradiolýzy díky eliminaci volných radikálů. Nejjednodušší sloučeninou používanou v diagnostice však zůstává pertechnetát, který je užíván přímo.

Sloučeniny s techneciem v oxidačním stavu I

Redukce pertechnetátu Tc(VII) do stavu Tc(I) poskytuje atom technecia se 6 dalšími elektrony v konfiguraci d6, které musí být ve sloučenině stabilizovány p-akceptorovými ligandy, např. fosfinem (P), difosfínem (P-P), isonitrilem (CNR) nebo karbonylem (CO). Komplexy s techneciem ve stavu Tc(I) jsou stabilní v oktaedrálním uspořádání. Centrální atom je reprezentován Tc+ nebo Tc(CO)3+. Varianta Tc(I) centrálního atomu je známa z komplexu se šesti monodentátními ligandy 2-methoxy-isobutyl isonitryl (MIBI). Kit obsahuje dále Cu/BF3 komplex, citrát a chlorid cínatý jako redukční agens. Citrát synergizuje redukční vlastnosti Sn(IV), protože dochází ke tvorbě komplexu Sn(IV)-citrát a následně ke vzniku komplexů technecia v oxidačním stavu Tc(V) a (IV). Obdobně jsou formulovány i komplexy Sn(II) a Sn(IV) s citrátem, přičemž komplex Sn(IV) citrát je stabilnější. Zahřátím na vyšší teploty dojde k rozpadu komplexu Cu-MIBI a volný ligand MIBI je koordinován do komplexu [99mTc]+-MIBI6, celý proces lze vystihnout schematicky. (Obr. 8) 83,84

Obr. 8 Příprava 99mTc-MIBI. 83,84
Obr. 8 Příprava 99mTc-MIBI. 83,84

Oktaedrální komplexy typu fac-Tc(CO)3+ nebo komplexy s cyklopentadienylovým zbytkem CpTc(CO)3+ jsou reprezentovány techneciovými komplexy s centrálním atomem typu Tc(CO3)+. 85 Tento typ centrálního atomu může být koordinován ke vhodnému bifunkčnímu chelatačnímu ligandu. Řada takových sloučenin je předmětem výzkumu.

Sloučeniny s techneciem v oxidačním stavu (III) a (IV)

Centrální atom v oxidačním stavu Tc(III) nebo Tc(IV) tvoří komplexy s koordinačním číslem 5, 6 nebo 7. V řadě komplexů se může centrální atom Tc nacházet v různých oxidačních stavech, příkladem jsou sloučeniny s DTPA (Obr. 9), citrátem a dalšími. Redukcí Tc(VII) do Tc(III) vznikne techneciový atom se 4 elektrony v konfiguraci d4. Velmi často může stav Tc(III) vznikat postupně redukcí přes stav Tc(V). 86 Příkladem koordinačních sloučenin s Tc(III) v klinické praxi jsou komplexy HIDA/EHIDA nebo 2,3-dimerkaptojantarová kyselina DMSA. První zmíněná radiofarmaka jsou určena k diagnostice jater. V komplexu [99mTc]-HIDA jsou dvě molekuly lidofeninu koordinovány k centrálnímu atomu Tc(III), analogická je situace u etifininu v přípravku [99mTc]-EHIDA (Obr. 9). Centrální atom je stabilizován dvěma atomy dusíku a čtyřmi atomy kyslíku od obou ligandů. Celkový náboj komplexu je -1. Komplex [99mTc]-etifenin je rychle transportován do hepatocytů, přičemž maximální akumulace je dosaženo již po 12 minutách. 87,88

Obr. 9 Komplexy 99mTc(III)EHIDA, 99mTc(III)(DMSA)2 a 99mTc(IV)DTPA. 87,88
Obr. 9 Komplexy 99mTc(III)EHIDA, 99mTc(III)(DMSA)2 a 99mTc(IV)DTPA. 87,88

Technecium v komplexu se sukcimerem (DMSA) (Obr. 9), může v závislosti na pH, koncentraci pertechnetátu a poměru Sn(II)/Sn(IV) tvořit až čtyři různé komplexní sloučeniny. Komplexy I a II jsou formovány při nižším pH a komplexy III a IV při pH vyšším. Komplex I vzniká spontánně (Tc(IV)-DMSA) a bývá retardován v kostní tkáni, je eliminován močovými cestami s minimální retencí v ledvinách. Komplex II (Tc(III)-DMSA) vzniká redukcí formy Tc(IV)-DMSA v důsledku nadbytku Sn(II) a primárně je lokalizován v ledvinách. Komplexy III a IV vznikají jako produkty titrace komplexů I a II v alkalickém prostředí. Komplex III je rovněž zachytáván v kostech a komplex IV přednostně v ledvinách. V kitu pro přípravu radiofarmaka je finální pH 2–3 a značení probíhá ve dvou krocích, kdy nejprve dojde k formaci komplexu I a následně během 10 minutové inkubace k vytvoření komplexu II, který může být oxidován vzdušným kyslíkem zpět na komplex I. 89,90

Redukcí Tc(VII) do oxidačního stavu Tc(IV) vznikne atom technecia s třemi dalšími elektrony v konfiguraci d3. Tento oxidační stav umožňuje vznik řady sloučenin s fosfonáty, např. kyselinou etidronovou (HDP), medronovou (MDP) nebo diethylentetraaminpentaoctovou (DTPA). V komplexu [99mTc]-DPTA může Tc existovat v oxidačním stavu III a IV v závislosti na reakčních podmínkách, např. koncentrace SnCl2 či pH. Koordinační vazba je v komplexu zprostředkována třemi atomy dusíku a třemi donorními atomy kyslíku. Při přípravě radiofarmaka z kitu může vzniknout jako nerozpustná hydrolyzovaná forma 99mTcO2. 91

Sloučeniny s techneciem v oxidačním stavu V

Centrální atom Tc v oxidačním stavu V nabývá konfigurace d2, která vykazuje velký elektronový deficit a musí být stabilizována silnými donory jako O, N, S, P. Centrální atom Tc(V) je reprezentován dvěma formami Tc=O3+ a O=Tc=O+. Komplexy typu Tc=O3+ jsou tvořeny pyramidálním uspořádáním např. s exametazimem (HMPAO) nebo ligandy typu N2S2 (bicistát) nebo N3S (mertiatid). 92 Exametazim je lipofilní sloučenina určená k zobrazení mozkové tkáně, která existuje ve dvou diastereomerních formách D,L- a meso-. Komerční kity obsahují D,L-racemát. (Obr. 10). Komplex s 99mTc(V) je neutrální, lipofilní a nestabilní ve vodném prostředí. Transport hematoencefalickou bariérou je zajišťován lipofilním charakterem komplexu. Retence v mozkové tkáni je zapříčiněna glutathionem, který je odpovědný za konverzi D,L-formy na meso- formu. 92–94 Radiofarmakum [99mTc]-HMPAO je po rekonstituci z kitu stabilní po dobu cca 30 minut. Aby byla tato doba výrazně prodloužena, je k hotovému farmaku přidáván chlorid kobaltnatý jako stabilizátor.

Obr. 10 Příprava [99mTc]-HMPAO a [99mTc]-ECD. 92–94
Obr. 10 Příprava [99mTc]-HMPAO a [99mTc]-ECD. 92–94

Ligand ECD existuje ve dvou isomerních formách L,L- a D,D-, přičemž obě vykazují vysoký záchyt v mozkové tkáni. (Obr. 10) Díky rychlé hydrolýze esterových skupin zůstává ECD retardováno v mozkové tkání. 95

Komplex [99mTc]-mertiatidu slouží k zobrazení renální funkce ledvin. Značení v tomto případě probíhá pomocí transchelatace, kdy je pro přípravu komplexních sloučenin využíváno rozdílné stability dvou komplexních sloučenin. Nejprve dojde ke zformování komplexu s ligandem ve vodném prostředí, jež není natolik stabilní a dále dojde k reakci s jiným ligandem a tím ke vzniku stabilnějšího komplexu. 96 Tento proces je zobrazen na Obr. 11.

Obr. 11 Příprava [99mTc]-mertiatidu. 96
Obr. 11 Příprava [99mTc]-mertiatidu. 96

Silné ligandy jsou méně rozpustné ve vodném prostředí než ty slabé a vyžadují zahřátí. Pokud kit obsahuje oba typy ligandů, primárně vazbu opustí ligand slabší. Po přídavku technecistanu dojde k redukci Tc7+ a je formován komplex slabého ligandu a 99mTc. Dalším zahřátím dojde k rozpuštění silnějšího ligandu a výměně ligandů. 8

Oxidačního stavu Tc(V) je využíváno i ve formách komplexů TcN2+, kde je atom Tc vázán silným p-elektronovým donorem (N3-) a čtyřmi dalšími donorovými atomy např. S, O, P, N. Obdobný systém je využíván pro tvorbu donor-akceptorní vazby v komplexech s analogy somatostatinu. V tomto konkrétním případě jsou použity pro vazbu tři různé ligandy: bifunkční chelatační skupina HYNIC, monodentátní ligand trifenylsfosín-3,3´,3´´-trisulfonát trisodná sůl (TPPTS) a tetradentátní ligand tricín (N-[tris(hydroxymethyl)methyl]glycin). Oxidační stav Tc je závislý na dalších ligandech podílejících se na koordinační vazbě. 96,97

Technecium vázané na proteiny a albuminy nemá doposud vyjasněn oxidační stav. Je předpokládána vazba technecia na thiolové skupiny lidského sérového albuminu (HSA) a agregátů albuminu. Přehled aktuálně používaných kitů a sloučenin je uveden v Tab. 5. 74,75, kde v prvním sloupci je uvedeno zařazení podle potřeby zobrazení a dále je uveden substrát, který je značen (případně sloučenina samotná). Dále je v Tab. 5 uveden příklad použití v diagnostice, oxidační číslo technecia a jsou uvedeny příklady komerčně dodávaných radiofarmak a výrobců.


Tab. 5 Přehled sloučenin používaných v nukleární medicíně. 74,75
Tab. 5 Přehled sloučenin používaných v nukleární medicíně. 74,75

ZÁVĚR

Molybden/techneciové radionuklidové generátory jsou zcela nezastupitelné v současné nukleární medicíně. Množství prováděných vyšetření pomocí SPECT využívajících kity pro značení vypovídá o důležitosti radionuklidu pro klinickou praxi. Nic na této skutečnosti nemění ani výrazná asymetrie v produkci a obchodu s 99Mo jakožto klíčovým mateřským nuklidem pro přípravu generátoru. I když jsou připravována řešení produkce s využitím HEU a LEU terčů, která by uspokojila poptávku po určitou dobu, bude zapotřebí zamyslet se do budoucna i nad alternativní cestou produkce. Kanadský model produkce je založen na využívání infrastruktury urychlovačů pro produkci 99Mo nebo také přímou přípravu 99mTc. Takovými procesy by mohly být fotoreakce 100Mo(γ,n)99Mo nebo fotony iniciované štěpením přírodního nebo ochuzeného 238U. Aktuálně je zde však nutné vyřešit řadu konstrukčních problémů. Možnosti přímé přípravy 99mTc reakcemi 100Mo(p,2n)99mTc na obohaceném terči přinášejí také zajímavé výsledky. Výtěžky 99mTc při energiích 7–17 MeV jsou uváděny kolem 300 MBq/μAh. Další zajímavá alternativa je reprezentována reakcí 100Mo(p,pn)99Mo, kde je výtěžek v tlustém terči při energiích 40–45 MeV uváděn kolem 140 MBq/μAh. 11 Jakkoliv se zdá být projekt přípravy 99mTc pomocí urychlovačů futuristický, má v současné době, kdy jsou zavírány starší instalace jaderných reaktorů, i své ekonomické opodstatnění a je předmětem výzkumu a vývoje. 98 Další proměnnou v bilanci produkce 99Mo bude přechod z HEU na LEU terče. Nízká měrná aktivita připraveného 99Mo pomocí LEU terčů nemusí být zcela schopna pokrýt veškerou světovou poptávku. Zde bude zapotřebí zvážit možnost konstrukce nových jaderných reaktorů pro další produkci.

Technecium-99m díky rozmanitosti svých oxidačních stavů, ve kterých se může nacházet, poskytuje řadu možností pro přípravu značených sloučenin. V klinické praxi je aktuálně dostatek kitů pro diagnostiku a další ligandy, inspirované PSMA, jsou ve výzkumu nebo již v klinickém hodnocení. Samotná konstrukce radionuklidových generátorů poskytuje 99mTc ve vynikající kvalitě jak radiochemické, tak radionuklidové. I to je důvod, proč se míra využívání 99Mo/99mTc generátorů neustále zvyšuje.

Poděkování: Tato práce byla podpořena zčásti grantem Českého vysokého učení technického v Praze č. SGS19/194/OHK4/3T/14 (M.V., P. S., J. K.), Technologické agentury ČR  č. TJ01000334, TJ04000129 (M.V.) a TJ04000138 (P. S. a J. K.)

martin.vlk@fjfi.cvut.cz


Zdroje
  1. Perrier C & Segrè E. Radioactive Isotopes of Element 43. Nature 1937;140:193–194
  2. Schwochau K. Technetium.Chemistry and Radiopharmaceutical Applications. New York John Wiley & Sons Inc., 2000, 373 p
  3. Segrè E & Seaborg GT. Nuclear Isomerism in Element 43. Phys Rev 1938;54:772
  4. Segrè E & Wu CS. Some Fission Products of Uranium. Phys Rev 1940;57:552
  5. Ullmann V: Jaderná a radiační fyzika, nukleární medicína [online]. [cit 2020-02-05]. Dostupné na: http://astronuklfyzika.cz/JadRadFyzika4.htm
  6. Browne E & Tuli JK. Nuclear Data Sheets [online]. 2017 [cit. 2020-02-08]. Dostupné na: https://www.nndc.bnl.gov/nudat2/decaysearchdirect.jsp?nuc=99MO&unc=nds
  7. Erdtmann G & Soyka W. The Gamma Rays of the Radionuclides. Verlag Chemie. 1979
  8. Saha GB. Fundamentals of Nuclear Pharmacy, 5. vyd. New York, Springer, 2004, 428 p
  9. Richards P, Tucker WD & Srivastava SC. Technetium-99m: An historical perspective. Int J Appl Radiat Isot 1982;33:793–799
  10. IAEA: IAEA Nuclear Energy Series: Non-HEU Production Technologies for Molybdenum-99 and Technetium-99m [online]. 2013 [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: https://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/Pub1589_web.pdf
  11. Lyra M, Charalambatou, P, Roussou E, et al. Alternative production methods to face global molybdenum-99 supply shortage. Hell J Nucl Med 2011;14:49–55
  12. Vértes A, Nagy S, Klencsár Z, et al. Handbook of Nuclear Chemistry. Boston, Springer, 2011, 3049 p
  13. Lederer CM, Holander JM & Perlman I. Tables of Isotopes, 6th Edn, New York, John Wiley, 1967, 1632 p
  14. National Research Council (US) Committee on Medical Isotope Production Without Highly Enriched Uranium. Medical Isotope Production without Highly Enriched Uranium. Washington (DC): National Academies Press (US); 2009, 220 p
  15. Union Carbide Corporation. Production of high purity radioactive isotopes. Lieberman E & Wayne JG. Unites States.  United States Patent, US3382152A, 1968
  16. IAEA: INIS Clearinghouse a Waste Technology Section: Alternate Technologies for Tc-99m Generators IAEA-TECDOC-852 [online]. 1994, [cit. 2020-02-12]. Dostupné na: https://www-pub.iaea.org/MTCD/publications/PDF/te_852_prn.pdf
  17. Červenák J. Měření excitačních funkcí jaderných reakcí na cyklotronu -120M. Praha, 2020, 119 p. Disertační práce. České vysoké učení technické v Praze
  18. Scholten B, Lambrecht RM & Cogneau M. Excitation functions for the cyclotron production of 99mTc and 99Mo. Appl Radiat Isot 1999;51:69–80
  19. Beaver JE & Hupf HB. Production of 99mTc on a Medical Cyclotron: a Feasibility Study. J Nucl Med 1971;12:739–41
  20. Guérin B, Tremblay S & Rodrigue S. Cyclotron production of 99mTc: an approach to the medical isotope crisis. J Nucl Med 2010;51:13N–6N
  21. Richards P. The technetium-99m generator. Radioactive pharmaceuticals. USA EC Div. Techn.  Inform. Extension, Oak Ridge, 1966;323
  22. IAEA: Fissionmolybdenum formedical use. Proceedings of the Technical Committee Meeting, IAEA-TECDOC-515 [online]. 1987, [cit. 2020-03-15]. Dostupné na: https://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/te_515_prn.pdf
  23. Arino H,  Kramer HH, McGovern JJ & Thornton AK. Production of high purity fission product molybdenum-99. United States United States Patent, 3799883, 1974
  24. Sameh A & Ache HJ. Production techniques of fissionmolybdenum-99. Radiochim Acta 1987;41:65–72
  25. IAEA: Homogeneous Aqueous Solution Nuclear Reactors for the Production of Mo-99 and Other Short Lived Radioisotopes. IAEA-TECDOC-1601 [online]. 2008, [cit. 2020-03-15]. Dostupné na: https://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/te_1601_web.pdf
  26. Alekseev RI, Polevaya ON. Separation of substances by succesive extraction method, Separation of 99Mo from a mixture of uranium fission products. Radiokhimiya, 1961;3, 458-460
  27. Van der Walt TN & Coetzee PP. Theisolation of 99Mo from fission material for use in the 99Mo/99mTc generator for medical use. Radiochim Acta 2004;92:251–257
  28. Nakai T & Yajima S. Separation of recoiled fossion product from uranium oxide. J Chem Soc Japan, 1958;79:1267-1271
  29. F. Stichelbaut and Y. Jongen, “99Mo production by protoninduced fission with LEU,” in Proceedings of the CNS Workshop on the Production of Medical Radionuclides, Ottawa, Canada, 2009.
  30. NRG: Nuclear Research & consultancy Group [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: https://www.nrg.eu/?L=1
  31. SCK CEN: The Belgian Nuclear Research Centre [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: https://www.sckcen.be/
  32. NESCA: Northeastern Subcontractors Association [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: http://www.necsa.co.za/
  33. CEA: The French Alternative Energies and Atomic Energy Commission [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: http://www.cea.fr/
  34. POLATOM: National Centre for Nuclear Research - Radioisotope Centre  [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: https://www.polatom.pl/en
  35. ANSTO: Australian Nuclear Science and Technology Organisation [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: https://www.ansto.gov.au/
  36. ANSTOMedia Releases, “ANSTOto help supply the world with nuclear medicine,” http://www.ansto.gov.au/AboutANSTO/News/ACSTEST 039937
  37. BATAN: National Nuclear Energy Agency of Indonesia [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: http://www.batan.go.id/index.php/en/
  38. CNEA Argentina: National Atomic Energy Commission [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: https://www.argentina.gob.ar/comision-nacional-de-energia-atomica
  39. Whipple C & Larson SM. Medical Isotope Production Without Highly Enriched Uranium. The National Academic Press. 2009, 202 p
  40. Lee SK, Lee S, Kang M, et al. Development of fission 99Mo production process using HANARO, Nucl Eng Technol, 2020;52:1517-1523
  41. Centrum výzkumu Řež: Výzkumný reaktor LVR-15 [online]. [cit. 2020-02-22]. Dostupné na: http://cvrez.cz/vyzkumna-infrastruktura/vyzkumny-reaktor-lvr-15/
  42. Centrum výzkumu Řež: Ozařování LEU terčů na LVR-15 [online]. [cit. 2020-02-22]. Dostupné na: http://cvrez.cz/ozarovani-leu-tercu-na-lvr-15/
  43. KEARI: Korea Atomic Energy Research Institute [online]. [cit. 2020-02-24]. Dostupné na: https://www.kaeri.re.kr/eng/
  44. Nuclear energy agency: The Supply of Medical Radioisotopes: 2016 Medical Isotope Supply Review: 99Mo/99mTc Market Demand and Production Capacity Projection 2016-2021[online]. [cit. 2020-02-24]. Dostupné na: https://www.oecd-nea.org/jcms/pl_19722
  45. Ruth TJ. The Medical Isotope Crisis: How We Got Here and Where We Are Going. J Nucl Med Technol 2014; 42:245–248.
  46. Naafs MAB. The Global Impact of the Mo-99 Shortage. Biomed J Sci & Tech Res 2018;4:1-6
  47. Van So Le. 99mTc Generator Developmnet: Up-to-Date 99mTc Recovery Technologies for Increasing the Effectiveness of 99Mo Utilisation. Hindawi Publishing Corporation Science and Technology of Nuclear Installations. 2014;2014:1-41
  48. Evans JV, Moore PW, Shying, ME, Sodeau JM. A new generator for technetium-99m. World Congres of Nuclear Medicine and Biology. Pergamon Press 1982;2:1592
  49. Richards P. Technetium-99m: The Early Days. 3. international symposium on technetium in chemistry and nuclear medicine. 1989;21:21018030
  50. Svoboda K. Survey of solvent extraction 99mTc-generator technologies. Radiochimica Acta, 1987;41:83–89
  51. Molinski VJ. A review of 99mTc generator technology. Int J Appl Radiat Isot 1982;33:811-819
  52. IAEA: Production Technologies for Molybdenum-99 and Technetium-99m, IAEA-TECDOC-1065 [online]. 1999, [cit. 2020-02-12]. Dostupné na: https://inis.iaea.org/collection/NCLCollectionStore/_Public/30/013/30013596.pdf?r=1&r=1
  53. Gerse J, Kern J, Imre J & Zsinka L. Examination of a portable 99Mo/99mTc isotope generator /SUBLITECH(R)/. J Radioanal Nucl Chem, 1988;128:71–80
  54. Zsinka L. 99mTc sublimation generators. Radiochimica Acta, 1987;41:91–96
  55. Chakravarty R, Venkatesh M & Dash A. A novel electrochemical 99Mo/99mTc generator J Radioanalyt Nucl Chem. 2011;290:45–51
  56. Chakravarty R, Dash A & Venkatesh M. A novel electrochemical technique for the production of clinical grade 99mTc using (n,?)99Mo. Nucl Med Biol, 2010;37:21–28
  57. Japan Atomic Energy Research Institute. Mo adsorbent for 99Mo-99mTc generators and manufacturing thereof. Hasegawa Y, Nishino M, Takeuch T, et al., Unites States Patent, US5681974A, 1997
  58. Tanase M, Tatenuma K, Ishikawa K, et al. A 99mTc generator using a new inorganic polymer adsorbent for (n,g) 99Mo. Appl Rad Isot 1997;48:607–611
  59. Le, VS. Preparation of PZC based 99mTc generator to be available for clinical application. IAEA’s coordinated research project first research coordination meeting. Development of generator technologies for therapeutic radionuclides. 2004.Vienna, Austria
  60. Le VS, Nguyen CD, Bui VC & Vo CH. Synthesis, characterization and application of PTC and PZC sorbents for preparation of chromatographic 99mTc and 188Re generators. Proceedings of the IAEA Research Coordination Meeting on Development of Generator Technologies for Therapeutic Radionuclides, ANSTO. 2007. Daejeon, Republic of Korea
  61. Le VS, Nguyen CD, Bui VC & Vo CH. Preparation of inorganic polymer sorbents and their application in radionuclide generator technology. Therapeutic Radionuclide Generators: 90Sr/90Y and 188W/188Re Generators, IAEA Technical Report Series no. 470, International Atomic Energy Agency, 2009, Vienna, Austria.
  62. Chakravarty R, Ram R, Mishra R, et al. Mesoporous Alumina (MA) based double column approach for development of a clinical scale 99Mo/99mTc generator using (n,g)99Mo: an enticing application of nanomaterial. Ind. Eng. Chem. Res. 2013;52:11673–11684
  63. Dash A, Knapp FF & Pillaia MRA. 99Mo/99mTc separation: an assessment of technology options. Nucl Med Biol. 2013;40:167–176.
  64. Chattopadhyay S & Das MK. A novel technique for the effective concentration of 99mTc from a large alumina column loaded with low specific-activity (n,g)-produced 99Mo,” Appl Rad Isot. 2008;66:1295–1299
  65. Chattopadhyay S, Das MK, Sarkar SK, et al. A novel 99mTc delivery system using (n,g)99Mo adsorbed on a large alumina column in tandem with Dowex-1 and AgCl columns. Appl Rad Isot. 2002;57:7–16
  66. Ponsard B. Mo-99 Supply Issues: Report and Lessons Learned. 14th International Topical Meeting on Research Reactor Fuel Management (RRFM 2010). European Nuclear Society, ENS RRFM 2010 Transactions, 2010, Marrakech, Morocco
  67. SPC Drytec, GE Healthcare Limited. Souhrn údajů o přípravku [online]. 2011, [cit. 2020-10-20]. Dostupné na: http://www.sukl.cz/download/spc/SPC14307.pdf
  68. SPC Elumatic III, CIS bio international. Souhrn údajů o přípravku [online]. 2009, [cit. 2020-10-20]. Dostupné na: http://www.sukl.cz/modules/medication/download.php?file=SPC105667.pdf&type=spc&as=elumatic-iii-technetium-99mtc-generator-spc
  69. SPC UltraTechneKow FM, Mallinckrodt Medical B.V. Souhrn údajů o přípravku [online]. 2007, [cit. 2020-10-20]. Dostupné na: http://www.sukl.eu/download/spc/SPC8322.pdf
  70. SPC Poltechnet, Polatom. Souhrn údajů o přípravku [online]. 2015, [cit. 2020-10-20]. Dostupné na: https://www.polatom.pl/sites/default/files/2018.02.09%20-%20Poltechnet-SPCh-english-Polatom.pdf
  71. Boyd RE. The Gel Generator: a Viable Alternative Source of 99mTc for Nuclear Medicine. Appl Radiation Isot. 1997;48:1027-1033
  72. Monroy-Guzman F, Díaz-Archundia LV & Hernández-Cortés S. 99Mo/99mTc Generators Performances Prepared from Zirconium Molybate Gels. J Brazil Chem Soc. 2008;19:380-388
  73. Suzuki KN & Osso JA. Studies of Post-elution Concentration of 99mTc Eluted from a Gel Type Chromatographic Generator. International Nuclear Atlantic Conference, Santos, Brazil: Associacao Brasileira de Energia Nuclear 2007
  74. European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) 9.0 [online]. 2020, [cit. 2020-11-11]. Dostupné z: https://pheur.edqm.eu/app/10-0/search/
  75. Český lékopis 2017 – Doplněk 2020, Grada Publishing, spol.s.r.o., Praha 2017, s. 4317-4403, ISBN 978-80-271-2531-9
  76. Ucceli L, Boschi A, Pasquali M, et al. Infuence of the Generator in-Growth Time on the  Final Radiochemical Purity and Stability of 99mTc Radiopharmaceuticals. Sci Technol Nucl Install, 2013;379283
  77. Uzunov N, Yordanova G., Salim S et al. Quality assurance of Mo-99/Tc-99m radionuclide generators. Acta Scientifica Naturalis, 2018;5:40-47
  78. Hammermaier A, Reisch E & Bögl W. Chemical, radiochemical and radionuclide purity of eluates from different commercial fission 99Mo/99mTc generators. Eur J Nucl Med, 1986;12:41-46
  79. Urbano N, Modoni S, Guerra M & Chinol M. Evaluation of fresh and ol eluate of 99Mo/99mTc generators used for labelling of different pharmaceutical kits. J Radioanal Nucl Chem, 2005;265:7-10
  80. Kohlíčková M, Jedináková-Křížová V & Melichar F. Komplexní sloučeniny technecia – jejich využití v přípravě radiofarmak a některé farmakokinetické vlastnosti. Chem. Listy 1998;92:643
  81. Stegman J & Eckelman WC. The chemistry of Technetium in Medicine. Nuclear Science Series NAS-NS-3204 Nuclear Medicine, Washington, DC. National Academy Press; 1992:16
  82. Tofe AJ & Francis MD. In vitro stabilization of a low-tin bone imaging agent (Tc-99mSn-HEDHP) by ascorbic acid. J Nucl Med. 1976;17:820-825
  83. Richards P & Steigman J. Chemistry of technetium as applied to radiopharmaceuticals. Radiopharmaceuticals. New York: Society of Nuclear Medicine, 1975;23-35
  84. Johannsen B, Syhre R, Spies H, et al. Chemical and biological characterization of different Tc complexes of cysteine and cysteine derivatives. J Nucl Med. 1978;19:816-824
  85. Jurisson SS & Lydon JD. Potential technetium small molecule radiopharmaceuticals. Chem Rev.1999; 99:2205-2218
  86. Mazzi U, Nicolini M, Bandoli G, et al. Technetium coordination chemistry: development of new backbones for 99mTc radiopharmaceuticals. Technetium and Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine 3. Verona, Italy: Cortina International; 1990:39-50
  87. Loberg MD & Fields AT. Stability of 99mTc-labeled N-substituted iminodiacetic acids: Ligand exchange reaction between 99mTc-HIDA and EDTA. Int J Appl Radiat Isot. 1977;28:687-692
  88. Kowalsky RJ & Falen SW. Radiopharmaceuticals in Nuclear Pharmacy and Nuclear Medicine. Washington, DC: American Pharmacists Association; 2004
  89. Ikeda I, Inoue O & Kurata K. Chemical and biological studies on Tc-99m DMS-II: Effect of Sn(II) on the formation of various Tc-DMS complexes. Int J Appl Radiat Isot. 1976;27:681-688
  90. Ikeda I, Inoue O & Kurata K; Preparation of various Tc-99m dimercaptosuccinate complexes and their evaluation as radiotracers. J Nucl Med. 1977;18:1222-1229
  91. Eckelman WC, Meinken G & Richards P. The chemical state of 99mTc in biomedical products. II. The chelation of reduced technetium with DTPA. J Nucl Med. 1972;13:577-581
  92. Neirinckx RD, Canning LR, Piper IM, et al. Technetium-99m d,l-HM-PAO: A new radiopharmaceutical for SPECT imaging of regional cerebral blood perfusion. J Nucl Med. 1987;28:191-202
  93. Neirinckx RD, Burke JF, Harrison RC, et al. The retention mechanism of technetium-99m-HMPAO: Intracellular reaction with glutathione. J Cereb Blood Flow Metab. 1988;8:S4-S12
  94. Hung JC, Corlija M, Volkert WA, et al. Kinetic analysis of technetium-99m d,l-HM-PAO decomposition in aqueous media. J Nucl Med. 1988;29:1568-1576
  95. Walovitch RC, Hill TC, Garrity ST, et al. Characterization of technetium-99m-L,L-ECD for brain perfusion imaging, Part 1: Pharmacology of technetium-99m ECD in nonhuman primates. J Nucl Med. 1989;30:1892-1889
  96. Edwards DS, Liu S, Barrett JA, et al. New and versatile ternary ligand system for technetium radiopharmaceuticals: Water soluble phosphines and tricine as coligands in labeling a hydrazinonicotinamide-modified cyclic glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist with 99mTc. Bioconjugate Chem 1997;8:146-154
  97. Barrett JA, Crocker AC, Damphouse DJ, et al. Biological evaluation of thromus imaging agents utilizing water soluble phosphines and tricine as coligands when used to label a hydrazinonicotinamide-modified cyclic glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist with 99mTc. Bioconjugate Chem 1997;8:155-160
  98. Selivanova SV, Lavallée É, Senta H., et al. Radioisotopic Purity of Sodium Pertechnetate 99mTc Produced with Medium –Energy Cyclotron: Impact for Internal Radiation Dose, Image Quality, and Release Specifications. J Nucl Med. 2020;56:1600-1608
Štítky
Nukleární medicína Radiodiagnostika Radioterapie
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se