Zavedení a použití jednoduché metody stanovení radiochemické čistoty [99mTc]-etifeninu


An implementation and using of a simple radiochemical purity assessment method of [99mTc]-etifenin

Introduction:
Methods for a radiochemical purity (RCP) assessment of [99mTc]technetium-etifenin mentioned in a patient information leaflet (PIL) of ROTOP – EHIDA 20,0 mg kit are too tedious or less available. A currently valid method of the Czech Pharmacopoeia (Ph. Boh.) stated in its Supplement 2015 is more complicated too. A simplest (currently non-pharmacopoeial) method was stated in Ph. Boh. 2009 – Supplement 2011 and therefore this one has been verified and introduced to a common practice.

Subjects and methods:
A radiochromatography with scintillation detector NaI(Tl) attached to a multichannel analyzer MCA-1000G. A stationary phase was ITLC-SA (9 × 1 cm), a mobile phase was 0,9% NaCl, a path length was 7 cm. To find out a radioactivity distribution the strip was cut into 0,5cm ones. For RCP assessment the strip was cut only into three pieces in optimized points.

Results:
A retardation factor (RF) of [99mTc]-etifenin RF = 0,75 (compared to 0,5 stated in Ph. Boh. 2009 – Supplement 2011) was determined by a radioactivity distribution measurement. RF of [99mTc]technetium in colloidal form and [99mTc]pertechnetate ion were 0–0,1 and 0,9–1, respectively. For RCP assessment the strips were cut at points accordant with RF = 0,1 and RF = 0,9. Average RCP was calculated from 15 values and was (96,8 ± 1,1) %, average [99mTc]technetium in colloidal form and [99mTc]pertechnetate ion were (1,6 ± 0,4) % and (1,6 ± 0,9) %, respectively.

Conclusion:
The RCP assessment method according to Ph. Boh. 2009 – Supplement 2011 is applicable. A developed chromatogram can´t be cut into thirds as [99mTc]-etifenin isn´t in the middle of the chromatogram (as mentioned in Ph. Boh. 2009 – Supplement 2011) but around the point corresponding RF = 0,75. A cutting of the strip into three pieces at points accordant with RF = 0,1 and RF = 0,9 is convenient. The method is then reliable and RCP values were always satisfactory (minimum value 95,0 %).

Key words:
[99mTc]technetium-etifenin, [99mTc]technetium-EHIDA, N-(2,6-diethylacetanilido)iminodiacetic acid, [(2,6-diethylphenylcarbamoyl)methyl]iminodiacetic acid, radiochemical purity, [99mTc]technetium in colloidal form, [99mTc]pertechnetate ion


Autoři: Jiří Štěpán
Působiště autorů: Klinika radiologie a nukleární medicíny, LF MU a FN Brno ;  Oddělení nukleární medicíny, Uherskohradištská nemocnice a. s., Uherské Hradiště
Vyšlo v časopise: NuklMed 2017;6:62-66
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Úvod:
Příbalová informace (PIL) kitu ROTOP – EHIDA 20,0 mg pro přípravu radiofarmaka [99mTc]-etifenin uvádí pro stanovení jeho radiochemické čistoty (RCP) příliš zdlouhavé nebo hůře dostupné metody. V současnosti platná a závazná metoda Českého lékopisu (ČL) uvedená v jeho Doplňku 2015 je také složitější. Nejjednodušší (dnes už neoficinální) metodu uváděl ČL 2009 – Dopl. 2011, která byla pro svou jednoduchost ověřena a zavedena do běžného používání.

Metodika:
Radiochromatografie s detekcí pomocí scintilačního detektoru NaI(Tl) připojeného na mnohokanálový analyzátor MCA-1000G. Stacionární fáze byla ITLC-SA (9 × 1 cm), mobilní fáze 0,9% NaCl, délka dráhy 7 cm. Pro zjištění distribuce radioaktivity byl proužek rozstříhán na 0,5cm proužky. Pro stanovení RCP byl proužek stříhán už jen na tři části v optimalizovaných místech.

Výsledky:
Měřením distribuce radioaktivity na radiochromatogramu byl zjištěn retardační faktor (RF) komplexu [99mTc]-etifenin RF = 0,75 (oproti RF = 0,5 v ČL 2009 – Dopl. 2011), RF [99mTc]technecia v koloidní formě byl 0–0,1 a RF [99mTc]technecistanového iontu byl 0,9–1. Pro stanovení RCP se proužky stříhaly v místech odpovídajících RF = 0,1 a RF = 0,9. Průměrná RCP byla určena z 15 příprav a byla (96,8 ± 1,1) %, obsah [99mTc]technecia v koloidní formě (RF = 0,0–0,1) byl (1,6 ± 0,4) % a obsah [99mTc]technecistanového iontu (RF = 0,9–1,0) byl (1,6 ± 0,9) %.

Závěr:
Metodu stanovení RCP dle ČL 2009 – Dopl. 2011 je možno použít. Vyvinutý proužek však není možno stříhat na třetiny, protože [99mTc]-etifenin se nenachází ve středu chromatogramu (jak uvádí ČL 2009 – Dopl. 2011), ale okolo místa odpovídajícího RF = 0,75. Vyhovující je rozstříhání proužku na 3 části v místech odpovídajících RF = 0,1 a RF = 0,9. Metoda je pak spolehlivá a dosahované hodnoty RCP vždy vyhovovaly (min. 95,0 %).

Klíčová slova:
[99mTc]technecium-etifenin, [99mTc]technecium-EHIDA, N-(2,6-diethylacetanilido)iminodioctová kyselina, [(2,6-diethylfenylkarbamoyl)methyl]iminodioctová kyselina, radiochemická čistota, [99mTc]technecium v koloidní formě, [99mTc]technecistanový iont

Úvod

[99mTc]-etifenin ([99mTc]-EHIDA, [99mTc]-diethyl-HIDA) je oficinální v Evropském lékopise (European Pharmacopoeia, Ph. Eur.) a tedy i v Českém lékopise (Pharmacopoea Bohemica, Ph. Boh.) – poslední platná verze článku Technetii (99mTc) et etifenini solutio iniectabilis (0585) je v ČL 2009 – Dopl. 2015. 1 Chemicky patří mezi deriváty iminodioctové kyseliny (IDA) používané k hepatobiliární scintigrafii. Dalším obdobným lékopisným léčivem je [99mTc]-mebrofenin. 2 Do téže skupiny také patří v ČR už nedostupný a neoficinální [99mTc]-mefenin. 3 V praxi je v ČR nyní dostupný na základě specifického léčebného programu schváleného Ministerstvem zdravotnictví ČR pouze kit pro přípravu radiofarmaka ROTOP – EHIDA 20,0 mg Kit für ein radioaktives Arzneimittel Etifenin (ROTOP Pharmaka AG). 4 Jiné léčivé přípravky s obsahem IDA dostupné nejsou (nemohou být používány). Komplexy [99mTc]-IDA vznikají snadno s redukovaným techneciem za teploty místnosti. Reakční čas 30 min. zajistí maximální značení těchto komplexů 5, což je i doba uvedená výrobcem v PIL ROTOP – EHIDA 20,0 mg. 6

Společným strukturním znakem komplexů [99mTc]-IDA je přítomnost [99mTc]technecia(III) s oxidačním číslem +3. Po vazbě dvou ligandů IDA je obsazeno celkem 6 koordinačních míst technecia (N2O4) a vzniká především oktaedrický komplex s nábojovým číslem –1. 7 Struktura komplexu [99mTc]-EHIDA viz (Obr. 1). Reakce vzniku [99mTc]technecia(III) v roztoku viz (Obr. 2).

<i>Struktura [<sup>99m</sup>Tc]technecium-EHIDA. Možné názvy IUPAC: N-(2,6-diethylacetanilido)iminodioctová kyselina, [(2,6-diethylfenylkarbamoyl) methyl]iminodioctová kyselina.</i>
Obr. 1. <i>Struktura [<sup>99m</sup>Tc]technecium-EHIDA. Možné názvy IUPAC: N-(2,6-diethylacetanilido)iminodioctová kyselina, [(2,6-diethylfenylkarbamoyl) methyl]iminodioctová kyselina.</i>

&lt;i&gt;Reakce vzniku [&lt;sup&gt;99m&lt;/sup&gt;Tc]technecia(III) v roztoku.&lt;/i&gt;
Obr. 2. <i>Reakce vzniku [<sup>99m</sup>Tc]technecia(III) v roztoku.</i>

Před vydáním připraveného radiofarmaka se ověří jeho jakost podle § 27 vyhlášky č. 84/2008 Sb. v platném znění. 8 Provádí se stanovení radiochemické čistoty komplexu [99mTc]-EHIDA vyjádřené jako procentuální zastoupení aktivity tohoto komplexu v radiofarmaku, popřípadě se vyjadřuje procentuální zastoupení radiochemických nečistot. PIL kitu ROTOP – EHIDA 20,0 mg pro přípravu radiofarmaka [99mTc]-etifenin uvádí příliš zdlouhavé nebo hůře dostupné metody 6, ČL 2009 – Dopl. 2015 také 1, proto byla do běžného používání zavedena a ověřena jednoduchá metoda uvedená v ČL 2009 – Dopl. 2011 2, která nevyžaduje ani speciální laboratorní vybavení (elektroforézu), ani zdlouhavou přípravu stacionární fáze (chromatografický papír nasycený hydrogenuhličitanem sodným).

Metodika

Značení kitu se provádí dle pokynů v PIL. 6 Pro informaci o složitosti jsou uvedeny 2 varianty stanovení RCP uvedené v PIL přípravku a 3. varianta uvedená v Českém lékopisu – Doplňku 2015 1, která je podobná variantě 2 dle PIL. Tyto varianty nebyly prováděny. 4. varianta dle Českého lékopisu – Doplňku 2011 byla prováděna a ověřována. 2

Varianta 1 dle PIL. 6 Určení [99mTc]technecia v koloidní formě: radiochromatografie ITLC-SG/0,9% NaCl, [99mTc]technecium v koloidní formě zůstává na startu, [99mTc]-etifenin je mezi středem a čelem chromatogramu. Určení [99mTc]technecistanového iontu: elektroforéza na papíře v 0,05M K/Na-fosfátovém pufru o pH = 6,8 (KH2PO4 6,8 g/l a Na2HPO4.2H2O 8,8 g/l nebo Na2HPO4.12H2O 17,9 g/l v poměru 1 : 1), potenciálový gradient 15 V/cm, nanášení vzorku na střed papíru, na elektroferogramu je [99mTc]technecistanový iont v čele rozpouštědla (putuje k anodě), [99mTc]-etifenin je na startu, současně se vyvíjí i referenční roztok [99mTc]technecistanu sodného.

Varianta 2 dle PIL. 6 Určení [99mTc]technecia v koloidní formě: radiochromatografie ITLC-SA/voda R, [99mTc]technecium v koloidní formě zůstává na startu, [99mTc]technecistanový iont a [99mTc]-etifenin jsou v čele chromatogramu. Určení [99mTc]technecistanového iontu: radiochromatografie na papíru nasyceném NaHCO3 v mobilní fázi methylethylketonu (MEK) (papír se navlhčí NaHCO3

25 g/l a vysuší při 80 °C), [99mTc]technecium v koloidní formě a [99mTc]-etifenin zůstávají na startu, [99mTc]technecistanový iont je v čele chromatogramu. Požadované limity dle výrobce (u obou variant): [99mTc]technecium v koloidní formě ≤ 5,0 %, [99mTc]technecistanový iont ≤ 5,0 %,[99mTc]technecium v koloidní formě + [99mTc]technecistanový iont ≤ 5,0 %.

Varianta 3 dle ČL 2009 – Dopl. 2015. 1 Určení [99mTc]technecia v koloidní formě: radiochromatografie papír/60% acetonitril, [99mTc]technecium v koloidní formě zůstává na startu, [99mTc]technecistanový iont a [99mTc]-etifenin jsou v čele chromatogramu. Určení [99mTc]technecistanového iontu: metoda totožná s variantou 2 dle PIL. Požadované limity: [99mTc]technecium v koloidní formě ≤ 3,0 %, [99mTc]technecistanový iont ≤ 3,0 %, [99mTc]technecium v koloidní formě + [99mTc]technecistanový iont ≤ 5,0 %.

Varianta 4 dle ČL 2009 – Dopl. 2011. 2 Určení radiochemické čistoty: radiochromatografie ITLC-SA (Varian)/0,9% NaCl (Lach-Ner)(chromatografická deska se před použitím zahřívá 10 min při 110 °C), [99mTc]technecium v koloidní formě zůstává na startu, [99mTc]-etifenin je téměř ve středu chromatogramu, [99mTc]technecistanový iont je v čele chromatogramu. Požadovaný limit: [99mTc]-etifenin ≥ 95,0 %. Radiochromatografie byla prováděna na devíticentimetrových proužcích (délka dráhy byla 7 cm) v chromatografické soupravě (ROTOP). Bylo nanášeno 5 µl vzorku, chromatogramy se vyvíjely ihned. Radioaktivita byla detekována pomocí scintilačního detektoru připojeného na 1024kanálový analyzátor MCA-1000G (VF). Ověření distribuce analytů na chromatogramu bylo provedeno pomocí rozstříhání vyvinutého chromatogramu na 0,5cm proužky a měřením jejich radioaktivity. Retardační faktor jednotlivých analytů se spočítal jako podíl vzdálenosti migrace analytu a vzdálenosti migrace čela mobilní fáze na chromatogramu.

Byly spočítány průměry radiochemické čistoty a obsahu obou nečistot z patnácti příprav a výběrové směrodatné odchylky. RCP a obsahy nečistot byly počítány jako podíl aktivity příslušné oblasti chromatografického proužku k celkové aktivitě proužku vyjádřeno v procentech. K výpočtu byly použity statistické funkce programu excel.

Výsledky

Distribuce analytů kitu ROTOP – EHIDA 20,0 mg značeného [99mTc]techneciem na chromatogramu (varianta 4 dle ČL 2009 – Dopl. 2011) je na Obr. 3. [99mTc]technecium v koloidní formě zůstává na startu chromatogramu (RF = 0–0,1), pík [99mTc]-EHIDA je ve ¾ chromatogramu (RF = 0,75) a [99mTc]technecistanový iont putuje s čelem mobilní fáze (Rc = 0,9–1).

&lt;i&gt;Distribuce analytů kitu ROTOP - EHIDA 20,0 mg značeného [&lt;sup&gt;99m&lt;/sup&gt;Tc]techneciem na chromatogramu. Na startu je [&lt;sup&gt;99m&lt;/sup&gt;Tc]technecium v koloidní formě, ve třech čtvrtinách je komplex [&lt;sup&gt;99m&lt;/sup&gt;Tc]technecium- EHIDA, v čele je [&lt;sup&gt;99m&lt;/sup&gt;Tc]technecistanový iont. Zastoupení analytů je vyjádřeno četností impulzů za 10 s s korekcí na pozadí, poloha na chromatogramu je vyjádřena jako 0,5cm proužek (celkem je jich 14).&lt;/i&gt;
Obr. 3. <i>Distribuce analytů kitu ROTOP - EHIDA 20,0 mg značeného [<sup>99m</sup>Tc]techneciem na chromatogramu. Na startu je [<sup>99m</sup>Tc]technecium v koloidní formě, ve třech čtvrtinách je komplex [<sup>99m</sup>Tc]technecium- EHIDA, v čele je [<sup>99m</sup>Tc]technecistanový iont. Zastoupení analytů je vyjádřeno četností impulzů za 10 s s korekcí na pozadí, poloha na chromatogramu je vyjádřena jako 0,5cm proužek (celkem je jich 14).</i>

Dosahované hodnoty radiochemické čistoty a radiochemických nečistot pro 15 příprav kitu ROTOP – EHIDA 20,0 mg jsou uvedeny v Tab. 1. Průměrná radiochemická čistota byla (96,8 ± 1,1) %, průměrné obsahy radiochemických nečistot [99mTc]technecia v koloidní formě a [99mTc]technecistanového iontu byly (1,6 ± 0,4) % a (1,6 ± 0,9) % v uvedeném pořadí.

Tab. 1. <i>Dosahované hodnoty radiochemické čistoty a radiochemických nečistot kitu ROTOP - EHIDA 20,0 mg značeného [<sup>99m</sup>Tc]techneciem pro 15 příprav.</i>
&lt;i&gt;Dosahované hodnoty radiochemické čistoty a radiochemických nečistot kitu ROTOP - EHIDA 20,0 mg značeného [&lt;sup&gt;99m&lt;/sup&gt;Tc]techneciem pro 15 příprav.&lt;/i&gt;

Diskuze

Platná a závazná je vždy poslední verze každého lékopisného článku, tedy i článku Technetii (99mTc) et etifenini solutio iniectabilis (0585), která vyšla v ČL 2009 – Dopl. 2015. 1 Kontrolní metody uvedené v této verzi článku jsou oficinální (lékopisné) a lze je stejně jako metody uvedené v PIL přímo oficiálně používat. Metody uvedené v jiných literárních zdrojích včetně předchozích verzí lékopisných článků se mohou používat, ale je potřeba je na každém pracovišti zvalidovat (ověřit jejich platnost). Zaváděná metoda stanovení radiochemické čistoty [99mTc]-etifeninu uvedená v ČL 2009 – Dopl. 2011 2 není již platná lékopisná metoda a musela být proto ověřena.

Při ověření distribuce analytů kitu ROTOP – EHIDA 20,0 mg značeného [99mTc]techneciem na chromatogramu byly zjištěny důležité výsledky pro provádění rutinního stanovení radiochemické čistoty. V souladu s ČL 2009 – Dopl. 2011 [99mTc]technecium v koloidní formě zůstává na startu, [99mTc]technecistanový iont je v čele chromatogramu, nicméně [99mTc]-etifenin není téměř ve středu chromatogramu (jak uvádí ČL 2009 – Dopl. 2011), což by znamenalo RF = 0,5, bylo však stanoveno RF = 0,75. Z uvedeného vyplývá, že pro stanovení radiochemické čistoty je vyvinutý proužek nutno rozstříhat na 3 části nejlépe v místech odpovídajících RF = 0,1 a RF = 0,9 (spodní část obsahuje [99mTc]technecium v koloidní formě, prostřední [99mTc]-etifenin, horní [99mTc]technecistanový iont). Obdobně musejí upravit oblasti zájmu na radiochromatogramu na pracovištích majících k dispozici skener radiochromatogramů, který umožňuje vyhodnocení chromatogramu vcelku bez rozstříhání. Zde je situace jednodušší než při použití klasické metody vyhodnocování chromatogramů se stříháním proužků, protože při každé analýze je současně vidět distribuce analytů a je možno případně operativně upravit oblasti zájmu.

Retardační faktor RF (poměr vzdálenosti od startu ke středu skvrny a vzdálenosti, kterou od startu urazilo čelo rozpouštědla) je veličina používaná v planární chromatografii (např. tenkovrstvá chromatografie) pro měření retence dané látky a z principu stanovení se jinou chromatografickou metodou nezíská. Měření retence v eluční chromatografii (např. kapalinová chromatografie) může být vyjádřeno např. retenčním časem tR definovaným polohou vrcholu píku látky na chromatogramu (ČL 2009 – Dopl. 2016, 2.2.46 Chromatografické separační metody 9), což zas z principu metody nemůže být stanoveno planární chromatografií. V článku Českého lékopisu 2009 – Dopl. 2015 1 Technetii (99mTc) et etifenini solutio iniectabilis (0585) se kapalinová chromatografie využívá jako zkouška totožnosti (kdy se hodnotí retenční čas tR hlavního píku na chromatogramu) a papírová chromatografie se používá ke stanovení radiochemické čistoty (kdy se hodnotí zastoupení jednotlivých analytů s různými retardačními faktory RF).

Nicméně přesné potvrzení RF jednotlivých analytů by bylo možné za použití skeneru radiochromatogramů, pomocí kterého lze přesně stanovit vzdálenost středu skvrny daného analytu od startu. Při použití metody rozstříhání chromatogramu na 0,5cm proužky je vzdálenost určena s větší chybou, než při použití skeneru, který má krok skenování menší než 0,5 cm. Pro dané použití je však přesnost stanovení RF metodou rozstříhání chromatogramu dostatečná.

Kontrolní metoda varianta 1 dle PIL má oproti výše uvedené metodě ČL 2009 – Dopl. 2011 nevýhody. Je pracná a zdlouhavá, dále elektroforéza není předepsána pro jiná běžně používaná radiofarmaka, proto není na pracovištích radiofarmacie běžně dostupná a pořizovací cena elektroforetické vany a zdroje pro elektroforézu je také vyšší.

Kontrolní metoda varianta 2 dle PIL sice zahrnuje pouze tenkovrstvou a rozdělovací chromatografii a varianta 3 dle ČL 2009 – Dopl. 2015 pouze 2× papírovou chromatografii, ale je zapotřebí zdlouhavé přípravy stacionární fáze – chromatografického papíru nasyceného NaHCO3. Takový nosič není předepsán pro jiná běžně používaná radiofarmaka.

Výrobce uvádí v PIL limity radiochemických nečistot u obou variant: [99mTc]technecium v koloidní formě ≤ 5,0 %, [99mTc]technecistanový iont ≤ 5,0 %, [99mTc]technecium v koloidní formě + [99mTc]technecistanový iont ≤ 5,0 %, což je zcela ekvivalentní s limitem radiochemické čistoty [99mTc]-etifenin ≥ 95,0 % u ověřované metody z ČL 2009 – Dopl. 2011. Platná verze článku Technetii (99mTc) et etifenini solutio iniectabilis (0585) v ČL 2009 – Dopl. 2015 má stejný limit pro součet obou radiochemických nečistot (≤ 5,0 %) jako PIL, uvádí ale přísnější limit pro jednotlivé radiochemické nečistoty zvlášť (každá ≤ 3,0 %). PIL i ČL 2009 – Dopl. 2015 uvádějí obsahy nečistot s přesností na jedno desetinné místo. Pro větší přesnost byly pro výpočet obsahu jednotlivých analytů a jejich směrodatných odchylek použity hodnoty s přesností na 2 desetinná místa, viz Tab. 1 a výsledné hodnoty pak byly zaokrouhleny a v textu uvedeny s přesností na 1 desetinné místo. Hodnoty obsahu radiochemických nečistot pro všech 15 příprav splňovaly i přísnější limit ≤ 3,0 %, hraniční (3,0 %) byl pouze obsah [99mTc]technecistanového iontu z přípravy č. 10. Je zajímavé, že v limitech jednotlivých nečistot není shoda mezi PIL a ČL 2009 – Dopl. 2015, kde uvedený doplněk lékopisu uvádí přísnější limit než PIL, součet obou nečistot má už limit stejný.

Závěr

Nejjednodušší a nejdostupnější metoda stanovení radiochemické čistoty [99mTc]-etifeninu je metoda uvedená v Českém lékopisu 2009 – Doplňku 2011. Tuto metodu je možno použít po jejím zvalidování (ověření její platnosti) na každém pracovišti za provedení modifikace ve způsobu vyhodnocování chromatografického proužku. Vyvinutý proužek je nutno rozstříhat na 3 části v místech odpovídajících RF = 0,1 a RF = 0,9, aby bylo možno stanovit všechny tři požadované analyty. Metoda je pak spolehlivá a dosahované hodnoty RCP vždy vyhovovaly (min. 95,0 %).

Jiří Štěpán

jr.stpn@tiscali.cz


Zdroje

1. Ministerstvo zdravotnictví ČR. Český lékopis 2009 – Doplněk 2015: Praha, Grada, 2015, 968 p

2. Ministerstvo zdravotnictví ČR. Český lékopis 2009 – Doplněk 2011: Praha, Grada, 2011, 1552 p

3. INPHARMEX, spol. s r. o. Mikro-verze AISLP - ČR [CD-ROM]. 2017.1 pro MS Windows. Praha, INPHARMEX, spol. s r. o., 2017, 1 CD-ROM

4. Státní ústav pro kontrolu léčiv. Opatření obecné povahy 03-17, kterým stanovuje výši a podmínky úhrady individuálně připravovaných radiofarmak [online]. 2017. [cit. 2017-07-28]. Dostupné na World Wide Web: < http://www.sukl.cz/sukl/oop-03-17-stanoveni-vyse-a-podminek-uhrady-pripravovanych>

5. Zolle I ed. Technetium-99m Pharmaceuticals: Preparation and Quality Control in Nuclear Medicine. 1st edition, Berlin; Heidelberg; New York, Springer, 2007, 345 p

6. Rotop. Příbalová informace: informace pro uživatele, Rotop-EHIDA 20,0 mg kit pro radiofarmakum [online]. 2017 [cit. 2017-07-28]. Dostupné na World Wide Web: <http://www.sukl.cz/modules/medication/download.php?file=PI57051.pdf&type=pil&as=rotop-ehida-20-mg-kit-pro-radiofarmakum-pil>

7. IAEA (International Atomic Energy Agency). Technetium-99m Radiopharmaceuticals: Manufacture of Kits. Vienna, IAEA, 2008, 189 p, Technical reports series no. 466

8. Vyhláška č. 84 ze dne 11. března 2008 o správné lékárenské praxi, bližších podmínkách zacházení s léčivy v lékárnách, zdravotnických zařízeních a u dalších provozovatelů a zařízení vydávajících léčivé přípravky. In Sbírka zákonů České republiky. 2008, částka 25, s. 1104-1125

9. Ministerstvo zdravotnictví ČR. Český lékopis 2009 – Doplněk 2016: Praha, Grada, 2016, 1096 p

Štítky
Nukleární medicína Radiodiagnostika Radioterapie

Článek vyšel v časopise

Nukleární medicína

Číslo 4

2017 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se