Novinky v piatej edícii klasifikácie nádorov semenníkov podľa Svetovej zdravotníckej organizácie

Souhrn

Východiská: Piata edícia klasifikácie nádorov močových a mužských pohlavných orgánov Svetovej zdravotníckej organizácie priniesla aj zmeny týkajúce sa nádorov semenníkov. V porovnaní s prevratmi v kategorizácii predchádzajúcich publikácií, zmeny v piatej edícii sú minimálne a týkajú sa najmä terminológie, kategorizácie niektorých vzácnych nádorov a diagnostických kritérií.

Ciel: Oboznámenie sa s aktuálnymi pojmami a deleniami nádorov, ktoré je nevyhnutné pre správnu klinickú prax.

Klíčová slova:

WHO klasifikácia nádorov – nádory semenníka – nádory zo zárodočných buniek

Úvod

Nádory semenníkov patria medzi zriedkavé malignity, tvoria len asi 1 % zo všetkých malígnych nádorov u mužov, no v mnohých krajinách, vrátane Slovenskej a Českej republiky, predstavujú najčastejšie diagnostikované zhubné ochorenie u mužov vo veku 15–44 rokov. Incidencia tohto ochorenia v posledných desaťročiach vzrastá, celosvetovo je 1,8/100 000 [1]. Podľa údajov GLOBOCAN tvorili nádory semenníkov v roku 2020 na Slovensku 24,6 % zo všetkých novo vzniknutých malignít u mužov v uvedenej vekovej skupine a 26,6 % v Českej republike [2]. Až 98 % testikulárnych nádorov vychádza zo zárodočných buniek (germinatívne nádory (testicular germ cell tumors – TGCTs)), malú skupinu tvoria nádory zo špecifického mezodermu gonád (sex cord stromálne tumory) a iné zriedkavé nádory.

Vývoj klasifikácií nádorov semenníkov podľa Svetovej zdravotníckej organizácie

Klasifikácia nádorov semenníkov Svetovej zdravotníckej organizácie (World Health Organization – WHO) sa postupne vyvíjala, menila a dopĺňala; najväčšie zmeny sa dotkli skupiny germinatívnych nádorov. Klasifikácia z roku 2004 [3] vychádzala čisto z histopatologickej stavby nádorov, so zaradením etiopatogeneticky rozdielnych typov nádorov do jednej spoločnej skupiny. Histopatologická klasifikácia z roku 2004 rozdelila germinatívne nádory semenníkov na čisté formy (tvorené jedným histologickým typom nádoru) a zmiešané formy (tvorené viac ako jedným histologickým typom nádoru). Čisté formy nádorov boli členené na seminóm, spermatocytový seminóm, embryonálny karcinóm, yolk sac tumor, trofoblastové nádory a teratóm [3].

Pochopenie etiopatogenézy týchto neoplázií viedlo k výraznejším zmenám v klasifikácii nádorov semenníkov, ktoré sa objavili vo WHO klasifikácii z roku 2016 [4], rovnako ako v recentnej klasifikácii z roku 2022, ktorá je taktiež založená na etiopatogenéze testikulárnych nádorov [1]. Na základe etiopatogenézy boli nádory zo zárodočných buniek rozdelené do dvoch veľkých skupín: nádory vychádzajúce z germinatívnej neoplázie in situ (germ cell neoplasia in situ – GCNIS) a nádory neasociované s GCNIS [1,3]. Aktuálna klasifikácia testikulárnych nádorov podľa WHO z 2022 je uvedená v tab. 1.

Germinatívna neoplázia in situ

GCNIS (viď vyššie) je prekurzorová lézia časti germinatívnych testikulárnych nádorov. Názov prekurzorovej lézie sa tiež menil a postupne vyvíjal z in situ karcinómu, ktorý popísal v roku 1972 Skakkebaek [5,6], cez názov intratubulárna germinatívna neoplázia in situ, neklasifikovaná (intratubular germ cell neoplasia in situ, unclassified – IGCNU) a testikulárnu intraepitelovú neopláziu až po v súčasnosti používaný pojem GCNIS [7].

Vo WHO klasifikácii z roku 2016 bola v rámci neinvazívnej germinatívnej neoplázie zaradená germinatívna neoplázia in situ s ICD-O kódom 9064/2 a špecifické formy intratubulárnej germinatívnej neoplázie, bez označenia ICD-O kódmi, s kategóriami intratubulárny seminóm a intratubulárny non-seminóm, tvorený takmer výlučne čistým embryonálnym karcinómom.

Vo WHO klasifikácii z roku 2022 sú medzi neinvazívnu germinatívnu neopláziu zaradené germinatívna neoplázia in situ, špecifické formy intratubulárnej germinatívnej neoplázie a gonadoblastóm. Špecifické formy intratubulárnej germinatívnej neoplázie sú rozdelené do piatich kategórií a boli im pridelené ICD-O kódy: intratubulárny seminóm (9061/2), intratubulárny embryonálny karcinóm (9070/2), intratubulárny trofoblast (9061/2), intratubulárny nádor zo žĺtkového vaku (9071/2) a intratubulárny teratóm (9080/2) (tab. 1).

Gonadoblastóm bol preradený zo skupiny nádorov obsahujúcich germinatívne bunky aj sex cord stromálne elementy [4] medzi neinvazívne germinatívne tumory [1]. Ide o in situ formu malígneho germinatívneho nádoru tvoreného GCNIS, bunkami seminómu alebo dysgerminómu a čiastočne diferencovanými, nezrelými sex cord bunkami pripomínajúcimi Sertoliho alebo granulózové bunky.

Germinatívne nádory

Germinatívne nádory vychádzajúce z GCNIS predstavujú najväčšiu a najvýznamnejšiu skupinu testikulárnych nádorov, s najčastejším výskytom u adolescentov a mladých dospelých. Delia sa na seminómy a neseminómové nádory, medzi ktoré patria: embryonálny karcinóm; nádor zo žĺtkového vaku, postpubertálny typ; choriokarcinóm a iné trofoblastové nádory; teratóm, postpubertálny typ a teratóm so somatickým typom malignity.

S GCNIS neasociované nádory sú typické pre malé deti alebo pre starších dospelých. U malých detí sa vyskytujú teratóm, prepubertálny typ; nádor zo žĺtkového vaku, prepubertálny typ; dobre diferencovaný neuroendokrinný tumor (NET) alebo zmiešaný teratóm a nádor zo žĺtkového vaku, prepubertálny typ. Typický nádor semenníkov u starších mužov bez asociácie s GCNIS je spermatocytový tumor.

Najvýraznejšie zmeny v rozdelení nádorov semenníkov sa objavili v klasifikácii z roku 2016, najnovšia klasifikácia zaznamenala len mierne zmeny, ktoré sa týkajú prevažne zavedenia niektorých nových pojmov.

Seminóm bol zaradený do germinómovej rodiny nádorov vzhľadom na jeho morfologickú a imunohistochemickú podobnosť s dysgerminómami v ováriách a germinómami v extragonadálnych lokalitách. Kritérium veľkosti pri teratómoch so somatickým typom malignity bolo zmenené z veľkosti nádoru pozorovanej v tzv. low power field (LPF, zorné pole s objektívom ×4) na plochu 5 mm v priemere.

Zmena PNET na ENET

Primitívny neuroektodermový tumor (PNET) ako možný typ somatickej malignity v rámci postpubertálneho teratómu bol premenovaný na neuroektodermový tumor embryonálneho typu (embryonic-type neuroectodermal tumor – ENET). Nadväzuje na zmenu v klasifikácii nádorov CNS z roku 2016 [8], v ktorej bola skupina primitívnych neuroektodermových tumorov centrálneho typu premenovaná na skupinu embryonálnych nádorov. Keďže v semenníkoch sa vyskytuje v rámci neseminómových germinatívnych nádorov embryonálny karcinóm, bol pre PNET kvôli lepšej prehľadnosti zavedený názov neuroektodermový tumor embryonálneho typu. Dôvodom nepoužívať pre tieto nádory pomenovanie PNET bolo vyhnúť sa nesprávnej interpretácii tejto skupiny nádorov a odlíšiť ich od Ewingovho sarkómu (periférny primitívny neuroektodermový tumor), pre ktorý je charakteristická translokácia 22. chromozómu, nevyskytujúca sa v skupine embryonálnych nádorov. Zmenou názvu je snaha zachovať jednotné pomenovanie pre nádory rovnakého typu napriek rozdielnej lokalizácii. Pojem „primitívny neuroektoderm“ ako zložka postpubertálneho teratómu bol nahradený pojmom „embryonálny typ neuroektodermu“.

Zmena karcinoidu na testikulárny NET

Testikulárny karcinoid bol premenovaný na testikulárny NET, v nadväznosti na zmenu názvu tejto skupiny nádorov v posledných vydaniach WHO klasifikácie rôznych iných orgánových systémov. Väčšina testikulárnych NET sa vyskytuje ako súčasť prepubertálneho teratómu, bez súvislosti s GCNIS, preto bol do skupiny GCNIS neasociovaných nádorov zavedený pojem testikulárny NET, prebubertálny typ. NET sa zriedkavo môže vyskytovať aj v asociácii s GCNIS a izochromozómom 12p v rámci postpubertálneho teratómu so somatickým typom malignity.

Testikulárny NET prepubertálneho typu je nová, veľmi vzácna diagnóza. Najčastejšie sa vyskytuje v čistej forme, menej často spolu s teratómom.

Sex cord stromálne tumory

Sex cord stromálne tumory (SCST) tvoria menej ako 5 % testikulárnych nádorov, z nich väčšinu (cca 75 %) tvoria nádory z Leydigových buniek, druhá najčastejšia skupina sú nádory zo Sertoliho buniek. Vo WHO klasifikácii 2022 boli zavedené dve nové diagnostické jednotky: stromálny tumor z prstencových buniek a myoidný gonadálny stromálny tumor. Hodnotenie počtu mitóz (na určenie malignity sex cord stromálnych tumorov) bolo zmenené z tzv. high power field (HPF, zorné pole s objektívom ×40) na mm².

Stromálny tumor z prstencových buniek je solídny tumor tvorený bunkami tvaru pečatného prsteňa. Morfologicky je podobný rovnako pomenovanému tumoru v ováriách a solídnej pseudopapilárnej neoplázii pankreasu.

Myoidný gonadálny stromálny tumor je vretenobunkový tumor s myoidnou diferenciáciou smerom k intertubulárnym primitívnym mezenchýmovým bunkám.

Sertoliformný cystadenóm, lokalizovaný takmer výlučne v oblasti rete testis, bol preradený zo skupiny nádorov zo zberných kanálikov a rete testis do skupiny SCST, medzi nádory zo Sertoliho buniek vzhľadom na ich histologickú a imunohistochemickú podobnosť.

Intratubulárna hyalinizujúca veľkobunková neoplázia zo Sertoliho buniek nie je samostatnou diagnostickou jednotkou v piatom vydaní WHO klasifikácie, ale je preradená medzi geneticky podmienené nádorové syndrómy, keďže vzniká len u pacientov s Peutz-Jeghersovým syndrómom.

Veľkobunkový kalcifikujúci nádor zo Sertoliho buniek sa môže vyskytovať sporadicky, alebo v rámci Carney komplexu, preto je v najnovšej klasifikácii zaradený medzi SCST aj medzi geneticky podmienené nádorové syndrómy.

Skupina zmiešaných/nediferencovaných SCST bola rozdelená na dve jednotky: zmiešané SCST a SCST, NOS (not otherwise specified) vzhľadom na skutočnosť, že v zmiešaných SCST sú zložky z Leydigových buniek, Sertoliho buniek a granulózových buniek dobre rozpoznateľné, kým v skupine nediferencovaných SCST nie sú tieto zložky morfologicky jasné.

Klasifikácia všetkých germinatívnych nádorov vrátane extragonadálnych

Klasifikačný systém celej skupiny nádorov zo zárodočných buniek berie do úvahy ich rozdelenie podľa epidemiológie, klinickej prezentácie, miesta výskytu, veku pacienta v čase diagnózy, histologickej skladby, genómového imprintingu a chromozómových zmien. Na základe týchto faktorov rozdelili Oosterhuis a Looijenga germinatívne nádory na 7 typov, z toho v semenníkoch sa vyskytujú typy I, II a III. Typ I predstavuje teratóm a yolk sac tumor novorodencov a detí, typ II zahŕňa seminómové a neseminómové nádory adolescentov a mladých dospelých a typ III spermatocytový tumor starších mužov. Na doplnenie klasifikácie, pri type 0 ide o parazitické dvojča (fetus in fetu, epignathus), typ IV predstavuje dermoidnú cystu vyskytujúcu sa v ováriách, typ V hydatidóznu molu u žien ako výsledok abnormálnej koncepcie a typ VI nádory morfologicky podobné germinatívnym nádorom vychádzajúce zo somatických buniek s indukovanou pluripotenciou a nie z prekurzorov GCTs [9].

Staging nádorov semenníkov

V súčasnosti je platné 8. vydanie TNM klasifikácie podľa Union for International Cancer Control (UICC), resp. podľa The American Joint Committee on Cancer (AJCC). V AJCC klasifikačnom systéme germinatívnych a sex cord stromálnych nádorov [10] nastali v poslednom vydaní významné zmeny oproti 7. vydaniu, aj oproti systému UICC, ktorý zmeny neakceptoval. Patologické štádium primárneho nádoru (pT) pT1 znamená nádor limitovaný na testis, vrátane invázie rete testis, bez lymfovaskulárnej invázie. Naviac sa štádium pT1 delí na pT1a a pT1b pri čistých seminómoch podľa veľkosti primárneho nádoru, pričom hranicou sú 3 cm. V platnej UICC TNM klasifikácii sa štádium pT1 nedelí na podkategórie podľa veľkosti tumoru a zahŕňa primárne nádory limitované na testis a epididymis bez lymfovaskulárnej invázie, nádory môžu invadovať tunica albuginea, ale nie tunica vaginalis. Ôsme vydanie AJCC TNM klasifikácie posúva primárne nádory infiltrujúce hilárne mäkké tkanivo, epididymis alebo penetrujúce viscerálnu mezotelovú vrstvu do štádia pT2 bez ohľadu na absenciu/prítomnosť lymfovaskulárnej invázie [10]. Nová WHO publikácia klasifikuje diskontinuálne šírenie nádoru v mäkkých tkanivách spermatického povrazca ako pM1 (nie pT3), prítomnosť intravaskulárneho tumoru bez invázie do mäkkých tkanív patrí do kategórie pT2 [1].

Záver

Nová WHO klasifikácia nádorov močových a mužských pohlavných orgánov z roku 2022 razantne nezmenila už vytvorené a zaužívané kategórie nádorov semenníkov. Aj napriek modernému trendu molekulárnej patológie, nádory semenníkov si stále diagnosticky zakladajú na morfologickom a imunohistochemickom hodnotení. Oboznámenie sa s aktuálnymi pojmami a deleniami nádorov je nevyhnutné pre správnu klinickú prax.