Kardiovaskulárne komplikácie u pacientov po alogénnej transplantácii krvotvorných buniek – úloha kardiomarkerov

Souhrn

Východiská: Alogénna transplantácia kmeňových krvotvorných buniek (TKB) sa stala liečebnou modalitou pre mnohé malígne a nemalígne ochorenia. Počet dlhodobo prežívajúcich pacientov sa neustále zvyšuje. Transplantácia môže zapríčiniť poškodenia rôznych orgánov a tkanív – od minimálnych potenciálne progredujúcich subklinických zmien až po život ohrozujúce stavy. Cieľom tejto práce bolo vyhodnotiť prognostickú hodnotu vysokosenzitívneho kardiálneho troponínu T (hs-cTnT) a N-terminálneho fragmentu mozgového nátriuretického peptidu (NT-proBNP) v diagnostike kardiotoxicity, ako aj včasnej identifikácie vysokorizikových pacientov z hľadiska možného vzniku kardiálnej komplikácie po alogénnej TKB. Súbor pacientov a metódy: Súbor tvorilo 63 pacientov s hematologickými malignitami s mediánom veku 37 rokov v čase alogénnej TKB. Kardiálne bio­markery boli vyšetrované pred podaním prípravného režimu (PR) a deň +1, +14 a +30 po TKB. Systolická a diastolická funkcia bola vyhodnotená echokardiograficky pred podaním PR a 1 mesiac po TKB. Výsledky: Zmeny v koncentráciách NT-proBNP a hs-cTnT v priebehu 30 dní po TKB boli štatisticky významné (p < 0,001 vs. p = 0,02). U 7 pacientov (11,1 %) sa objavila kardiovaskulárna komplikácia, ktorá bola definovaná ako arytmia, perikardiálny výpotok s tamponádou srdca a srdcové zlyhanie. Multivariantnou analýzou sme zistili, že najsilnejším prognostickým faktorom kardiálnych komplikácií bolo súčasné pretrvávanie zvýšených hodnôt NT-proBNP a hs-cTnT s odstupom 14 dní od TKB (p < 0,0001). Pri súčasnej pozitivite obidvoch kardiálnych markerov v deň +14 po TKB bola zaznamenaná najlepšia hodnota oblasti pod krivkou (area under the curve – AUC) (0,95). Záver: Opakované meranie plazmatických koncentrácií NT-proBNP a hs-cTnT môže byť užitočným markerom pre včasnú detekciu poškodenia srdca u pacientov liečených alogénnou TKB a môže identifikovať pacientov s vysokým rizikom rozvoja kardiotoxicity. Súčasná pozitivita obidvoch kardiomarkerov bola silnejším prognostickým markerom ako len pozitivita jedného z nich.

Klíčová slova:

kardiotoxicita – alogénna transplantácia kmeňových krvotvorných buniek – kardiálne biomarkery – akútne komplikácie

Úvod

Transplantácia kmeňových krvotvorných buniek (TKB) má nezastupiteľné miesto v liečbe závažných hematologických ochorení a stala sa potenciálne kuratívnou liečebnou modalitou. Pokrok v liečbe a podpornej starostlivosti o pacientov s malígnymi a nemalígnymi hematologickými ochoreniami vyústil nielen do ich zlepšeného celkového prežívania, ale aj do zvyšujúceho sa počtu prežívajúcich pacientov. Ročne sa realizuje celosvetovo asi 50 000 transplantácií. Očakáva sa, že počet dlhodobo prežívajúcich pacientov sa viac ako zdvojnásobí z 242 000 v roku 2020 na viac ako pol milióna v roku 2030 [1].

Transplantácie krvotvorných buniek môžu zapríčiniť poškodenia rôznych orgánov a tkanív – od minimálnych potenciálne progredujúcich subklinických zmien až po život ohrozujúce stavy. Kardiotoxicita môže viesť až k ohrozeniu života po TKB. Carver et al definovali včasnú kardiotoxicitu po TKB ako kardiotoxicitu vznikajúcu počas podávania prípravného režimu a s odstupom do 100 dní od TKB [2].

Údaje o výskyte kardiovaskulárnych (KVS) komplikácií sa v jednotlivých štúdiách líšia, incidencia je udávaná od 1 % až po 43 % [3]. Riziko úmrtia z kardiovaskulárnej príčiny po TKB je 1,7–2,3 násobne vyššie ako v bežnej populácii [4]. Medzi včasné kardiovaskulárne komplikácie po TKB patrí srdcové zlyhanie, arytmie, koronárna artériová choroba, ischémia a tromboembolizmus [5].

Medzi hlavné rizikové faktory akútnej kardiotoxicity patrí kumulatívna dávka antracyklínov (ANT) a ich podanie s časovým odstupom menej ako 60 dní pred TKB, počet cyklov chemoterapie (CHT) pred TKB, cyklofosfamid v prípravnom režime, anamnéza srdcového ochorenia alebo reakcia štepu proti hostiteľovi (graft versus host disease – GvHD) [6].

Včasná identifikácia rizikových pacientov z hľadiska možného rozvoja kardiotoxicity predstavuje primárny cieľ hematoonkológov a kardiológov. Najvhodnejšia metóda, ktorá by dokázala detekovať a monitorovať progresiu kardiotoxicity by mala mať vysokú špecificitu a senzitivitu, neinvazívnosť, opakovateľnosť, ľahkú reprodukovateľnosť, nezávislosť od záťažových podmienok a finančnú nenáročnosť. V súčasnosti používané neinvazívne dia­gnostické postupy zahŕňajú hodnotenie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK) pomocou echokardiografického vyšetrenia, ktorá však ukázala nízku dia­gnostickú senzitivitu a nízku prediktívnu hodnotu v detekcii subklinickej kardiotoxicity. Odhalenie subklinických foriem kardiotoxicity si vyžaduje pravidelné sledovanie pacientov a monitorovanie parametrov, ktoré môžu včas upozorniť na postihnutie srdca. Na druhej strane, nie všetci pacienti si vyžadujú časté opakované vyšetrenie EFĽK, nakoľko to môže mať negatívny vplyv na celkové náklady zdravotnej starostlivosti [7].

V súčasnosti sa hľadajú dia­gnostické metódy, ktoré by včas identifikovali pacientov ohrozených rozvojom kardiotoxicity. Cieľom tejto práce bolo zistiť prognostickú úlohu kardiálnych bio­markerov – vysokosenzitívneho kardiálneho troponínu T (hs-cTnT) a N-terminálneho fragmentu nátriuretického peptidu typu B (NT-proBNP) vo včasnej detekcii kardiovaskulárnych komplikácií po alogénnej TKB.

Súbor pacientov

Súbor tvorilo 63 dospelých pacientov (39 mužov a 24 žien), ktorí podstúpili TKB na Klinike hematológie a transfuziológie LF UK, LF SZU a UN Bratislava. Medián veku v čase transplantácie bol 37 rokov (rozsah 19–67 rokov). Štyridsaťštyri (69,8 %) pacientov bolo pred TKB liečených ANT s mediánom kumulatívnej dávky (prepočítanej na doxorubicín) 250 mg/m² (rozsah 100–520 mg/m²), 20 pacientov dostalo rádioterapiu (RT) na centrálny nervový systém (CNS) v celkovej dávke 24 Gy a 2 pacienti RT na mediastinum v celkovej dávke 24 Gy. Zdrojom kmeňových krvotvorných buniek bola kostná dreň u 4 pacientov a periférne kmeňové krvotvorné bunky (PKB) u 59 pacientov. Darcom krvotvorných buniek bol HLA-zhodný súrodenec v 27 prípadoch a nepríbuzenský darca v 36 prípadoch. Väčšina pacientov (80,9 %) mala myeloablatívny prípravný režim. V rámci profylaxie GvHD dostávali pacienti cyklosporín A s metotrexátom. Akútna GvHD sa objavila u 22 pacientov a liečba pozostávala z posilnenia imunosupresívnej terapie kortikosteroidom alebo mykofenolát mofetilom. Piati pacienti boli pred TKB liečení na artériovú hypertenziu, 3 pacienti mali diabetes mellitus a 18 pacientov hyperlipidémiu. Charakteristiky pacientov sú uvedené v tab. 1.

Práca bola schválená Etickou komisiou Univerzitnej nemocnice v Bratislave. Každý pacient bol poučený a podpísal informovaný súhlas.

Metódy

Analýzy kardiálnych markerov

Spolu bolo vyšetrených 252 vzoriek u 63 pacientov. Vyšetrenie kardiálnych markerov prebiehalo v spolupráci s Oddelením klinickej bio­chémie Univerzitnej nemocnice Bratislava. Vzorky venóznej krvi boli odoberané z centrálneho venózneho katétra približne o 6: 00 hodine. Opakované merania plazmatických hladín NT-proBNP a hs-cTnT sme realizovali pred zahájením prípravného režimu (PR), 1 deň po TKB (D + 1), 14 dní po TKB (D + 14) a 30 dní po TKB (D + 30). Plazmatické koncentrácie kardiomarkerov boli vyšetrené ihneď v deň odberu prostredníctvom elektrochemiluminiscenčnej imunoanalýzy s použitím analyzátora Elecsys 2010 (Roche Dia­gnostics) pomocou dia­gnostickej súpravy Elecsys hs TnT STAT (Roche Dia­gnostics) a Elecsys NT-proBNP (Roche Dia­gnostics). Hodnoty vylučujúce poškodenie kardiomyocytu pre hs-cTnT boli < 0,014 μg/l a hodnoty vylučujúce akútne srdcové zlyhanie pre NT-proBNP boli pod 450 ng/l u ľudí do 50 rokov a pod 900 ng/l u ľudí vo veku 50–75 rokov.

Systolické a diastolické echokardiografické parametre

Echokardiografické vyšetrenia boli realizované pred podaním prípravného režimu a 1 mesiac po TKB v spolupráci s Oddelením funkčnej dia­gnostiky Univerzitnej nemocnice. Systolická funkcia bola sledovaná prostredníctvom EFĽK, diastolická funkcia bola hodnotená prostredníctvom vrcholovej rýchlosti plnenia ľavej komory vo včasnej diastole (E), vrcholovej rýchlosti plnenia ĽK v čase predsieňovej systoly (A), pomeru E/A, deceleračného času včasného diastolického plnenia ĽK (DT) a času izovolumetrickej relaxácie ĽK (IRVT).

Štatistická analýza

Základné charakteristiky súboru pacientov, ako vek v čase TKB a kumulatívna dávka ANT, boli vyjadrené ako medián a rozsah. Premenné hodnoty (echokardiografické parametre) boli vyjadrené ako priemer ± smerodajná odchýlka (standard deviation – SD). Hodnoty NT-proBNP a hs-cTnT boli vyjadrené ako medián a medzikvartilové rozpätie. V prípade nepreukázania normality rozloženia parametrov sme na porovnanie použili Mann-Whitneyov test a Wilcoxonov test, pri preukázaní normality rozloženia parametrov sme použili Studentov t-test. Pre porovnávanie viacerých skupín alebo viacerých hodnôt nameraných u jedného pacienta sme použili Kruskal-Wallisov test a test repeated mesures ANOVA. Asociácie medzi premennými boli vyhodnocované prostredníctvom Spearmannovho korelačného koeficientu. Signifikantnosť vybraných rizikových faktorov bola vyhodnocovaná pomocou multivariantnej logistickej regresie. Charakteristiky jednotlivých dia­gnostických testov boli vyhodnocované prostredníctvom ROC (Receiver Operating Characteristic) kriviek. Na štatistické spracovanie sme použili štatistický program MedCalc verzia 14. Za signifikantný rozdiel sme považovali pravdepodobnosť nulovej hypotézy <5 % (p < 0,05).

Výsledky

V našom súbore sme klinicky významnú kardiotoxicitu definovanú ako arytmiu, perikardiálny výpotok s tamponádou a srdcové zlyhanie zaznamenali u 7 pacientov. Prevalencia kardiotoxicity bola 11,1 %, u 1 pacienta viedla k úmrtiu a u 1 pacienta neumožnila pokračovanie v protinádorovej liečbe.

V skupine pacientov s klinickou kardiotoxicitou sme zaznamenali signifikantne vyššie hodnoty NT-proBNP v deň +1 a deň +14 po TKB (graf 1). Signifikantné zmeny hodnôt hs-cTnT u pacientov s a bez klinicky významnej kardiotoxicity zobrazuje graf 2.

Jednotlivé parametre systolickej a diastolickej funkcie sú uvedené v tab. 2. V našom súbore sme zaznamenali signifikantný pokles pomeru E/A a EFĽK po TKB.

Na základe multivariantnej analýzy nám ako silný prognostický faktor klinickej kardiotoxicity po TKB vyšli abnormálne hodnoty NT-proBNP v deň +14 (p = 0,0002), hodnoty hs-cTnT v deň +14 (p = 0,03) a súčasná pozitivita obidvoch kardiomarkerov v deň +14 (p < 0,0001). S týmito prognostickými faktormi sme ďalej pracovali pri vyhodnocovaní jednotlivých charakteristík dia­gnostických testov (tab. 3).

Charakteristiky jednotlivých dia­gnostických testov

Najvyššia hodnota AUC (area under curve, plocha pod ROC krivkou – receiver operating characteristic curve) pre NT-proBNP bola nameraná na deň +14 po TKB (AUC = 0,92) so senzitivitou 100 % (95 % CI 59,0–100,0) a špecificitou 83,93 % (95 % CI 71,7–92,4) pri cut-off hodnote > 1 411 ng/l. Vysokosenzitívny troponín T tiež dosiahol najvyššiu hodnotu AUC nameranú v deň +14 po TKB (AUC = 0,92). Senzitivita cut-off hodnoty > 0,014 µg/l pre hs-cTnT bola v tomto čase 100 % (95 % CI 59,9–100,0) a špecificita 83,93 % (95 % CI 71,4–92,4).

Pri súčasnej pozitivite obidvoch kardiálnych markerov (nad referenčné hodnoty) v deň +14 po TKB bola podľa analýzy ROC krivky zaznamenaná najlepšia hodnota AUC (AUC = 0,95). Senzitivita bola 100 % (95 % CI 59,0–100,0) a súčasne došlo k zvýšeniu špecificity na 89,29 % (95 % CI 78,12–95,97).

Diskusia

V predloženej prospektívnej práci sme zisťovali abnormality a dynamiku kardiálnych markerov, výskyt klinickej kardiotoxicity a možnosti jej včasnej detekcie u pacientov liečených alogénnou TKB. Principiálnym zistením bolo, že KVS komplikácie a následky boli rôzneho stupňa od minimálnych prechodných zmien kardiálnych bio­markerov cez perzistujúce abnormality bio­markerov, echokardiografické abnormality až po život ohrozujúcu kardiotoxicitu, ktorá u jednej pacientky skončila exitom a u druhého pacienta neumožnila pokračovanie v protinádorovej liečbe.

V klinickej praxi však nie je možné sledovanie všetkých pacientov z hľadiska možného rozvoja kardiotoxicity. Preto je vhodná riziková stratifikácia pacientov a zvýšenú pozornosť venovať hlavne vysokorizikovým pacientom. V rámci rizikovej stratifikácie by mohli byť užitočné práve kardiálne bio­markery. Zistili sme, že súčasná pozitivita bio­markerov (NT-proBNP a hs-cTnT) v deň +14 po TKB by mohla vyčleniť skupinu pacientov vysokorizikových z rozvoja kardiotoxicity. Táto dia­gnostická metóda mala v našej práci vysokú senzitivitu a špecificitu.

V súčasnosti medzi štandardné metódy monitorovania kardiálnej funkcie počas protinádorovej liečby patrí hodnotenie EFĽK, ktorá však môže podhodnotiť včasné poškodenie srdca, pretože kompenzačné mechanizmy srdca udržujú EFĽK v norme už v čase objavenia sa abnormalít kardiomyocytov [8]. Preto je potreba hľadania nových neinvazívnych, vysokosenzitívnych a finančne nenáročných metód na včasnú identifikáciu vysokorizikových pacientov.

V nedávno publikovanej práci u takmer 600 pacientov po alogénnej TKB sledovali autori vplyv podávania potransplantačného cyklofosfofamidu na rozvoj akútnej kardiotoxicity po TKB. Medzi signifikantné prediktory akútnej kardiotoxicity do 100 dní po TKB patril vek > 55 rokov, anamnéza hypertenzie, arytmie, diabetu a kardiálnej komorbidity. Naopak prípravný režim ani GvHD profylaxia nepatrili medzi prediktory kardiotoxicity. Kumulatívna incidencia akútnej kardiotoxicity stúpala s výškou skóre a dosahovala 19 % u pacientov s 3 alebo 4 rizikovými faktormi [9].

Armenian et al sledovali rozvoj KVS komplikácií u 1 930 pacientov, ktorí podstúpili TKB a prežili aspoň 1 rok po TKB. Medzi rizikové faktory KVS komplikácií patrila kumulatívna dávka ANT ≥ 250 mg/m², ožiarenie mediastina, vek > 50 rokov, anamnéza hypertenzie, diabetu a fajčenia. Pacienti s prítomnosťou ≤ 3 rizikových faktorov boli zaradení do nízkeho rizika, s 4–5 rizikovými faktormi do stredného rizika a prítomnosť 6 faktorov zaradila pacientov do vysokého rizika. Desaťročná kumulatívna incidencia KVS príhod bola 3,7 % u pacientov s nízkym rizikom, 9,9 % pri strednom a 26,2 % pri vysokom riziku [10].

V súbore 216 pacientov, ktorí podstúpili haploidentickú transplantáciu s prípravným režimom pozostávajúcim z busulfanu, cyklofosfamidu a anti- T-lymfocytárneho globulínu malo 5,6 % pa­cientov kardiálnu toxicitu 3. a 4. stup­- ňa. Medzi nezávislé rizikové prediktory závažnej kardiotoxicity patrilo pretransplantačné ECOG skóre (≥ 2), abnormality ST segmentu a T-vlny na EKG, hyperlipidémia a dávka cyklofosfamidu (≥ 1,8 g/m²/deň). Incidencia závažnej kardiotoxicity bola 50,0 %, 6 % a 1,3 % pre pacientov vo vysokom riziku (s prítomnosťou 3–4 rizikových faktorov), v strednom riziku (2 faktory) a nízkom riziku (0–1 faktor) (p < 0,001) [11].

V súčasnosti sa hľadajú neinvazívne a finančne nenáročné dia­gnostické metódy, ktoré by včas identifikovali pacientov ohrozených rozvojom kardiotoxicity. Význam kardiálnych troponínov a nátriuretických peptidov je nepopierateľný a väčšina literárnych údajov ako aj Európska kardiologická spoločnosť ich meranie odporúča pri rizikovej stratifikácii, dia­gnostike včasného KVS ochorenia počas onkologickej liečby aj po jej ukončení, tiež pri identifikácii onkologických pacientov, ktorí môžu mať benefit z kardioprotektívnej liečby, a reálna je aj ich prognostická hodnota pri identifikácii tých pacientov, ktorí budú potrebovať dlhodobé sledovanie KVS ochorenia [12–14].

Nátriuretické peptidy sú syntetizované v kardiomyocyte ako odpoveď na tlakové a objemové preťaženie. Viacero prác potvrdilo signifikantný vzostup nátriuretických peptidov krátko po TKB, ako aj ich perzistujúce elevácie vo včasnom potransplantačnom období [15]. Iniciálny vzostup hladiny NT-proBNP po TKB môže byť odrazom poškodenia srdca spôsobeného podaným prípravným režimom a akútnym objemovým preťažením následkom masívnej hydratácie, prítomnosti dimetylsulfoxidu v transplantáte a použitia kostnej drene ako zdroja krvotvorných buniek. Prípravný režim navyše spôsobuje aktiváciu endotelových buniek a makrofágov s následným uvoľnením zápalových cytokínov ako sú tumor nekrotizujúci faktor (TNF-a) alebo interleukíny (IL) 1 a 6. Zápalové cytokíny môžu hrať dôležitú úlohu v patogenéze srdcového zlyhávania inhibíciou kontraktility myokardu, navodením hypertrofie myokardu a apoptózy kardiomyocytu [16]. Na druhej strane je však známe, že nátriuretické peptidy môžu byť produkované aj nádorovou bunkou bez prítomnosti kardiálneho zlyhávania. Syntéza proBNP môže byť stimulovaná zápalovými cytokínmi, ako je TNF, a niektorými interleukínmi produkovanými nádorom. NT-proBNP a troponín T môžu byť cenné markery nielen kardiálneho poškodenia počas chemoterapie, ale aj prognózy onkologických chorôb [17].

Vzostup v koncentrácii kardiálnych troponínov je odrazom štrukturálneho poškodenia myocytu a aj minimálne abnormality v hladinách cTnT sa môžu spájať s akútnym poškodením myokardu. Pri poškodení kardiomyocytu sa troponín uvoľňuje z cytoplazmy do séra a je ľahko detekovateľný. Väčšina troponínu je však naviazaná na aktín a uvoľňuje sa pomaly, čo umožňuje detekovať nielen akútne, ale aj prebiehajúce poškodenie [18]. Pre chemoterapiou navodenú kardiotoxicitu, ktorá je spojená s neischemickou etiológiou, sú typické nízke a perzistujúce elevácie odrážajúce pokračujúce poškodzovanie myokardu. Tieto vlastnosti troponínu a vývin vysokosenzitívnych testov ho predisponujú na bio­marker včasnej detekcie kardiotoxicity.

Iba málo prác sledovalo prediktívnu úlohu kardiomarkerov v detekcii kardiotoxicity. Sandri et al na základe perzistujúcich abnormalít NT-proBNP s odstupom 72 hodín po vysokodávkovanom cyklofosfamide vyčlenili vysokorizikovú skupinu pacientov, v ktorej došlo súčasne k zhoršeniu parametrov systolickej a diastolickej funkcie [19]. Podobne aj Coghlan et al vo svojich odporúčaniach pre pacientov s amyloidózou definovali pacientov s perzistujúcim zvýšením hladiny NT-proBNP nad dvojnásobok normy za vysokorizikových z hľadiska možného rozvoja kardiotoxicity [20]. V práci zahŕňajúcej 37 pacientov po alogénnej TKB autori identifikovali vysokorizikovú skupinu pacientov, ktorá bola ohrozená kardiovaskulárnou komplikáciou v priebehu 6 mesiacov po TKB. Za rizikovú skupinu boli považovaní pacienti s perzistujúcimi eleváciami NT-proBNP a hs-cTnT s odstupom 14 dní po transplantácii [21].

Aj napriek mnohým štúdiám zameraným na význam kardiomarkerov v detekcii kardiotoxicity, stále neexistujú všeobecne akceptované závery pre klinickú prax. Mnohé práce zahŕňajú len malé počty vyšetrovaných pacientov, s rôznymi malignitami, v rôznom štádiu ochorenia a liečenými rôznymi protinádorovými liekmi. Navyše rôzne štúdie vyšetrujú rôzne nátriuretické peptidy (ANP, NT-proANP, BNP alebo NT-proBNP), používajú rôznu metodiku ich stanovenia s inými,,cut-off ” hodnotami a odberom vzoriek v rôznych časových intervaloch v závislosti od podania protinádorovej liečby.

Vstupné meranie kardiomarkerov – nátriuretických peptidov a troponínov – je obzvlášť dôležité, najmä ak sú prítomné u pacienta ďalšie KVS ochorenia, ktoré môžu spôsobiť zvýšenie týchto iniciálnych hodnôt. Z toho dôvodu, aby sa zmeny v dynamike vyšetrovaných kardiomarkerov mohli správne použiť na interpretáciu nových kardiálnych komplikácií. Izolovaná elevácia bio­chemických kardiomarkerov nikdy alebo len zriedka oprávňuje k ukončeniu protinádorovej liečby. Mala by viesť k diskusii medzi onkológom a kardiológom ohľadom možného benefitu a možného poškodenia ďalšou protinádorovou liečbou. Na základe elevácií kardiomarkerov by sa mala zvýšiť frekvencia monitorovania pacienta, zahájiť kardioprotektívna liečba alebo doplniť ďalšie kardiologické vyšetrenia [14]. Hodnotenie významu kardiovaskulárnych komplikácií onkologickej liečby však patrí do rúk onkológa.

Záver

Súčasná pozitivita abnormálnych hodnôt NT-proBNP a hs-cTnT s časovým odstupom 14 dní po TKB bola spojená s vysokým rizikom rozvoja kardiovaskulárnych komplikácií. Naše zistenia prispeli k lepšej rizikovej stratifikácii pacientov po liečbe, pričom považujeme za žiaduce, aby sa aspoň pacientom s abnormalitami kardiálnych enzýmov venovala dôslednejšia dlhodobá starostlivosť. Potrebné sú však väčšie prospektívne a multicentrické štúdie na definovanie prognostickej úlohy kardiomarkerov v detekcii kardiotoxicity v uvedenej vybranej skupine pacientov.

doc. MUDr. Ľubica Harvanová, PhD.
Klinika hematológie
a transfuziológie LF UK, LF SZU a UN
Antolská 11
Bratislava 85107
Slovenská republika
e-mail: lubica.roziakova@gmail.com
Submitted/Obdŕžané: 18. 2. 2021
Accepted/Prijaté: 3. 5. 2021