68Ga-DOTA-TOC PET/CT vyšetření u pacienta s gastroenteropankreatickým neuroendokrinním nádorem – první vyšetření v České republice


Autoři: Beatrix Bencsiková 1;  Zdeněk Řehák 2;  Michal Budinský 3;  Renata Hejnová 4;  Šárka Kozáková 3;  Igor Kiss 1;  Regina Demlová 3;  Marek Svoboda 1,5
Působiště autorů: Klinika komplexní onkologické péče, LF MU a Masarykův onkologický ústav, Brno 1;  Oddělení nukleární medicíny, Masarykův onkologický ústav, Brno 2;  Ústavní lékárna, Masarykův onkologický ústav, Brno 3;  Oddělení klinických hodnocení, Masarykův onkologický ústav, Brno 5 Oddělení genetiky a epidemiologie nádorů, Masarykův onkologický ústav, Brno 4
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2019; 32(5): 390-392
Kategorie: Aktuality v onkologii

Úvod

Neuroendokrinní nádory (NEN) představují velmi heterogenní skupinu nádorů vznikajících z buněk difuzního neuroendokrinního systému, jejichž definujícím znakem je endokrinní diferenciace nádorových buněk spojená se schopností produkovat, hromadit a uvolňovat biologicky aktivní látky hormonální povahy [1]. Nejčastějšími lokalizacemi NEN jsou zažívací trakt od žaludku po rektum, pankreas (tzn. gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory – GEP NEN) a dýchací cesty. Méně obvyklými primárními lokalizacemi NEN jsou ovaria, kůže, zcela raritně střední ucho nebo jinde [2]. Společnou vlastností NEN je exprese somatostatinových receptorů pěti podtypů (SSTR1–5). GEP NEN vykazují vždy expresi více než jednoho podtypu receptorů, nejčastěji je však zastoupen podtyp SSTR 2 [3].

Obecně je diagnostika GEP NEN metodami nukleární medicíny založena na zobrazování SSTR v ložisku. Dnešní kamery k zobrazování jsou vesměs hybridní – jednofotonová emisní výpočetní tomografie (single-photon emission computed tomography) a výpočetní tomografie (computed tomography) (SPECT/CT), pozitronová emisní tomografie a výpočetní tomografie (PET/CT) nebo pozitronová emisní tomografie a magnetická rezonance (magnetic resonance imaging) (PET/MRI) kombinující metabolické zobrazení (SPECT/PET) s morfologickým zobrazením (CT/MRI). V konvenční (planární a SPECT) diagnostice byl prvním, od roku 1994 využívaným radiofarmakem pro zobrazování GEP NEN 111In-pentetreotid (OctreoScan, Mallinckrodt Medical BV, Le Petten, Nizozemí) [4]. Méně rozšířené je v ČR další radiofarmakum pro konvenční (planární a SPECT) diagnostiku, a to 99mTc-HYNIC octreotid (Tektrotyd, Narodowe Centrum Badań Jadrowych Polatom, Otwock, Polsko) [5]. PET proti konvenční (planární a SPECT) scintigrafii nabízí zejména výrazně lepší rozlišení, což je dáno hlavně díky zobrazení dvou fotonů místo jednoho i koincidenční detekcí místo kolimované [6]. Nejrozšířenější z pozitronových radiofarmak, tzv. DOTA-konjugovaných peptidů značených galliem-68 (68Ga), je 68Ga DOTA-TOC. Toto radiofarmakum nabízí vyšší afinitu k somatostatinovým receptorům podtypu SSTR2 a doplňkově afinitu i k receptorům podtypu SSTR5. První údaje o klinickém využití radiofarmaka 68Ga-DOTA-TOC pocházejí již z roku 2001 [7]. 68Ga-DOTA-TOC PET/CT vyšetření proti scintigrafii 111In-pentetreotidem (OctreoScan) má vyšší senzitivitu (96 vs. 86 %) a výrazně vyšší i specifitu (93 vs. 50 %) [8]. Je proto logické, že dnes je toto vyšetření u pacientů s GEP NEN považováno za metodu volby k diagnostice, lokalizaci a sledování pacientů. Dále je doporučeno pro výběr pacientů s metastatickým onemocněním před terapií DOTA-peptidy s terapeutickým radionuklidem (luteciem 177Lu nebo ytriem 90Y). U pacientů s jinými nádory lze vyšetření využít k průkazu exprese SSTR v daném typu nádoru před zvážením terapie somatostatinovými analogy [9]. Vyšetření PET/CT s 68Ga-DOTA-TOC proti konvenční (planární a SPECT) scintigrafii s 111In-pentetreotidem (OctreoScan) přináší řadu výhod [10–13]:

  • zrychluje celé vyšetření, které tak trvá celkově méně než 2 hod (akumulace 45–90 (optimálně 60) min, poté snímání do 25 min). Naproti tomu scintigrafie s 111In-pentetreotidem (OctreoScan) vyžaduje akumulaci 4–5 hod s následným snímáním a opakovanými snímáními po 24 hod, někdy i 48 hod, často i s nutností použít laxativum;
  • lépe vizualizuje malé léze, lépe hodnotí ložiska zejména v játrech a skeletu, nabízí možnost kvantifikací;
  • snižuje radiační zátěž pro pacienta (efektivní dávka 4,2 mSv vs. 12 mSv z obvyklých aplikovaných aktivit radiofarmak bez příspěvku CT);
  • díky kratšímu poločasu rozpadu radionuklidu (68 min vs. 67 hod) mimo jiné výrazně snižuje radiační zátěž po vyšetření pro osoby v blízkosti pacienta (personál, rodinu).

Nevýhodou zůstává relativní nedostupnost v ČR a absence úhrady (aktuálně v červenci 2019). Proto Masarykův onkologický ústav, který je uznaným centrem pro léčbu NEN v rámci evropské referenční sítě EURACAN, vytvořil a financuje projekt zaměřený na diagnostiku NEN pomocí 68Ga-DOTA-TOC PET/CT ve formě neintervenční poregistrační akademické klinické studie. Přitom předpokládá, že do ukončení projektu bude nalezeno financování z veřejného zdravotního pojištění, aby se toto vyšetření mohlo provádět i v dalších PET centrech v ČR.

Studie potrvá 1,5 roku a může zařadit cca 50 dospělých pacientů s potvrzenými nebo suspektními dobře diferencovanými GEP NEN. U těchto pacientů půjde o:

  • zjištění primárního nádoru;
  • zjištění rozsahu onemocnění před chirurgickým výkonem nebo lokální léčbou;
  • upřesnění diagnostiky recidiv;
  • zpřesnění rozsahu metastatického postižení u nových pacientů i pacientů v léčbě.

Kazuistika

Čtyřiapadesátiletý pacient s metastatickým NEN ilea grade 2 zahájil léčbu v prosinci 2015. Anamnesticky byly u pacienta dlouhodobě zažívací potíže, průjmy, bolesti břicha, nadýmání. Pro zhoršení bolestí v epigastriu v listopadu 2015 bylo provedeno ultrazvukové vyšetření břicha s nálezem jaterních ložisek, pacient byl dále došetřován. V prosinci 2015 byla provedena operační revize a resekce nádoru ilea, nález byl multifokální. Peroperačně byl nález dalších ložisek proximálně na tenké kličce, hmatný paket uzlin v radixu mezenteria a při aortě, bez možnosti chirurgického odstranění. Histologické vyšetření prokázalo multifokální NEN grade 2, chromogranin A pozitivní, synaptofyzin pozitivní, Ki67 5%. Pacient byl následně odeslán na naše pracoviště. Vstupní scintigrafie s 111In-pentetreotidem (OctreoScan) v lednu 2016 prokázala pouze patologickou akumulaci radiofarmaka v paketu uzlin v radixu mezenteria. Vyšetření CT zobrazilo několik ložisek v obou lalocích jater a patologickou lymfadenopatii v mezenteriu při radixu. Pacient zahájil léčbu analogem somatostatinu (Sandostatin LAR, Novartis, Basilej, Švýcarsko) od února 2016 a od listopadu 2016 v kombinaci s interferonem-alfa-2b (IntronA, Merck Sharp & Dohme Limited, Hoddesdon, Velká Británie). Od března 2019 se u pacienta objevily nové potíže, bolesti břicha, hubnutí. CT vyšetřením byla prokázána pouze mírná progrese lymfadenopatie v mezenteriu, retroperitoneu a radixu mezenteria. V rámci restagingu jsme tedy doplnili funkční zobrazovací 68Ga-DOTA-TOC PET/CT vyšetření s cílem upřesnění rozsahu nemoci před další zvažovanou onkologickou léčbou. Vyšetření proběhlo dne 26. června 2019 jako první vyšetření tohoto typu v ČR.

Příprava radiofarmaka

Radiofarmakum, edotreotid značený 68Ga, bylo připraveno z registrovaných přípravků – radionuklidový generátor jako zdroj radionuklidu v podobě chloridu galitého (68Ga) – GalliaPharm 1,48 GBq radionuklidový generátor (Eckert & Ziegler RadioPharma GmbH, Berlín, Německo) a SomaKit TOC 40 μg kit pro radiofarmakum (Advanced Accelerator Applications, Saint Genis Pouilly, Francie). Radionuklidový generátor byl eluován 5 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové přímo do lahvičky kitu SomaKit TOC. Po přidání 0,5 ml reakčního pufru byl přípravek inkubován při teplotě 95 °C po dobu 7 min (C-MAG HS 7, ETS-D5, Ika Werke GmbH, Staufen, Německo). Po 10 min chlazení při pokojové teplotě bylo provedeno hodnocení jakosti přípravku dle požadavků Souhrnu údajů o přípravku (vzhled, pH, efektivita značení radionuklidem – koloidní formy 68Ga a volné 68Ga). Po uvolnění přípravku k aplikaci bylo radiofarmakum rozplněno do injekční stříkačky s využitím µDDS-A (Tema Sinergie, Faenza, Itálie). Takto připravené radiofarmakum bylo předáno k aplikaci na oddělení nukleární medicíny.

PET/CT vyšetření

Aplikace 202 MBq radiofarmaka byla provedena intravenózně (i.v.) kanylou s proplachem 20 ml fyziologického roztoku. Snímání proběhlo na PET/CT skeneru Biograph mCT Flow SIEMENS (Erlangen, Německo), zahájeno bylo v 56. min od aplikace diagnostickým CT s perorálním ( p. o.) podáním kontrastní látky 20 ml Ultravist 350 (Bayer AG, Leverkusen, Německo) i s i.v. podáním kontrastní látky 80 ml Iomeron 400 (Bracco, Milán, Itálie). Parametry snímání: 80 kV 130 mAs eff., pitch 1,4 CARE Dose 4D zapnuto, CARE kV zapnuto, station time 0,5 s, slice 5 mm. Rekonstrukce řezů proběhla iterační metodou, Siemens SAFIRE zapnuto. V 60. min následovalo snímání PET v délce 20 min v rozsahu vertex – kolena se vzpažením horních končetin (obr. 1). Vyhodnocení proběhlo na konzolích Siemens se softwarem Syngovia. PET snímky byly rekonstruovány iterativní metodou s 2 iteracemi a 21 subsety, ImageSize 200 × 200, FWHM 4,0 mm, metoda rekonstrukce TrueX + TOF (ultraHD PET). Obrazy vyšetření byly hodnoceny jak vizuálně, tak i semikvantitativně. Nález byl hodnocen jako pozitivní, pokud akumulace v ložisku převyšovala akumulaci jaterní v parametru SUVmax (max. hodnota standardized uptake value). Další referenční akumulace jsme stanovovali v hýžďovém svalu a aortální blood-pool.

<sup>68</sup>Ga-DOTA-TOC PET/CT vyšetření. Vlevo sumovaná projekce tzv. MIP (maximum
intensity projection) PET vyšetření v černobílé barevné škále, červeně jsou označeny
úrovně axiálních řezů, které jsou v detailech (PET zobrazení v barevné škále Hot Metal)
vpravo. Řada 1 je ve výši dvou drobných splývajících, metabolicky aktivních uzlin mediastina
vlevo mezi aortou a jícnem ve výši obratle Th 5. Řada 2 ukazuje některé z četných
jaterních metastáz (jen některé však mají na CT korelát) a fyziologickou akumulaci radiofarmaka
ve slezině. Řada 3 dokumentuje aktivní, zvětšené uzliny v mezenteriu. V řadě 4
dokumentujeme četná drobná nádorová ložiska v pánvi.
Obr. 1. 68Ga-DOTA-TOC PET/CT vyšetření. Vlevo sumovaná projekce tzv. MIP (maximum intensity projection) PET vyšetření v černobílé barevné škále, červeně jsou označeny úrovně axiálních řezů, které jsou v detailech (PET zobrazení v barevné škále Hot Metal) vpravo. Řada 1 je ve výši dvou drobných splývajících, metabolicky aktivních uzlin mediastina vlevo mezi aortou a jícnem ve výši obratle Th 5. Řada 2 ukazuje některé z četných jaterních metastáz (jen některé však mají na CT korelát) a fyziologickou akumulaci radiofarmaka ve slezině. Řada 3 dokumentuje aktivní, zvětšené uzliny v mezenteriu. V řadě 4 dokumentujeme četná drobná nádorová ložiska v pánvi.
68Ga-DOTA-TOC – pozitronové radiofarmakum DOTA-konjugovaných peptidů značených galliem-68, PET – pozitronová emisní tomografi e, CT – počítačová tomografi e

Výsledky

Akumulace radiofarmaka v hypofýze, slezině a při vylučování radiofarmaka i v ledvinách, močovém měchýři a kapku kontaminace močí na spodním prádle pacienta jsme hodnotili jako fyziologické. Jako patologické akumulace jsme hodnotili ložiska v mediastinu, mnohočetně v játrech, v uzlinách retroperitonea oboustranně, v mezenteriu, drobná ložiska na kličkách střevních a v pánvi (obr. 1). Referenční akumulace: játra SUVmax 4,86; aortální blood-pool SUVmax 1,63; hýžďové svalstvo SUVmax 0,93. Patologické akumulace (uvádíme nejvyšší v dané lokalizaci): jaterní ložiska SUVmax 40,08; mediastinální uzliny (SUVmax 11,11); retroperitoneální uzliny (SUVmax 29,06); mezenteriální uzliny (SUVmax 17,66); drobná ložiska na kličkách střevních a v pánvi (SUVmax 14,29).

Závěr

68Ga-DOTA-TOC PET/CT vyšetření jsme prováděli u pacienta se známým nálezem GEP NEN i přibližným rozsahem onemocnění. Potvrzujeme, že toto vyšetření je v současnosti v ČR proveditelné, v našem případě ve formě neintervenční poregistrační akademické klinické studie, kde výrobu radiofarmaka 68Ga-DOTA-TOC hradí ze svých prostředků Masarykův onkologický ústav. Předpokládáme, že nejpozději do ukončení studie bude pro toto vyšetření nalezeno financování z veřejného zdravotního pojištění, aby se mohlo provádět i v dalších PET centrech v ČR.

Tato práce byla podpořena grantem MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. 

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. 

Přijato/Accepted: 26. 7. 2019

MUDr. Beatrix Bencsiková, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: bencsikova@mou.cz


Zdroje

1. Mandys V. Patologie. In: Sedláčková E, Bajčiová V et al. Neuroendokrinní nádory. Maxdorf: Praha 2016.

2. Vítek P. Neuroendokrinní nádory. In: Onkologie v klinické praxi. Standardní přístupy v diagnostice a léčbě vybraných zhoubných nádorů. Praha: Mladá fronta 2019.

3. Bencsiková B. Antiproliferační účinek analog somatostatinu – analýza dat a klinické aplikace v kontextu výsledků studie CLARINET. Klin Onkol 2016; 29 (4): 253–258. doi: 10.14735/amko2016253.

4. Kubinyi J. Funkční zobrazovací vyšetření. In Sedláčková E, Bajčiová V et al. Neuroendokrinní nádory. Maxdorf: Praha 2016.

5. Táborská K. Somatostatinová receptorová scintigrafie 99mTc-EDDA/HYNIC-TOC první klinické zkušenosti v České republice. Nukl Med 2012; 1: 7–12.

6. Rahmim A, Zaidi H. PET versus SPECT: strengths, limitations and challenges. Nucl Med Commun 2008, 29 (3): 193–207. doi: 10.1097/MNM.0b013e3282f3a515.

7. Hofmann M, Maecke H, Borner R et al. Biokinetics and imaging with the somatostatin receptor PET radioligand 68Ga-DOTATOC: preliminary data. Eur J Nucl Med 2001; 28 (12): 1751–1757. doi: 10.1007/s002590100639.

8. Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D et al. 68Ga-DOTA-Tyr3-Octreotide PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT. J Nucl Med 2007; 48 (4): 508–518.

9. Virgolini I, Ambrosini V, Bomanji JB et al. Procedure guidelines for PET/CT tumour imaging with 68Ga-DOTA-conjugated peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37 (10): 2004–2010. doi: 10.1007/s00259-010-1512-3.

10. Graham MM, Gu X, Ginader T et al. 68Ga-DOTATOC imaging of neuroendocrine tumors: a systematic review and metaanalysis. J Nucl Med 2017; 58 (9): 1452–1458. doi: 10.2967/jnumed.117.191197.

11. Bombardieri E, Coliva A, Maccauro M et al. Imaging of neuroendocrine tumours with gamma-emitting radiopharmaceuticals. Q J Nucl Med Mol Imaging 2010; 54 (1): 3–15.

12. Švec P, Hrubý M. Radiofarmaka pro diagnostiku a terapii neuroendokrinních nádorů. Chem Listy 2017; 111 (1): 3–10.

13. Teunissen JJ, Kwekkeboom DJ, Valkema R et al. Nuclear medicine techniques for the imaging and treatment of neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer 2011; 18 (Suppl 1): S27–S51. doi: 10.1530/ERC-10-0282.

Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo 5

2019 Číslo 5

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se