Změny v signální dráze MAPK/ERK u pacientů s histiocytózou Langerhansových buněk

English version

Autoři: Novosad Olga ¹; Skrypets Tanya ¹; Pastushenko Yan ¹; Titorenko Iryna ¹; Martynchyk Arina ¹; Skachkova Oksana ²; Inomistova Mariia ²; Gorbach Alex ²; Khranovska Nataliia ²; Kryachok Irina ¹
Působiště autorů: Oncohematology Department, National Cancer Institute, Kiev, Ukraine ¹; Experimental Oncology Department, National Cancer Institute, Kiev, Ukraine ²
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2018; 31(2): 130-136
Kategorie: Původní práce
doi: https://doi.org/10.14735/amko2018130

Souhrn

Úvod:
Klinické výstupy histiocytózy Langerhansových buněk (Langerhans cell histiocytosis –⁠ LCH) jsou vysoce variabilní. Bylo navrženo, že u pacientů s LCH může být aktivována signální dráha proteinkinázy aktivované mitogenem (MAPK) /extracelulární signální regulační kinázy (ERK).

Materiál a metody:
Vyšetřili jsme mutace KRAS, BRAF a NRAS u pacientů s LCH pomocí metody kvantitativní polymerázové řetězové reakce.

Výsledky:
Osm dospělých pacientů s LCH bylo léčeno v Národním onkologickém institutu v Kyjevě na Ukrajině. Pět pacientů dostalo chemoterapii plus radiační terapii a tři pacienti dostali pouze chemoterapii (p < 0,05). Všichni pacienti dostávali studijní protokol LCH-I, v průměru šest cyklů. BRAF c.1799T> A, mutace V600E byla detekována u 25 % (2/8) případů –⁠ jeden pacient měl časný relaps po 6 měsících a jeden pacient stabilní onemocnění. U tří pacientů s pozdními relapsy (v 15, 24 a 46 měsících) jsme nenašli mutace BRAF, KRAS ani NRAS. Je zajímavé, že mutace KRAS nebyly odhaleny u žádných vzorků LCH. NRAS c.182A> G, mutace Q61R byla nalezena ve dvou případech –⁠ jeden pacient měl LCH transformovaný na Hodgkinův lymfom, jeden pacient měl refrakterní onemocnění. Doba relapsu (time to relapse rate –⁠ TTR) u pacientů s mutací genu BRAF V600E a bez mutace byla 13 oproti 28 měsícům, resp. p < 0,05. TTR byl 31,3 oproti 6,41 měsícům u pacientů s absencí a přítomností mutace NRAS, p < 0,05. Multivariační analýza ukázala, že přítomnost NRAS Q61R mutace byla spojena se špatným přežíváním bez příhody u pacientů s LCH s HR 6,1 (95% CI 0,2–12,6; p = 0,008).

Závěr:
Mutace BRAF a NRAS u LCH naznačují možnost, že onemocnění je řízeno aktivací cesty MAPK/ERK. Tyto onkogenní mutace poskytují nové možnosti v porozumění patogenezi LCH a mohou se stát potenciální cílovou terapií.

Klíčová slova:
histiocytóza Langerhansových buněk –⁠ mutace –⁠ prognostické faktory –⁠ relaps –⁠ přežití

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo:
29. 6. 2017

Přijato:
29. 12. 2017

Zdroje

1. Lee JS, Ko GH, Kim HC et al. Langerhans cell sarcoma arising from Langerhans cell histiocytosis: a case report. J Korean Med Sci 2006; 21 (3): 577–580. doi: 10.3346/jkms.2006.21.3.577.

2. Arico M, Girschikofsky M, Généreau T et al. Langerhans cell histiocytosis in adults. report from the international registry of the histiocyte society. Eur J Cancer 2003; 39 (16): 2341–2348.

3. Kriachok IA, Skrypets TV, Novosad OI et al. Therapeutic approaches to the treatment of adult patients with Langerhans cell histiocytosis. J Clin Oncol Ukraine 2016; 1 (21): 58–62.

4. Broadbent V, Pritchard J, Davies EG et al. Spontaneous remission of multi-system histiocytosis X. Lancet 1984; 1 (8371): 253–254.

5. Coury F, Annels N, Rivollier A et al. Langerhans cell histiocytosis reveals a new IL-17A-dependent pathway of dendritic cell fusion. Nat Med 2008; 14 (1): 81–87. doi: 10.1038/nm1694.

6. Willman CL, Busque L, Griffith BB et al. Langerhan‘s-cell histiocytosis (histiocytosis X): a clonal proliferative disease. N Engl J Med 1994; 331 (3): 154–160. doi: 10.1056/NEJM199407213310303.

7. da Costa CE, Szuhai K, van Eijk R et al. No genomic aberrations in Langerhans cell histiocytosis as assessed by diverse molecular technologies. Genes Chromosomes Cancer 2009; 48 (3): 239–249. doi: 10.1002/gcc.20634.

8. Cantwell-Dorris ER, O’Leary JJ, Sheils OM. BRAFV600E: implications for carcinogenesis and molecular therapy. Mol Cancer Ther 2011; 10 (3): 385–394. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-10-0799.

9. Davies H, Bignell GR, Cox C et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 417 (6892): 949–954. doi: 10.1038/nature00766.

10. Novosad O, Kryachok I, Khranovska N et al. The MAPK/ERK pathway activation in patients with Langerhans Cell Histiocytosis. abstr. BMS-P-3. In: 18th Meeting of the European Association for Haematopathology –⁠ EAHP. Basel, 3.–8. September 2016.

11. Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood 2010; 116 (11): 1919–1923. doi: 10.1182/blood-2010-04-279 083.

12. Abla O, Weitzman S. Treatment of Langerhans cell histiocytosis: role of BRAF/MAPK inhibition. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015; 2015 : 565–570. doi: 10.1182/asheducation-2015.1.565.

13. Lang AL, Drexel H, Geller-Rhomberg S et al. Optimized allele-specific real-time PCR assays for the detection of common mutations in KRAS and BRAF. J Mol Diagn 2011; 13 (1): 23–28. doi: 10.1016/j.jmoldx.2010.11.007.

14. Allen CE, Li L, Peters TL et al. Cell-specific gene expression in Langerhans cell histiocytosis lesions reveals a distinct profile compared with epidermal Langerhans cells. J Immunol 2010; 184 (8): 4557–4567. doi: 10.4049/jimmunol.0902336.

15. Jaffe R, Weiss LM, Facchetti F. Tumours derived from Langerhans cells. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL (eds). WHO classification of tumours the haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2008 : 358–360.

16. Paulus W, Perry A. Histiocytic tumours. In: Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD (eds). WHO classification of tumours the central nervous system. Lyon: IARC Press; 2007 : 193–196.

17. Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood 2010; 116 (11): 1919–1923. doi: 10.1182/blood-2010-04-279083.

18. Satoh T, Smith A, Sarde A et al. B-RAF mutant alleles associated with Langerhans cell histiocytosis, a granulomatous pediatric disease. PLoS One 2012; 7 (4): e33891. doi: 10.1371/journal.pone.0033891.

19. Sahm F, Capper D, Preusser M et al. BRAFV600E mutant protein is expressed in cells of variable maturation in Langerhans cell histiocytosis. Blood 2012; 120 (12): e28–e34. doi: 10.1182/blood-2012-06-429597.

20. Roden AC, Hu X, Kip S et al. BRAF V600E expression in Langerhans cell histiocytosis: clinical and immunohistochemical study on 25 pulmonary and 54 extrapulmonary cases. Am J Surg Pathol 2014; 38 (4): 548–551. doi: 10.1097/PAS.0000000000000129.

21. Badalian-Very G, Vergilio JA, Fleming M et al. Pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis. Annu Rev Pathol 2013; 8 : 1–20. doi: 10.1146/annurev-pathol-020712-163959.

22. Grana N. Langerhans cell histiocytosis. Cancer Control 2014; 21 (4): 328–334. doi: 10.1177/107327481402100409.

23. Nelson DS, van Halteren A, Quispel WT et al. MAP2K1 and MAP3K1 mutations in Langerhans cell histiocytosis. Genes Chromosomes Cancer 2015; 54 (6): 361–368. doi: 10.1002/gcc.22247.

24. Brown, NA, Furtado LV, Betz BL et al. High prevalence of somatic MAP2K1 mutations in BRAF V600E-negative Langerhans cell histiocytosis. Blood 2014; 124 (10): 1655–1658. doi: 10.1182/blood-2014-05-577361.

25. Mourah S, How-Kit A, Meignin V et al. Recurrent NRAS mutations in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Eur Respir J 2016; 47 (6): 1785–1796. doi: 10.1183/13993003.01677-2015.

26. Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile JF et al. Dramatic efficacy of vemurafenib in both multisystemic and refractory Erdheim-Chester disease and Langerhans cell histiocytosis harboring the BRAF V600E mutation. Blood 2013; 121 (9): 1495–1500. doi: 10.1182/blood-2012-07-446286.

27. Dietrich S, Glimm H, Andrulis M et al. BRAF inhibition in refractory hairy-cell leukemia. N Engl J Med 2012; 366 (21): 2038–2040. doi: 10.1056/NEJMc1202124.