52nd Annual Meeting of ASCO
3.–7. června 2016, Chicago, USA
Výsledky léčby pembrolizumabem u maligního melanomu a nemalobuněčného plicního karcinomu


Autoři: E. Kubala 1;  M. Svoboda 2
Působiště autorů: Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové 1;  Masarykův onkologický ústav, Brno 2
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2016; 29(4): 305-307
Kategorie: Aktuality v onkologii

Trvalý pokrok imunoterapie v léčbě solidních nádorů nadále pokračuje v plné síle a přináší další povzbudivá data. V průběhu ASCO 2016 byly prezentovány výsledky dlouhodobého sledování pacientů léčených pembrolizumabem. Nejdůležitější výsledky byly zaznamenány tradičně v léčbě melanomu, dále u nádorů plic, nádorů hlavy a krku a další přicházejí z oblasti gynekologických endometriálních nádorů a oblasti zažívacího traktu, především nádorů kolorektálních a podjaterní krajiny. Tyto výsledky potvrzují, že imunoterapie přináší pacientům naději na dlouhodobé přežití nebo i trvalé vyléčení. Naše sdělení je věnované výsledkům dosažených s pembrolizumabem a v jeho první části budou prezentována data od pacientů s maligním melanomem a nemalobuněčným plicním karcinomem.

Pembrolizumab je plně humánní protilátka IgG4, která selektivně blokuje interakci mezi PD-1 a PD-L1/PD-L2 a restartuje plně imunitní reakci proti tumorózním buňkám.

Dlouhodobé výsledky léčby melanomu byly prezentovány ve studii KEYNOTE-001. Porovnání účinnosti pembrolizumabu proti ipilimumabu v léčbě pokročilého melanomu provedla studie KEYNOTE-006. Výsledky kombinační léčby pembrolizumabem a ipilimumabem přinesla studie fáze Ib KEYNOTE-029. Možnosti kombinace léčby pembrolizumabu s jinými léčebnými látkami ukázaly studie MASTERKEY-265 (kombinace s talidomide laherparepvec, T-VEC) a studie fáze Ib KEYNOTE-022 (kombinace s dabrafenibem a trametinibem u pacientů s BRAF V600 mutovaným melanomem). V případě nemalobuněčného plicního karcinomu vychází dlouhodobé výsledky léčby s pembrolizumabem rovněž ze studie KEYNOTE-001. Studie KEYNOTE-010 srovnává pembrolizumab vs. docetaxel u předléčených pacientů a multikohortová studie KEYNOTE-021 přináší výsledky z časné fáze klinického hodnocení kombinované léčby pembrolizumabu s chemoterapií, případně antiangiogenní léčbou (CBDCA ± paklitaxel ± bevacizumab ± pemetrexed).

Maligní melanom

KEYNOTE-001

Ve studii fáze Ib KEYNOTE-001 byly představeny výsledky 3letého celkového přežití (overall survival – OS). Do studie bylo zařazeno celkem 655 pacientů v období od prosince 2011 do září 2013. Analýza byla provedena po uzavření dat 18. 9. 2015. Z celkového počtu 655 pacientů 24 % mělo mutaci BRAF V600, u 78 % pacientů bylo prokázáno stadium onemocnění M1c, 38 % mělo zvýšenou hladinu laktátdehydrogenázy, 75 % bylo léčeno ≥ 1 předchozí léčbou, z toho 52 % bylo předléčeno ipilimumabem, 33 % chemoterapií, 17 % inhibitory BRAF a inhibitory MEK. Dávkování u jednotlivých podskupin pacientů bylo různé – 2 mg/kg nebo 10 mg/kg 1krát za tři týdny nebo 10 mg/ kg 1krát za dva týdny. Výsledek léčby byl hodnocen každé tři měsíce i po ukončení léčby pembrolizumabem. Při uzavření hodnocení byl medián sledování 32 měsíců (rozmezí 24–46 měsíců) a 358 pacientů (55 %) již zemřelo. Průměrná délka léčby pembrolizumabem byla 5,6 měsíce (1 den až 44 měsíců). Toxicita léčby byla zaznamenána u 85 % pacientů a stupeň 3–4 u 17 %. K přerušení léčby došlo u 50 pacientů (8 %). OS 36 měsíců dosáhlo ze všech podskupin 40 % pacientů. Nejvíce – 45 % – bylo zaznamenáno u skupiny nepředléčených pacientů.

Medián OS dosáhl 23,8 měsíce (95% CI 20,2–29,0). U 10 % pacientů bylo dosaženo kompletní odpovědi a u 97 % z nich dosud trvá i po přerušení léčby pembrolizumabem. Tyto údaje podporují použití pembrolizumabu u nemocných s pokročilým melanomem bez ohledu na předchozí léčbu.

KEYNOTE-006

Ve studii KEYNOTE-006 byla porovnána účinnost léčby pembrolizumabem (anti-PD-1) a ipilimumabem (anti-CTLA-4) u pokročilého melanomu. Letos byla předložena konečná analýza této studie, která potvrdila předpoklad, že pembrolizumab je účinnější látka v léčbě pokročilého a metastazujícího melanomu. Do studie bylo zařazeno 834 pacientů a byli randomizováni 1 : 1 : 1 k pembrolizumabu do 24 měsíců 10 mg/kg 1krát za tři týdny, 1krát za dva týdny a ipilimumabu 3 mg/kg čtyři dávky za tři týdny. Výsledky byly uzavřeny 3. 12. 2015, medián sledování dosáhl 22,9 měsíce a k tomuto datu již zemřelo 383 pacientů. Výsledky ve všech parametrech OS, doby bez progrese (progression-free survival – PFS) a celkového počtu odpovědí (overall response rate – ORR) prokázaly, že pembrolizumab je účinnější látka.

Toxicita u všech ramen studie byla srovnatelná (stupeň 3–4: 17 % pacientů u pembrolizumabu a 20 % u ipilimumabu) a toxicita vedla k přerušení léčby u pembrolizumabu 10 mg/kg 1krát za dva týdny u 19 pacientů (7 %), u pembrolizumabu 10 mg/kg 1krát za tři týdny u 30 pacientů (11 %) a u 23 pacientů léčených ipilimumabem (9 %). U pembrolizumabu proti ipilimumabu zatím nebylo dosaženo OS a ve spojení s trvanlivostí odpovědi a zvladatelnému bezpečnostnímu profilu tyto údaje podporují zařazení pembrolizumabu do 1. linie léčby metastazujícího melanomu.

Ve studii KEYNOTE-006 byl hodnocen i vliv hladiny PD-L1 na účinnost léčby. Z 834 zařazených pacientů bylo 80 % pozitivních (PD-L1+) a 18 % bylo negativních (PD-L1) a u 2 % byla hladina PD-L1 neznámá. Nebylo prokázáno jednoznačné ovlivnění výsledků léčby pembrolizumabem hladinou PD-L1. Nebyl ovlivněn ORR, PFS a vliv na délku OS byl jen marginální.

MASTERKEY-265

Studie MASTERKEY-265 je rozsáhlá studie a její počáteční fáze Ib se zaměřila na účinnost a bezpečnost. Je jednou ze studií zkoumajících možnost kombinační léčby s pembrolizumabem. Talimogene laherparepvec (T-VEC) je derivovaný herpes simplex virus typu 1, který se používá k onkolytické imunoterapii. Jedná s o geneticky upravený vir, který je navržen tak, aby se selektivně replikoval v nádorech, produkoval faktor stimulující kolonie granulocytů-makrofágů (GM-CSF) a stimuloval protinádorovou imunitní odpověď u melanomu zvýšenou nabídkou antigenů a vysokou aktivací dendritických buněk.

Intralezionálně aplikovaný T-VEC výrazně zlepšil léčebnou odpověď u pacientů s melanomem stadia IIIB–IV. V kombinaci s anti-PD-1 protilátkou nabízí další zlepšení výsledků léčby. Do fáze Ib bylo od prosince 2014 do března 2015 zařazeno 21 pacientů (48 % stadium IIIB–IVM1a, 52 % pacientů IVM1b/c, 76 % HSV-1+ a 19 % BRAFmut+). Průměrná délka sledování do analýzy dat byla 33 týdnů. Všichni pacienti dostali alespoň jednu dávku T-VEC a pembrolizumabu. Toxicita související s podanými látkami byla zaznamenána u všech pacientů. U 33 % byly sledovány nežádoucí účinky 3. a 4. stupně. Nejčastější nežádoucí příhody byly únava (62 %), pyrexie (52 %) a zimnice (48 %). Výsledky léčby byly hodnoceny podle irRC (immune-related response criteria). U dosud hodnocených 21 pacientů dosáhlo ORR 48 % (zatím nepotvrzených celkem 57 % podle irRC) a celkový počet kompletních odpovědí (complete response – CR) 14 % (zatím nepotvrzených celkem 24 % podle irRC). Medián doby do odpovědi od zahájení léčby byl 17 týdnů. Kombinace T-VEC + pembrolizumabu byla spojena s klinickým přínosem u pokročilého melanomu, jak prokázaly výsledky ORR a CR, s akceptovatelnou toxicitou léčby.

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze III porovnávající T-VEC + pembrolizumab oproti placebu + pembrolizumabu, jejíž součásti byla i fáze Ib, je v plném proudu a probíhá i v ČR.

KEYNOTE-022 

Kombinační léčbou se zabývala i studie fáze I KEYNOTE-022, kde byl pembrolizumab kombinován s dabrafenibem a trametinibem u pacientů s mutovanou formou BRAF melanomu. Studie hodnotila účinnost a bezpečnost tohoto tripletu. Bylo zařazeno celkem 15 pacientů s dosud nepředléčeným melanomem stadia IV. Jako nejvhodnější dávkování byl stanoven pembrolizumab 2 mg/kg 1krát za tři týdny, dabrafenib 150 mg 2krát denně a trametinib 2 mg denně. Primárním cílem bylo stanovení ORR a hodnocení bezpečnosti. Toxicita spojená s léčbou dosahující 3. a 4. stupně byla zaznamenána u 10 pacientů (67 %) a u pěti (33 %) z nich musela být léčba přerušena. ORR byl zaznamenán u 60 % pacientů – parciální odpověď u devíti pacientů, stabilizace onemocnění u dvou pacientů. Výsledky jsou velmi povzbudivé. Proto bude zahájena studie fáze II, která bude dále hodnotit bezpečnost a účinnost léčby touto trojkombinací v 1. linii léčby pro BRAF mutovaný melanom.

Nemalobuněčný plicní karcinom

KEYNOTE-001

Na ASCO byla zveřejněna aktualizovaná data ze sledování pacientů zařazených do klinické studie KEYNOTE-001, na jejíchž výsledcích byla původně postavena registrace pembrolizumabu pro léčbu PD-L1+ (nádorová exprese ≥ 1 %) nemalobuněčného plicního karcinomu (non-small cell lung cancer – NSCLC) po selhání chemoterapie obsahující platinové cytostatikum. Celkem bylo zařazeno 550 pacientů, kterým byl pembrolizumab podáván v dávce 2 nebo 10 mg/kg à 3 týdny nebo 10 mg/kg à 2 týdny. Efekt léčby byl kontrolován à 9 týdnů. Při dosaženém mediánu sledování pacientů 23,1 měsíce byl medián OS 22,1 měsíce (95% CI 17,1–27,2) u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni žádnou systémovou protinádorovou léčbou, a 10,6 měsíce (95% CI 8,6–13,3) u pacientů předléčených jednou linií léčby (chemoterapie s platinovým derivátem nebo anti-EGFR/anti-ALK cílená léčba). V obou skupinách bylo dosaženo 18 měsíců OS u 58,2 a 37,0 % pacientů, 24 měsíců OS u 44,5 a 31,3 % (lepší výsledek u nepředléčených pacientů). Pozitivní korelace byla nalezena mezi dosaženým OS a hodnotou nádorové exprese PD-L1. Nejdelší OS měli pacienti s nádorovou expresí PD-L1 přesahující 50 %, naopak nejkratší OS při expresi < 1 %. Pembrolizumab tak s 22,1 měsíce OS prokázal svoji velmi dobrou účinnost i ve skupině dosud nepředléčených pacientů s NSCLC.

KEYNOTE-010

Na ASCO 2016 byly rovněž publikovány výsledky ze studie KEYNOTE-010, která zkoumala účinnost pembrolizumabu (2 nebo 10 mg/kg à 3 týdny) ve srovnání s docetaxelem (75 mg/m2 à 3 týdny) u pacientů s NSCLC předléčených jednou linií adekvátní systémové léčby (chemoterapie s platinovým derivátem nebo anti-EGFR/anti-ALK cílená léčba), u kterých byla nádorová exprese PD-L1 (PD-L1 tumor proportion score) mezi 1 a 49 %. Tato skupina pacientů byla vybrána záměrně poté, co předchozí výsledky potvrdily excelentní OS u pacientů s expresí PD-L1 50 % a více nádorové buněčné populace. U těchto již předléčených pacientů bylo OS 14,9 měsíce (10 mg/kg pembrolizumab, HR 0,50; p < 0,0001), 17,3 měsíce (2 mg/ kg pembrolizumab, HR 0,54; p = 0,0002) ve srovnání s 8,2 měsíce (docetaxel). PFS byl v případě kohort s pembrolizumabem opět delší, bez ohledu na dávkovací schéma (HR 0,59; p < 0,0001).

Výsledky ze studie KEYNOTE-010 zároveň potvrdily výsledky ze studie KEYNOTE-001, tedy že dosažené OS koreluje s narůstající nádorovou expresí PD-L1 (HR 0,51 pro 75–100 % pozitivity nádorové populace, HR 0,58 pro 50–74 %). Jedinou skupinou, která nedosáhla v tomto rozdělení statisticky signifikantní hodnoty byli pacienti s nádorovou expresí PD-L1 25–49 %.

Jak tedy vypadaly výsledky OS ve skupinách pacientů s nádorovou expresí PD-L1 mezi 1 a 49 %? Pembrolizumab, ať již v dávce 2 nebo 10 mg/ kg, vedl k prodloužení OS ve srovnání se skupinou pacientů léčených docetaxelem: 9,4 vs. 10,8 vs. 8,6 měsíce (HR 0,79 a 0,71 pro pembrolizumab). Benefit z pembrolizumabu v podobě delšího OS přitom měli i pacienti, kteří neměli potvrzenu odpověď na terapii (responders vs. non-responders dle RECIST v1.1). V případě PFS nebyly zaznamenány významné rozdíly mezi jednotlivými kohortami, až na výjimku pacientů, u kterých byla v průběhu léčby potvrzena odpověď na léčbu (responders vs. non-responders dle RECIST v1.1): HR 0,22 (pembrolizumab vs. docetaxel). Uvedená zjištění ve vztahu k OS a PFS vedla autory k závěru, že příčinou benefitu v OS i při progresi dle RECIST kritérií a současně nevýznamné rozdíly v PFS, jsou z důvodů možnosti pokračovat v léčbě pembrolizumabem i u klinicky stabilních pacientů s potvrzenou progresí dle irRC, což umožnoval protokol studie. IrRC kritéria tak prokázala svoji potřebnost. Kromě uvedené populace byla na ASCO publikována i data o významu nádorové exprese PD-L1 vztahující se ke všem pacientům s předléčeným NSCLC zařazených do KEYNOTE-010.

KEYNOTE-021

Na ASCO se diskutovalo o průběžných výsledcích multikohortové studie fáze I/ II KYENOTE-021, ve které je v 1. linii léčby u 73 pacientů s NSCLC podáván pembrolizumab (2 nebo 10 mg/kg) v kombinaci buď: A. CBDCA (AUC 6) a paklitaxelem (200 mg/m2), vše à 3 týdny, B. CBDCA a paklitaxel (stejné dávky) a bevacizumab (15 mg/kg), C. CBDCA (AUC 5) a pemetrexed (500 mg/m2) opět à 3 týdny. Z hlediska toxicity nebylo zaznamenáno žádné úmrtí v důsledku léčby v celé studii v době jejího hodnocení. K přerušení léčby z důvodů nežádoucích účinků došlo pouze v rameni B a C (3 a 1 případ). Toxicita stupně G1–4 byla zaznamenána u 56, 71 a 67 % populace pacientů skupiny A, B a C. Celková odpověď (PR a případně CR) na léčbu byla potvrzena u 52, 48 a 71 % pacientů v uvedených kohortách. Medián PFS byl 10,3 a 10,2 v kohortě A a C, v kohortě B nebyl dosažen v době hodnocení. Medián OS nebyl dosažen v žádné z kohort. Pembrolizumab potvrdil svoji účinnost i v kombinaci s chemoterapií. Toxicita byla vyšší v rameni B, ani v jednom z ramen však nebyl rozdíl v toxicitě ve vztahu k dávce pembrolizumabu.

Dosavadní výsledky prezentovaných studií ukazují, že v případě NSCLC by nádorová exprese PD-L1 mohla být významným prediktivním ukazatelem.

Podklady ke studiím, které byly prezentovány na výroční konferenci ASCO, lze získat na internetových stránkách: http://meetinglibrary.asco.org/

Tato práce vznikla na objednávku redakce časopisu Klinická onkologie a vyplývá z projektu generálního partnerství pro rok 2016.

MUDr. Eugen Kubala

Klinika onkologie a radioterapie

LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: kubaleug@fnhk.cz

Submitted/Obdrženo: 10. 8. 2016


Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo 4

2016 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se