Využití techniky komparativní genomové hybridizace na oligonukleotidových čipech jako diagnostického nástroje u pacientů s mnohočetným myelomem

English version

Autoři: J. Smetana ^1,2; J. Fröhlich ^1,2; V. Vranová ²; A. Mikulášová ^1,2; P. Kuglík ^1,2; R. Hájek ^1,3,4
Působiště autorů: Babak Myeloma Group, Department of Pathological Physiology, Faculty of Medicine, Masaryk University, Czech Republic ¹; Institute of Experimental Biology, Faculty of Science, Masaryk University, Brno, Czech Republic ²; Department of Internal Medicine – Hematooncology, University Hospital Brno, Czech Republic ³; Laboratory of Experimental Hematology and Cell Immunotherapy, Department of Clinical Hematology, University Hospital Brno, Czech Republic ⁴
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2011; 24(Supplementum 1): 43-48

Souhrn

Mnohočetný myelom (MM) je hematologické onemocnění způsobené maligní proliferací klonálních plazmatických buněk (PCs), které se vyznačuje značnou klinickou a biologickou variabilitou. Identifikace chromozomových změn v genomu PCs hraje klíčovou roli v patogenezi MM a má také důležitý prognostický význam u pacientů s MM. Z genetického hlediska lze MM rozdělit na dva subtypy. Hyperdiploidní MM (H-MM), který se vyskytuje u 50 % případů, je charakterizován častou incidencí trizomií chromozomů 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 a 21 a dále nízkým výskytem translokací IgH. Téměř polovina případů je klasifikována jako non-hyperdiploidní MM (NH-MM), u kterého lze často najít jednu z pěti rekurentních translokací IgH: 4p16 (FGFR3 a MMSET), 6p21 (CCND3), 11q13 (CCND1), 16q23 (MAF), 20q12 (MAFB) a který je asociován s nepříznivou prognózou onemocnění. Rozvoj a rozšířené využívání nových technologií, jako je technika celogenomové komparativní genomové hybridizace na oligonukleotidových čipech (aCGH), výrazně posunula výzkum genomových změn u MM, jelikož umožňuje v rámci jedné reakci analýzou chromozomových změn v celém genomu, a tak představuje ideální nástroj pro studium nádorové genetiky a je vhodnou aplikací pro rutinní analýzy v klinické praxi. Technika aCGH významně překonává běžně používané cytogenetické techniky (G-pruhování, FISH), a to jak v možnostech minimálního rozlišení chromozomových změn, tak i v kvalitě a množství získaných genomických dat nezbytných pro další analýzy a klinické aplikace. Technika aCGH je nyní používána k lepšímu pochopení molekulárního fenotypu nádorových buněk, pro studium vlivu chromozomových změn na citlivost na určitá chemoterapeutika a prognózu onemocnění. Tento dokument přináší stručný metodický a literární přehled použití techniky oligonukleotidové aCGH v diagnostice MM.

Klíčová slova:
mnohočetný myelom – array-CGH – cytogenetika

Tato práce byla podpořena granty Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy (MSM0021622434, LC06027), Ministerstva zdravotnictví (IGA granty NS10207, NS10406, NS10408) a GAČR GAP304/10/1395.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

Zdroje

1. Stewart AK, Bergsagel PL, Greipp PR et al A practical guide to defining high-risk myeloma for clinical trials, patient counseling and choice of therapy. Leukemia 2007; 21(3): 529–534.

2. Debes-Marun CS, Dewald GW, Bryant S et al. Chromosome abnormalities clustering and its implications for pathogenesis and prognosis in myeloma. Leukemia 2003; 17(2): 427–436.

3. Harrison CJ, Mazzullo H, Cheung KL et al. Cytogenetics of multiple myeloma: interpretation of fluorescence in situ hybridization results. Br J Haematol 2003; 120(6): 944–952.

4. Fonseca R, Debes-Marun CS, Picken EB et al. The recurrent IgH translocations are highly associated with nonhyperdiploid variant multiple myeloma. Blood 2003; 102(7): 355–357.

5. Moreau P, Facon T, Leleu X et al. Recurrent 14q32 translocations determine the prognosis of multiple myeloma, especially in patients receiving intensive chemotherapy. Blood 2002; 100(5): 1579–1583.

6. Gutiérrez NC, Castellanos MV, Martín ML et al. Prognostic and biological implications of genetic abnormalities in multiple myeloma undergoing autologous stem cell transplantation: t(4;14) is the most relevant adverse prognostic factor, whereas RB deletion as a unique abnormality is not associated with adverse prognosis. Leukemia 2007; 21(1): 143–150.

7. Fonseca R, Barlogie B, Bataille R et al. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop report. Cancer Res 2004; 64(4): 1546–1558.

8. Smadja NV, Bastard C, Brigaudeau C et al. Hypodiploidy is a major prognostic factor in multiple myeloma. Blood 2001; 98(7): 2229–2238.

9. Sawyer JR, Tricot G, Mattox S et al. Jumping translocations of chromosome 1q in multiple myeloma: evidence for a mechanism involving decondensation of pericentromeric heterochromatin. Blood 1998; 91(5): 1732–1741.

10. Shaughnessy J. Amplification and overexpression of CKS1B at chromosome band 1q21 is associated with reduced levels of p27Kip1 and an aggressive clinical course in multiple myeloma. Hematology 2005; 10 (Suppl 1): 117–126.

11. Solinas-Toldo S, Lampel S, Stilgenbauer S et al. Matrix-based comparative genomic hybridization: biochips to screen for genomic imbalances. Genes Chromosomes Cancer 1997; 20(4): 399–407.

12. De Witte A, Nair M, Mehta K et al. 60-mer Oligo-Based ComparativeGenomic Hybridization.2006. Available from: http://www.chem.agilent.com/Library/applications/CGH_ApplicationNote_5989-4530EN_72dpi(RGB).pdf>.

13. Shinawi M, Cheung SW. The array CGH and its clinical applications. Drug Discov Today 2008; 13(17–18): 760–770.

14. Carter NP. Methods and strategies for analyzing copy number variation using DNA microarrays. Nat Genet 2007; 39 (Suppl 7): S16–S21.

15. Kay NE, Eckel-Passow JE, Braggio E et al. Progressive but previously untreated CLL patients with greater array CGH complexity exhibit a less durable response to chemoimmunotherapy Cancer Genet Cytogenet 2010; 203(2): 161–168.

16. Remke M, Pfister S, Kox C et al. High-resolution genomic profiling of childhood T-ALL reveals frequent copy-number alterations affecting the TGF-beta and PI3K-AKT pathways and deletions at 6q15–16.1 as a genomic marker for unfavorable early treatment response. Blood 2009; 114(5): 1053–1062.

17. Jarosova M, Urbankova H, Plachy R et al. Gain of chromosome 2p in chronic lymphocytic leukemia: significant heterogeneity and a new recurrent dicentric rearrangement. Leuk Lymphoma 2010; 51(2): 304–313.

18. Zhan F, Huang Y, Colla S et al. The molecular classification of multiple myeloma. Blood 2006; 108(6): 2020–2028.

19. Shaughnessy JD Jr, Zhan F, Burington BE et al. A validated gene expression model of high-risk multiple myeloma is defined by deregulated expression of genes mapping to chromosome 1. Blood 2007; 109(6): 2276–2284.

20. Raja KR, Kovarova L, Hajek R. Review of phenotypic markers used in flow cytometric analysis of MGUS and MM, and applicability of flow cytometry in other plasma cell disorders. Br J Haematol 2010; 149(3): 334–351.

21. Keats JJ, Fonseca R, Chesi M et al. Promiscuous mutations activate the noncanonical NF-kappaB pathway in multiple myeloma. Cancer Cell 2007; 12(2): 131–144.

22. Carter NP. Methods and strategies for analyzing copy number variation using DNA microarrays. Nat Genet 2007; 39 (Suppl 7): S16–S21.

23. Theisen A. Microarray-based comparative genomic hybridization (aCGH). 2008. Nature Education 1(1). Available from: http://www.nature.com/scitable/topicpage/microarray-based-comparative-genomic-hybridization-acgh-45432>.

24. Fonseca R, Bergsagel PL, Drach J et al. International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spotlight review. Leukemia 2009; 23(12): 2210–2221.

25. Largo C, Saéz B, Alvarez S et al. Multiple myeloma primary cells show a highly rearranged unbalanced genome with amplifications and homozygous deletions irrespective of the presence of immunoglobulin-related chromosome translocations. Haematologica 2006; 92(6): 795–802.

26. Avet-Loiseau H, Andree-Ashley LE, Moore D 2nd et al. Molecular cytogenetic abnormalities in multiple myeloma and plasma cell leukemia measured using comparative genomic hybridization. Genes Chromosomes Cancer 1997; 19(2): 124–133.

27. Gutiérrez NC, Hernández JM, García JL et al. Differences in genetic changes between multiple myeloma and plasma cell leukemia demonstrated by comparative genomic hybridization. Leukemia 2001; 15(5): 840–845.

28. Liebisch P, Viardot A, Bassermann N et al. Value of comparative genomic hybridization and fluorescence in situ hybridization for molecular diagnostics in multiple myeloma. Br J Haematol 2003; 122(2): 193–201.

29. Gutiérrez NC, García JL, Hernández JM et al. Prognostic and biologic significance of chromosomal imbalances assessed by comparative genomic hybridization in multiple myeloma. Blood 2004; 104(9): 2661–2666.

30. Carrasco D, Tonon G, Huang Y et al. High-resolution genomic profiles define distinct clinico-pathogenetic subgroups of multiple myeloma patients. Cancer Cell 2006; 9(4): 313–325.

31. Chng WJ, Gertz MA, Chung T et al. Correlation between array-comparative genomic hybridization-defined genomic gains and losses and survival: identification of 1p31–32 deletion as a prognostic factor in myeloma. Leukemia 2010; 24(4): 833–842.

32. Avet-Loiseau H, Leleu X, Roussel M et al. Bortezomib plus dexamethasone induction improves outcome of patients with t(4;14) myeloma but not outcome of patients with del(17p). J Clin Oncol 2010; 28(30): 4630–4634.

33. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myelome. Blood 2007; 109(8): 3489–3495.

34. Campbell PJ, Stephens PJ, Pleasance ED et al. Identification of somatically acquired rearrangements in cancer using genome-wide massively parallel paired-end sequencing. Nat Genet 2008; 40(6): 722–729.

35. Chapman MA, Lawrence MS, Keats JJ et al. Initial genome sequencing and analysis of multiple myeloma. Nature 2011; 471(7339): 467–472.