Diabetes mellitus – existují možnosti prevence?


Diabetes mellitus – are there possibilities for prevention?

Diabetes is a chronic disease – or rather a heterogeneous syndrome – which can be both generally and in old age characterized by hyperglycaemia, lack of insulin action, and a tendency to develop late-onset complications (damage to blood vessels and tissues). It is a manifestation of impaired glucose homeostasis and intermediary metabolism of virtually all levels of the organism. Changes in the internal environment are a hyperglycaemic state induced by both intra- and extracellular factors. As for diabetics, the disease will affect them for the rest of their lives, requiring good compliance and strict adherence to treatment. When poor compensation occurs, serious complications gradually develop, such as visual impairment possibly leading to blindness, kidney failure, amputations of the lower limbs and cardio- and cerebrovascular complications.

Keywords:
diabetes mellitus – ethiopathogenesis – epidemiology – late complications – future perspective – prevention


Autoři: prof. MUDr. Pavel Weber, CSc. 1;  MUDr. Hana Meluzínová 1;  MUDr. František Németh, Ph.D. 2;  MUDr. Dana Weberová 1;  MUDr. Katarína Bielaková 1
Působiště autorů: Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN Brno 1;  Geriatrická klinika, FN L. Pasteura, Prešov 2
Vyšlo v časopise: Geriatrie a Gerontologie 2013, 2, č. 4: 223-226
Kategorie: Přehledové články

Souhrn

Diabetes je chronické onemocnění – spíše heterogenní syndrom – jež lze obecně i ve vyšším věku charakterizovat hyperglykemií, chyběním účinku inzulinu a sklonem k rozvoji pozdních komplikací (cév a tkání). Je projevem poruchy glukózové homeostázy a intermediárního metabolismu prakticky na všech etážích organismu. Změny vnitřního prostředí jsou hyperglykemickým stavem navozeny jak intra, tak i extracelulárně. Pro diabetika představuje chorobu na celý zbytek života vyžadující od něj dobrou compliance s adherencí k léčbě. Při špatné kompenzaci dochází postupně k závažným komplikacím, jako je postižení zraku až slepota, selhání ledvin, amputace dolních končetin a kardio- a cerebrovaskulární komplikace.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – etiopatogeneze – epidemiologie – pozdní komplikace – perspektiva do budoucna – prevence

Úvod

Diabetes mellitus (DM) je chronické a pozvolna progredující onemocnění. Možnosti jeho kompenzace se během let postupně zhoršují, a to přes veškerou snahu lékařů, používajících moderní diagnostické i terapeutické postupy(1). Medicínský i celospolečenský význam diabetu mellitu v posledních desetiletích stoupá jak díky jeho rostoucí prevalenci, tak díky četnosti a závažnosti pozdních komplikací, jejichž výskyt také roste s prodlužující se střední délkou života(2).

Pestrá škála metabolických, smyslových a makrovaskulárních změn doprovází vysoký výskyt DM ve stáří a přispívá ke zkrácení šance dalšího dožití. Ta se zkracuje u diabetiků v 50–59 letech o 6 až 7 roků, v období 60–69 let o 4 až 5 let a nad 70 let přibližně o 3 roky(3).

Celkový vliv komorbidit pro průběh onemocnění starších diabetiků je nejednou zcela zásadní(4). Stoupající věk u DM je navíc spojen s častější hospitalizací a delším pobytem na lůžku(5).

Epidemiologie DM a poruch glukózové tolerance

Mezi 20. a 30. rokem života se DM objevuje u 2-3 % populace, zatímco u osob nad 65 let se jeho výskyt blíží 20 %. Zhoršování GT ve fyziologickém rozmezí začíná po 5. dekádě a činí u glykemie nalačno 0,05–0,06 mmol/l na věkovou dekádu. Postprandiálně a během první až druhé hodiny oGTT činí vzestup glykemie na dekádu 0,33 až 0,72 mmol/l. Příčinou zhoršování glukózové tolerance (GT) s věkem je vzestup inzulinové rezistence, která se rozvíjí nejspíše v souvislosti se snížením fyzické aktivity, změnou stravy a pravděpodobně i úbytkem příčně pruhovaných svalů. Sekrece inzulinu není věkem ovlivněna(1).

Prevalence DM stoupá s rostoucím věkem a očekává se jeho další nárůst ruku v ruce s tím, jak bude stoupat zastoupení seniorů v populaci. Převážně půjde o DM typu 2, zatímco DM typu 1 bude představovat jen 5–10 % starších diabetiků. Navíc část diabetiků typu 2 se stane během několika let trvání nemoci inzulindependentními.

Skutečnost, že diabetes mellitus postihuje v 7. dekádě až 20 % osob a dalších 20 % trpí porušenou glukózovou tolerancí, způsobuje, že se jedná o klinicky nejvýznamnější metabolické onemocnění vyššího věku. U seniorů jde převážně o DM typu 2 (nad 70 let až 95 %). Epidemiologicky prožíváme nyní celosvětovou pandemii diabetu, kdy v roce 1985 bylo na světě evidováno 30 milionů diabetiků a nyní je jich 155 milionů. Z tohoto počtu je téměř 93 % diabetiků 2. typu a přes 7 % 1. typu. ČR je prevalencí DM se svými 8,25 % diabetiků někde uprostřed mezi státy Evropy(2).

Etiopatogeneze DM

Klasifikace vycházející z etiologie DM byla v roce 1985 akceptována WHO Study Group a popsány 2 hlavní typy, 1 a 2. Věk tedy dnes není považován za faktor uplatňovaný v této klasifikaci.

DM 1 je ve vysokém věku méně častým jevem. Nedostatek inzulinu je zde absolutní jako výsledek destrukce β-buněk Langerhansových ostrůvku pankreatu na autoimunitní bázi u geneticky predisponovaných osob (HLA-systém DR3, DR4) ve vazbě k virové infekci (rubeola, coxsackie B, příušnice, cytomegalovirus, virová hepatitida aj.). Inzulitida vede k destrukci β-buněk se zánětem a cytolýzou(1). Porucha se začne klinicky projevovat, když dojde k zániku alespoň 90 % β-buněk. Ve stáří se vyskytuje sporadicky a může být součástí sdružených autoimunit a objevit se tudíž společně s jinými endokrinopatiemi, autoimunitní tyreoiditidou, Addisonovou nemocí event. hypoparatyreózou (Schmidtův syndrom). Tento typ diabetu se vyznačuje labilitou, sklonem ke ketoacidóze a ve stáří zejména velmi obtížnou kompenzovatelností.

Část starších diabetiků může mít typ LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adults). Jde o pomalu probíhající poruchu syntézy inzulinu, která je podmíněna autoimunitním procesem, zhoršuje se a vede postupně k plné závislosti na exogenní aplikaci inzulinu(6). Zpočátku však nemá typické znaky diabetu 1. typu a pacient bývá mylně klasifikován jako diabetik 2. typu. Tito diabetici mohou být řadu let uspokojivě kompenzováni dietou nebo perorálními antidiabetiky.

DM 2 je v seniu nejčastěji se vyskytující formou cukrovky, je typickým onemocněním vyššího věku(7). Za jeho rozvoj jsou zodpovědné zejména: 1. inzulinová rezistence; 2. porucha inzulinové sekrece; 3. zvýšená exkrece glukózy játry. DM 2 ve stáří vzniká interakcí genetické predispozice a vlivů zevního prostředí (stravovací návyky, moderní styl života, stres a malá fyzická aktivita). Četné studie hovoří o DM2 jako o hereditárně familiárním onemocnění s polygenní dědičností recesivního charakteru, proměnlivou penetrancí a navíc ovlivněném multifaktoriálně dalšími zevními a vnitřními vlivy. Trpí jím nad 60 let 90 % a nad 70 let až 95 % všech evidovaných diabetiků. Až polovina případů zůstává nediagnostikována. Glukózová tolerance (GT) se zhoršuje s věkem. Příčina je ve zhoršování inzulinové senzitivity, poklesu fyzické aktivity, zhoršené kvalitě výživy a úbytku svalové hmoty, která vede ke změně poměru mezi tukovou a beztukovou tkání. Úbytek svalové hmoty přitom činí v 7. dekádě 30 % a v 8. dokonce 40–45 %. To vede ke dvěma závažným důsledkům: 1. menší objem svalové hmoty zpracuje a uloží menší množství glukózy; 2. zvyšuje se množství celkové tukové tkáně i procento viscerálního tuku.

Metabolické odchylky, způsobené diabetem, vedou k poruše funkce cév, které se stávají citlivější vůči aterosklerotickým (AS) pochodům. Hovoří se o endotelové dysfunkci(8). Diabetická vaskulopatie, reprezentovaná iktem, infarktem myokardu a ischemickou chorobou dolních končetin nastupuje dříve a nález na cévách bývá těžší a difuznější než u nemocných bez DM.

Diagnostika diabetu a poruch glukózové homeostázy

Správný screening je klíčem k odvrácení diabetických komplikací, morbidity i mortality. Kritéria WHO (1985) upřednostňují výsledek oGTT ve 2. hodině. Kritéria ADA z 1997 kladou důraz na glykemii nalačno, která i u starších podléhá daleko menším změnám než pozátěžové hodnoty. V posledních letech je opakovaně zdůrazňován význam postprandiální glykemie, včetně významu jejího stanovení spolu s glykemií nalačno pro diagnostiku DM ve stáří. Bývá považována za samostatný rizikový faktor kardiovaskulárních chorob.

Perspektiva do budoucna

Do budoucna lze předpokládat celosvětový vzestup úhrnného počtu diabetiků ze stávajících 155 milionů na 300 milionů v roce 2025. V průmyslově vyspělých zemích se během této doby předpokládá nárůst počtu diabetiků o více než 40 %, v rozvojových zemích až o 170 % a v Africe dokonce o 300 %, což odpovídá značnému prodloužení střední délky života a zlepšení zdravotní péče obecně v zemích 3. světa. Celosvětový vzestup výskytu DM bude důsledkem lepšího záchytu DM, prodlužování délky lidského života, zlepšování zdravotní péče a na druhé straně dalšího prohloubení nepříznivých trendů životního stylu (stres, nevhodná strava, nedostatek pohybové aktivity, obezita a další faktory v psychosociální oblasti, spojené s odchodem do důchodu. Půjde zejména o vzestup DM 2. Zatímco dnes tvoří diabetici nad 65 let cca 40 % v evropských zemích, lze předpokládat, že v roce 2030 to bude až 70 %.

Stoupající výskyt DM 2 a jeho terapeutické ovlivnění představují hlavní klinickou výzvu současnosti, obracející se nejen na profesionály, ale na celou společnost. Během posledních let jsme svědky masivního nárůstu vědomostí a poznatků o celulárních a molekulárních mechanismech široké palety biologického účinku inzulinu(1). Byla odhalena klíčová role inzulinové rezistence v patogenezi mnoha onemocnění (včetně DM 2), které se budou ve vyšším věku objevovat stále častěji. Zároveň se upozorňuje na její vysoký výskyt v populaci (i nediabetické).

Současná medicína dovede celkem úspěšně léčit DM 2, ale nedovede jej vyléčit(2). Z celospolečenského pohledu stále roste význam této choroby hlavně ve vztahu k problematice chronických komplikací – zejména kardiovaskulárních, která jsou příčinou až 3/4 úmrtí u diabetiků. V léčbě DM 2 má zásadní význam snaha o kompletní úpravu všech poruch metabolismu (krevní tlak, lipidy, kyselina močová, hemostáza atd.). Z hlediska rizika rozvoje komplikací se jeví jako plně odůvodněný požadavek důsledné metabolické kontroly. Je třeba začínat s medikamentózní léčbou daleko dříve, než bylo dosud zvykem, a to jakmile se ukáže, že režimová opatření nedokážou udržet optimální metabolickou kompenzaci. V budoucí léčbě DM by ideální preparát měl mít následující charakteristiky: dobrá snášenlivost; možnost užití u širokého spektra nemocných; užití v monoterapii i v kombinaci a minimální riziko závažné hypoglykemie.

Prevence obecně

Cílem prevence DM obecně je snížení morbidity a mortality na diabetes a jeho komplikace.

Prevence DM 1 není prakticky v současnosti možná(9). Intervence by mohla spočívat v tom, že bude věnována zvýšená pozornost jedincům po výše uvedených virových infekcích, kteří mají v prvostupňovém příbuzenstvu diabetiky 1. typu (pozitivní asi v 10 %), dále mají pozitivní protilátky GADA, IA2) a případně přítomnost alel DR3 a DR4. Předčasné přerušení kojení rovněž, i když ne zcela jednoznačně, bývá uváděno jako možná pozdější příčina DM 1. Snaha zpomalit buněčnou destrukci β buněk u DM 1 se studuje. Možnost předejít diabetu u některých rizikových jedinců s virovými infekty vakcinací (pokud jsou přítomny autoprotilátky) je ve stadiu výzkumu(10) .

Prevence DM2

Je reálná a realizovatelná v běžné klinické praxi a celospolečensky. Obsahově zahrnuje primární, sekundární a terciární prevenci. Postupně budou vysvětleny jednotlivé pojmy. DM2 je často diagnostikován a tudíž i léčen relativně pozdě. Jako průměr od vzniku do objevení se klinických potíží se uvádí 7 let(11). Kombinace primární a sekundární prevence DM zavedená 6 let před zjištěním DM a časné stanovení a zahájení optimální terapie může snížit např. výskyt proliferativní diabetické retinopatie až o 65 %(12). Pokles fyzické aktivity a změny stravovacích zvyklostí mohou vést ke změnám tělesného složení(13). Studie zdravých seniorů – sportovců naznačují, že lze těmto změnám předejít nebo je ovlivnit fyzickou aktivitou. Dieta bohatá na komplexní cukry a chudá na tuky zlepšuje inzulinovou senzitivitu u seniorů. Glukózovou homeostázu u starších polymorbidních osob budou navíc významně ovlivňovat současně užívaná farmaka: diuretika, tricyklická antidepresiva, estrogeny, sympatomimetika, glukokortikoidy, niacin, fenytoin a další. Stresové stavy jako infarkt myokardu, infekce, popálení či operace mohou rovněž zhoršit glukózovou toleranci. DM2 zvyšuje 2–4x výskyt kardiovaskulárních komplikací, iktů a ischemií dolních končetin. Prevence jejich vzniku je stejně významná jako prevence rozvoje DM(14).

Primární prevence DM2 zahrnuje snahu zabránit vzniku nebo ho alespoň významně oddálit v nediabetické populaci u rizikových osob s obezitou (zejména centrální), hypertenzí, dyslipidemií nebo výskytem DM 2 v rodině u prvostupňových příbuzných. Jde konkrétně o změnu způsobu života(15, 16) zahrnující snížení tělesné hmotnosti (u obézních) a zvýšení fyzické aktivity(17, 18). Ve stravě může přispívat k rozvoji DM2 nadbytek jednoduchých cukrů, saturovaných tuků a nadměrné solení(19, 20).

V těhotenství je rizikový nízký příjem proteinů a opakované hyperglykemie, podobně jako nízká porodní váha plodu, mohou být predispozicí k pozdějšímu vzniku DM2. S ohledem na fakt, že 80–90 % jedinců je v době zjištění DM2 obézních, má redukce hmotnosti u obézních zásadní význam(18, 21, 22). Pro osoby, u nichž nelze realizovat uvedená doporučení změny způsobu života, včetně zhubnutí, se doporučuje podávání metforminu(23) nebo akarbózy(24).

Sekundární prevence DM2 představuje včasný záchyt DM2 a jeho adekvátní terapii, a to včetně prevence komplikací DM. Cílem je optimální kompenzace DM a eliminace a terapie koexistujících rizikových faktorů. Důraz je kladen vedle optimální terapie DM na správnou léčbu hypertenze. Z antihypertenziv jsou vhodné ACE-inhibitory, blokátory kalciových kanálů, sartany, α-blokátory. Mikroalbuminurie je další rizikový faktor předčasné kardiovaskulární morbidity. Progrese postižení ledvin spočívá v optimalizaci kompenzace DM a hypertenze. Důležité je také terapeutické ovlivnění dyslipidemie charakterizované u DM2 zejména zvýšeným VLDL, triacylglyceroly a sníženým HDL cholesterolu. Nekouření je dalším krokem sekundární prevence.

Terciární prevence DM2 znamená včasnou identifikaci a léčbu specifických diabetických komplikací, jakými jsou diabetická retinopatie, nefropatie či syndrom diabetické nohy. Uvádí se, že po 15 letech trvání DM je detekovatelná retinopatie až u 80 % diabetiků. Terciární prevenci představují pravidelné kontroly u oftalmologa (jednou ročně nebo i častěji), časná detekce a intervence (laserová fotokoagulace, operace sklivce atp.) u makulopatie a proliferativní diabetické retinopatie. Pokud již existuje pozitivní mikroalbuminurie, lze efektivní léčbou hypertenze (ACE-I) zpomalit progresi renálního postižení do terminálních forem selhání ledvin. Podobné riziko je u ischemické choroby dolních končetin (kombinace neuropatie a makroangiopatie), kde je riziko amputace 15–20krát vyšší proti nediabetikům.

Závěr

Intenzivní intervence životního stylu je nejefektivnější a nejlevnější primární prevencí diabetu. Doporučuje se snížení váhy u obézních jedinců alespoň o 5–10 % a rychlá chůze (150 minut/týdně).

V rámci sekundární prevence je třeba u diagnostikovaných diabetiků předejít vzniku pozdních komplikací.

Terciární prevencí je snaha zpomalit progresi existujících pozdních komplikací diabetu.

prof. MUDr. Pavel Weber, CSc.1,

MUDr. Hana Meluzínová1, MUDr. František Németh, Ph.D.2, MUDr. Dana Weberová1, MUDr. Katarína Bielaková1

1Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN Brno

2Geriatrická klinika, FN L. Pasteura, Prešov


prof. MUDr. Pavel Weber, CSc.

e-mail: p.weber@fnbrno.cz


Pracuje jako primář Kliniky interní, geriatrie a praktického lékařství FN a LF MU Brno a vysokoškolský učitel na 3 fakultách Masarykovy univerzity. V klinické práci se orientuje na problematiku diabetu ve stáří, pádů a změn soběstačnosti. Stážoval na předních pracovištích v zahraničí (Rakousko, Německo, Francie, Velká Británie, USA, Itálie). Je členem ČLS JEP, dále 10 zahraničních odborných společností a jediným absolventem a členem EAMA z bývalého Československa. Je autorem nebo spoluautorem 143 publikací, 16 monografií či učebních textů a přednesl 282 přednášek na odborných sympoziích doma nebo v zahraničí. Je členem 8 redakčních rad a recenzentem našich i zahraničních lékařských periodik.


Zdroje

1. Kahn CR, King GL, Moses AC et al.: Joslin‘s Diabetes Mellitus. 14th Edition. Joslin Diabetes Center, New York: Lippincott Williams & Wilkins 2005.

2. Holt RIC, Cockram C, Flyvbjerg A et al.: Textbook of Diabetes. 4 edition. Oxford- London: Wiley-Blackwell Science Ltd. 2010.

3. Dan Longo, Fauci A, Kasper D et al.: Harrison’s Principles of Internal Medicine. Volumes 1 and 2, 18th Edition. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division 2011.

4. Bartošovič I, Krajčík Š: Prevalencia chronických chorôb obyvateľov v inštitucionálnej starostlivosti. Slov Lek 2001; 11 (5–6): 234–238.

5. Bartošovič I, Tašká A, Bartošovičová D: Posudzovanie seniorov s ťažkým zdravotným postihnutím. Geriatria 2006; 12 (1): 13–19.

6. Maioli M, Puddu L, Pes GM: Latent autoimmune diabetes in adults. Clin Ter 2006; 157 (1): 69–78.

7. Mohan V, Sandeep S, Deepa B et al.: Epidemiology of type 2 diabetes: Indian scenario. Indian J Med Res 2007; 125: 217–230.

8. De Mattia G, Laurenti O, Fava D: Diabetic endothelial dysfunction. Effect of free radical scavenging in type 2 diabetic patients. J Diabetes Complicat 2003; 17 (2 Suppl.): 30–35.

9. Dunger DB, Todd JA: Prevention of type 1 diabetes: what next? Lancet 2008; 372 (9651): 1710–1711.

10. Harrison LC: Vaccination against self to prevent autoimmune disease: the type 1 diabetes model. Immunol Cell Biol 2008; 86 (2):139–145.

11. Harris M: Screening for undiagnosed non-insulin-dependent diabetes. In: Alberti, K.G.M.M. & Mazze R (eds). Frontiers of Diabetic Research: Current Trends in Non-insulindependent Diabetes Mellitus. Elsevier Science Publishers. Amsterdam 1989, str. 119–131.

12. Eastman RC, Siverman R, Harris M et al.: Lessening the burden of diabetes. Diabetes Care 1993; 16 (8): 1095–1102.

13. Knowler WC, Barret-Connor EE, Fowler SE et al.: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. New Engl J Med 2002; 346 (6): 393–403.

14. Lipscomb ER, Finch EA, Brizendine E et al.: Reduced 10-year risk of coronary heart. Diabetes Care 2009; 32 (3): 394–396.

15. Li G, Zhang P, Wang J et al.: The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up study. Lancet 2008; 371: 1783–1789.

16. Lindström J, Ilanne-Parikka P, Peltonen et al.: Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: follow up of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet 2006; 368: 1673–1679.

17. DPP Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346 (6): 393–403.

18. DPP Research Group: 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009; 374 (9702): 1677–1686.

19. Kosaka K, Noda M, Kuzuya T: Prevention of type 2 diabetes by lifestyle intervention: a Japanese trial in IGT males. Diabetes Res Clin Pract 2005; 67 (2): 152–162.

20. Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S et al.: The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDDP-1). Diabetologia 2006; 49 (2): 289–297.

21. Amundson H, Butcher M, Gohdes D et al.: Translating the Diabetes Prevention Program into practice in the general community. Diabetes Educ 2009; 35 (2): 209–223.

22. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes—2010 Diabetes Care 2010; Suppl. 32: 11–61.

23. Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J et al.: DREAM Trial Investigators: Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial. Lancet 2006; 368 (9541): 1096–1105.

24. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R et al.: STOP-NIDDM Trail Research Group: Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomized trial. Lancet 2002; 359 (9323): 2072–2077.

Štítky
Geriatrie a gerontologie Praktické lékařství pro dospělé Protetika

Článek vyšel v časopise

Geriatrie a Gerontologie

Číslo 4

2013 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Diabetická neuropatie a její léčba
nový kurz
Autoři: MUDr. Michal Dubský, Ph.D.

Mnohočetný myelom: Úvodní léčba netransplantovatelných pacientů
Autoři:

Proč v prevenci zubního kazu kartáček nestačí?
Autoři: doc. MUDr. Romana Koberová – Ivančaková, CSc.

Hypersenzitivita dentinu jako příznak poškození tvrdých zubních tkání
Autoři: MUDr. Erika Lenčová, Ph.D.

Cesta pacienta s CHOPN
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se