Poruchy metabolismu cholesterolu a terapie statiny ve stáří


Cholesterol metabolism disturbances and statin therapy in elderly patients

Elderly people are the fastest growing population segment in high-income countries. One of the most common causes of death among the elderly are cardiovascular diseases (CVD). Age itself is one of the strongest predictors of CVD risk and hypercholesterolaemia is the most important risk factor of CVD. However, these assumptions seem to be based on extrapolations from studies carried out in younger adults. Clinical efficacy and safety of statin therapy have been well established by a series of large-scale, randomised controlled trials. The results of the trial evaluating exclusively elderly patients have contributed enormously to our understanding of the use of statins in the elderly. However a review of the few randomised controlled trials including 80+ year olds did not provide evidence of beneficial effects of lipid-lowering treatment on total mortality in the 80+ year-old group. This review article deals with the benefits and risks of therapy of cholesterol metabolism disturbances in elderly patients.

Keywords:
cholesterol – old age – elderly patients – lipid-lowering treatment – cardiovascular and overall mortality


Autoři: P. Vyroubal
Působiště autorů: Interní JIP, III. interní gerontometabolická klinika LF UK a FN Hradec Králové
Vyšlo v časopise: Geriatrie a Gerontologie 2013, 2, č. 2: 74-78
Kategorie: Přehledové články

Souhrn

Senioři jsou nejrychleji se rozrůstající populace průmyslových zemí. K nejčastějším příčinám úmrtí seniorů patří kardiovaskulární onemocnění. Pokročilý věk je jedním z nejsilnějších prediktorů kardiovaskulárního rizika, přičemž hypercholesterolemie patří mezi významné rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění. Uvedené předpoklady však byly extrapolovány ze studií na mladších jedincích. Klinický efekt a bezpečnost statinů byly prokázány na velkém množství randomizovaných kontrolovaných studií. Pozdější klinické studie, které hodnotily reprezentativní soubor starších pacientů, významně obohatily naše znalosti týkající se léčby statiny u starší populace. Nicméně několik randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících seniory starší 80 let nepřinesly důkaz o příznivém efektu hypolipidemické terapie na celkovou mortalitu v této věkové skupině. Článek se zabývá přínosem a riziky terapie poruch metabolismu cholesterolu ve stáří.

Klíčová slova:
cholesterol – stáří – staří lidé – hypolipidemická terapie – kardiovaskulární a celková mortalita

Úvod

Demografický vývoj populace v průmyslově rozvinutých zemích jednoznačně ukazuje na stárnutí populace jako celku. V České republice (ČR) představují senioři kolem 18–20 % populace, čímž se stávají nejrychleji se rozrůstající populací (roste 2,5x rychleji než populace jako celek). Demografická předpověď naznačuje, že v roce 2030 bude 30,6 % populace starší 60 let. Přitom populace seniorů není pouze pasivní skupinou lidí. Ve věkové kategorii 60–64 let se nachází 30 % ekonomicky aktivních seniorů a v kategorii o 5 let starší stále ještě 20 % seniorů pracuje.

K největším subjektivním obavám v souvislosti se stářím patří strach z neuspokojivé kvality života, podmíněný zhoršením zdravotního stavu. V péči o seniora je zcela zásadní odlišit biologickou involuci duševního a tělesného zdraví od důsledku chorob, například projevy aterosklerózy od fyziologického stárnutí. Přitom prevalence některých chorob je věkově podmíněná a narozdíl od biologické involuce jsou tyto choroby preventabilní, léčitelné či účinně modulovatelné. V současné době ovlivňují funkční stav seniorů především důsledky aterosklerózy. Prevalence kardiovaskulárních onemocnění stoupá s věkem, od 15 % u mužů a 9 % u žen ve věkové kategorii 20–39 let až po 79 % u mužů a 85 % u žen ve věkové kategorii nad 80 let(1). A právě prevalence výše zmíněných nemocí klesá s preventivním ovlivněním hlavních rizikových faktorů, mezi které patří hypercholesterolemie

Ateroskleróza

Ateroskleróza a její rizikové faktory představují jeden z nejvýznamnějších zdravotních problémů západní civilizace. V ČR jsou kardiovaskulární onemocnění (KVO) nejčastější příčinou úmrtí. Na KVO u nás umírá více jak 50 % lidí a ze stejné příčiny zemře přibližně 2x více nemocných než na zhoubná onemocnění. Přitom samotná ischemická choroba srdeční (ICHS) je příčinou přibližně 40 % všech úmrtí. Přestože došlo za posledních 20 let v ČR k poklesu standardizované kardiovaskulární mortality, nedaří se zásadním způsobem tuto mortalitu snížit. Jedním z možných vysvětlení tohoto jevu může být fakt, že u vysokého procenta nemocných s hyperlipoproteinemií nedosahujeme farmakointervencí cílových hodnot celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a HDL cholesterolu. Tento fakt dokládá retrospektivní průzkum léčby statiny v ČR v letech 2009–2010(2). Z výsledků vyplývá, že cílových hodnot celkového cholesterolu u vysoce rizikových nemocných bylo dosaženo v 21,5 %, v případě LDL cholesterolu pouze 19,5 %. Přitom průměrný věk sledované skupiny byl 63 ± 10,5 roku a můžeme předpokládat, že v kategorii starších seniorů bude situace ještě horší.

Ateroskleróza je chápána jako imunitně podmíněný zánětlivý proces, který je odpovědí na poškození intimy. Oxidované lipoproteiny (a to jak LDL, tak i VLDL a intermediární lipoproteiny) jsou hlavními spouštěcími mechanismy zánětu v procesu aterosklerózy.

Mezi nejdůležitější nezávislé rizikové faktory aterosklerózy patří věk. V seniorské kategorii je tak přirozeně vyšší výskyt projevů aterosklerózy a komplikací z ní plynoucích. Za fyziologických okolností dochází v průběhu stárnutí ke kontinuálnímu zvyšování hladiny sérového cholesterolu(3). Tento vzestupný trend dosahuje maxima v rozmezí 65–70 let. Ve vyšších věkových kategoriích poté dochází postupně k poklesu sérových hladin cholesterolu.

Cholesterol

Cholesterol je esenciální komponentou prakticky všech fosfolipidových membrán lidského organismu, kde plní nejen úlohu membránové kostry, ale ovlivňuje také její propustnost a metabolickou aktivitu. Kromě toho je cholesterol strukturální komponentou lipoproteinů a prekurzorem steroidních hormonů.

Za normálních okolností je získávána část potřebného množství cholesterolu z potravy. Touto cestou se může vstřebat kolem 250–500 mg cholesterolu za den(4). Za fyziologických okolností je lidský organismus schopen syntézy cholesterolu „de novo“ a tato syntéza několikanásobně převyšuje absorbci cholesterolu z potravy. Klíčovým enzymem v syntéze cholesterolu, a zároveň také cílovým enzymem hypolipidemické terapie (terapie statiny), je enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktáza (HMG Co-A reduktáza). Maximální syntéza cholesterolu u zdravých lidí bývá v rozmezí 500–1000 mg/den. Přestože je cholesterol pro lidské tělo nezbytný, sehrává i svoji negativní roli, především v procesu aterosklerózy. Zjednodušeně lze říci, že kde není cholesterol, tam není ateroskleróza.

Účinek hypolipidemik – statinů spočívá v inhibici aktivity HMG Co-A reduktázy. Tímto dochází ke snížení koncentrace cholesterolu v buňce, což má za následek zvýšenou expresí LDL receptorů na povrchu buňky a následně dochází ke zvýšenému vychytávání LDL cholesterolu a VLDL cholesterolu z cirkulace.

Epidemiologické studie

Příčinný vztah zvýšených plazmatických hladin cholesterolu a koronární aterosklerózy jako první prokázala Framinghamská studie(5). U více než 5200 zdravých mužů a žen ve věku 30–62 let byly sledovány hladiny cholesterolu v krevní plazmě a prevalence ICHS. Výsledkem byl jednoznačný průkaz vztahu výšky plazmatické hladiny cholesterolu a výskytu ICHS. Následná epidemiologická megastudie MRFIT(6) (s 356 222 muži ve věku 35–57 let s negativní anamnézou hospitalizace pro infarkt myokardu) tyto výsledky potvrdila. Skupina s nejnižší plazmatickou hladinou cholesterolu se lišila od skupin v 2–5 guintilech od 29% až po 242% nárůst ICHS. Na základě výsledků této studie je možno prokázat postupné zvyšování výskytu ICHS již od hladiny cholesterolu 3,9 mmol/l. Navíc byl prokázán nepřímý vztah plazmatických hladin HDL cholesterolu a výskytu a úmrtnosti na ICHS. Frekvenci výskytu ICHS v závislosti na stravovacích zvyklostech a spotřebě nasycených tuků pak demonstrovala studie zahrnující obyvatele sedmi zemí(7), kde vyšší spotřeba nasycených tuků odpovídala vyšší incidenci ICHS a s ní spojené mortality. Za použití lineární aproximace se ukázalo, že vzestup plazmatické hladiny cholesterolu o 0,5 mmol/l vedl ke zvýšení rizika kardiovaskulární mortality o 12 %.

Intervenční studie

Příčinný vztah mezi výskytem ICHS a plazmatických hladin cholesterolu byl tedy potvrzen, chyběla však odpověď na otázku, zda farmakologická intervence hypercholesterolemie povede ke snížení incidence ICHS a zda dojde také ke snížení incidence kardiovaskulární nebo dokonce celkové mortality. Proto následovala řada velkých intervenčních, především statinových studií, které měly přinést odpověď. Jednou z nich byla skandinávská intervenční studie 4S(8), srovnávající simvastatin s placebem. V této studii došlo v populaci nemocných s koronární aterosklerózou a zvýšenou hladinou cholesterolu (5,5 – 8,0 mmol/l) v průběhu více než 5letého sledování v aktivně léčené větvi nemocných ke statisticky významnému poklesu výskytu nových koronárních příhod, potřeby revaskularizačních výkonů a především se snížila kardiovaskulární mortalita o 42 %. Příznivý efekt terapie statiny v primární prevenci prokázala studie WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) (9). Do ní bylo zařazeno 6595 mužů (od 45 do 64 let) bez předchozí anamnézy infarktu myokardu nebo koronární revaskularizace, se středně významnou hypercholesterolemií (plazmatický cholesterol 7,0 ± 0,6 mmol/l), a po dobu 4,9 let byl sledován efekt 40 mg pravastatinu oproti placebu. Studie prokázala statisticky významnou redukci incidence infarktu myokardu a úmrtí z kardiovaskulárních příčin, přičemž tento efekt byl pozorován ve věkové skupině mladších i starších 55 let. To, že aterosklerotický proces není rigidní děj, ale lze jej ovlivnit farmakologickou intervencí, potvrdila řada angiografických a ultrazvukových intervenčních studií. Jednou z prvních byla NHLBI type II study(10). Zde byla u nemocných s ICHS, léčených 6 g cholestiraminu, po 5 letech terapie pozorována 32% progrese koronární aterosklerózy, oproti 49% progresi v případě placebové větve. Další, tentokrát již statinovou studií, byla studie REGRESS(11), která na 885 mužích s plazmatickou hladinou cholesterolu 4,0–8,0 mmol/l sledovala koronarografické známky vývoje aterosklerotických plátů. V aktivně léčené větvi (pravastatin) došlo ve srovnání s placebovou větví ke statisticky významně menší progresi aterosklerotických plátů (0,1 mm v placebové vs. 0,06 mm v pravastatinové; p = 0,019), navíc měli aktivně léčení pacienti statisticky nižší výskyt nových kardiovaskulárních příhod. Jednou z největších intervenčních studií, u které bylo k detekci koronární aterosklerózy použito vyšetření intrakoronárním ultrazvukem (IVUS), byla studie REVERSAL(12). Jejím cílem bylo srovnat vliv méně a více agresivní léčby hypercholesterolemie (40 mg pravastatin vs. 80 mg atorvastatin) na progresi aterosklerotických změn v koronárním řečišti. Ve skupině agresivněji léčených nemocných došlo nejen ke statisticky významnému poklesu LDL cholesterolu(ze vstupních 3,89 mmol/l na 2,85 mmol/l resp. 2,05 mmol/l; p < 0,001), ale zároveň došlo ke statisticky významnému zpomalení progrese aterosklerotických plátů (2,7 %; 95 % CI, 0,2 % do 4,7 %; p = 0,001). Navíc ve skupině léčené agresivněji byla zaznamenána regrese aterosklerotických plátů (–0.4 %; CI –2,4 % do 1,5 %; p = 0,02), což dokládá reverzibilitu aterosklerotického procesu v případě agresivního ovlivnění hypercholesterolemie.

Studie v populaci seniorů

Dlouhou dobu zůstávala populace seniorů tak trochu „mimo zájem“ observačních i intervenčních studií. Populace starších seniorů (tzv. „old old“ = nad 75 let věku) se na celkových souborech studií podílela minoritně. Byl to vcelku přirozený jev, neboť populace polymorbidních starších seniorů byla předurčena k nezařazení do studií v důsledku různých randomizačních omezení (vyšší incidence renální insuficience, polymorbidita apod.). V důsledku toho byla relativní nouze o jasně průkazná data prospěšnosti terapie hypercholesterolemie u seniorů, což se odráželo v určité skepsi týkající se intervence lipidových poruch u seniorů. Uvedenou skutečnost změnily dobře naplánované statinové studie s vysokým zastoupením seniorů nebo přímo zaměřené na seniorskou populaci.

Do první z nich – Heart Protection Study (HPS), bylo zařazeno 20 536 osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem (osoby s ICHS, ICH DK, DM) ve věkovém rozmezí 40–80 let(13). Z tohoto počtu bylo 9839 osob starších 65 let. V aktivně léčené větvi (40 mg simvastatinu vs. placebo) byli senioři nad 70 let zastoupeni 23,6 % (5806 osob). Ve všech sledovaných primárních cílech (celková mortalita, kardiovaskulární mortalita, fatální a nefatální ischemické cévní příhody včetně ischemických cévních mozkových příhod) bylo dosaženo vysoce statisticky významného poklesu v aktivně léčené skupině. Významného snížení výskytu aterosklerotických cévních příhod bylo dosaženo ve všech věkových kategoriích bez rozdílu, tj. i v kategorii nad 70 let. Obdobně příznivý efekt byl pozorován jak ve skupině s vysokou hladinou LDL cholesterolu (> 3,5 mmol/l), tak i v kategorii s nízkým LDL cholesterolem (< 3,0 mmol/l).

Druhou studií, primárně zacílenou na seniorskou věkovou skupinu, byla studie PROSPER. Ta sledovala 5804 probandů ve věkovém rozmezí 70–82 let s historií kardiovaskulárního onemocnění nebo s vysokým rizikem vaskulárních onemocnění či ischemického iktu(14). Studie se tak zaměřila na primární i sekundární prevenci. V aktivně léčené skupině (40 mg pravastatinu) byl po 3 letech sledování zaznamenán 34% pokles plazmatických hladin LDL cholesterolu ve srovnání s placebem, čímž došlo ke statisticky významnému poklesu kombinovaného „end pointu“ (koronární mortalita, nefatální IM, fatální a nefatální CMP). Přestože v PROSPER studii byl zaznamenán trend vyššího výskytu nádorů, post hoc provedené velké metaanalýzy(15, 16) všech statinových studií tento trend nepotvrdily a nadále platí, že terapie statiny je i v seniorské kategorii bezpečná.

Další studií, která potvrdila pozitivní efekt statinové terapie v seniorské populaci, byla studie SAGE(17). Ta srovnávala více a méně intenzivní terapii statiny (atorvastatin 80 mg/den vs. pravastatin 40 mg/den) na populaci seniorů ve věku 65–85 let. Do studie byli zařazeni senioři s jednou či více předchozími atakami myokardiální ischemie, které byly zaznamenány během 48hodinového ambulantního monitorování EKG. Významnějšího poklesu cholesterolu bylo dosaženo v intenzivněji léčené atorvastatinové větvi. Mezi oběma skupinami byl potvrzen rozdíl v primárním cíli studie – tj. v délce trvání ischemických atak, nedosáhl však statistické významnosti. Zato v intenzivněji léčené větvi bylo méně kardiovaskulárních příhod a statisticky významný byl pokles v celkové mortalitě.

Na podkladě uvedených studií došlo k úpravě doporučení pro léčbu hyperlipidemií v seniorské kategorii, což se odrazilo v doporučení Národního cholesterolového edukačního programu, NCEP – ATP III (The National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III guidelines)(18).

Výše zmíněné pozitivní výsledky snižování hladin aterogenních lipoproteinů spojené s poklesem kardiovaskulární i celkové mortality lze jednoznačně prokázat pro populaci seniorů do 80 let. V kategorii 80letých a starších se zdá, že situace není tak jednoznačná. Vztah mezi celkovou mortalitou a plazmatickými hladinami celkového cholesterolu u subjektů starších 80 let kopíruje reverzní křivku J tvaru, kde vyšší riziko mortality je spojeno s nižšími plazmatickými hladinami celkového cholesterolu (< 5,5 mmol/l)(19,20,21). Při porovnání kardiovaskulární mortality a plazmatických hladin celkového cholesterolu u 80letých a starších je situace nerozhodná – z celkového počtu 10 studií dvě studie prokázaly vyšší kardiovaskulární mortalitu při vysokých plazmatických hladinách celkového cholesterolu, dvě studie prokázaly přesný opak a šest studií dopadlo nerozhodně. Přes výše zmíněná zjištění stále chybí data, na základě kterých by bylo možné určit optimální hladinu cholesterolu pro výše zmíněnou kategorii „old old seniorů“. Data některých studií naznačují, že by se mohlo jednat o hodnoty celkového sérového cholesterolu na hranici 6,0 mmol/l. Současně lze na základě výše zmíněných metaanalýz konstatovat, že schází dostatek důkazů pro to, abychom mohli považovat terapii statiny v kategorii old old seniorů za prospěšnou, tudíž abychom v této kategorii zahajovali hypocholesterolemickou terapii, s výjimkou vysoce rizikových nemocných. Naopak vcelku jednotný je názor na vztah nízkých plazmatických hladin HDL cholesterolu a kardiovaskulární mortality v kategorii 80letých a starších. Zde jsou nízké hladiny HDL spojeny s více než 2násobně vyšším rizikem kardiovaskulární mortality a ischemické cévní mozkové příhody(22).

Mimolipidové efekty terapie statiny

V souvislosti s výsledky intervenčních studií se ukazuje, že příznivý vliv na projevy kardiální, ale i nekardiální morbidity a mortality, nelze vysvětlit pouhým poklesem plazmatických hladin aterogenních lipidů. Aditivní efekt terapie statiny je vysvětlován jejich mimolipidovými účinky. Vlivem statinů dochází ke stabilizaci aterosklerotických plátů s poklesem počtu zánětlivých buněk a volného cholesterolu v aterosklerotické lézi, a tím ke snížení náchylnosti aterosklerotických plátů k ruptuře a tvorbě trombu(23). Uvedený efekt je zprostředkován inhibicí akumulace lipidů v makrofázích, inhibicí proteolytické aktivity na úrovni syntézy metaloproteináz a modifikací funkce endotelu cestou indukce „up-regulace“ eNOS. Statiny mají zároveň antioxidační efekt, projevující se snížením citlivosti LDL lipoproteinů k oxidaci v důsledku poklesu buněčné produkce bioreaktivních forem kyslíku a současně tvorbou specifických antioxidačních metabolitů. Zatímco efekt snižování plazmatických hladin aterogenních lipoproteinů je společný všem statinům, nelipidové účinky jednotlivých statinů jsou rozdílné, pravděpodobně v důsledku jejich rozdílného chemického složení.

K dispozici jsou údaje o nelipidových účincích statinů i u jiných chorob, než je ateroskleróza. Zajímavý je například vliv statinů na kostní modelaci. Tento efekt je pravděpodobně zprostředkován inhibicí aktivity osteoklastů prostřednictvím snížení produkce mevalonátu a ovlivněním prenylace klíčových intracelulárních proteinů osteoklastů(24). Navíc vlivem statinů dochází ke zvýšení exprese kostního morfogenetického proteinu 2 (růstového faktoru osteoblastů), čímž se zvětšuje objem trabekulární kosti. Data potvrzující pozitivní vliv statinů na kostní metabolismus však nejsou jednoznačná a k ověření bude zapotřebí více dobře designovaných studií.

V populaci seniorů je dále vyšší výskyt srdečního selhání. V souvislosti s terapií hypolipidemiky (statiny) byly vysloveny předpoklady pro jejich pozitivní efekt v této oblasti. Jedná se především o účinky mimolipidové – protizánětlivé, antioxidační, zlepšující endoteliální dysfunkci a v neposlední řadě i v experimentálním pokusu prokázaný pozitivní vliv na srdeční remodelaci. Tyto teoretické předpoklady však nebyly v kategorii seniorů potvrzeny v klinických studiích. Ve studii CORONA (10 mg rosuvastatinu vs. placebo) u seniorů (průměrný věk 73 ± 7,0 let) se systolickým srdečním selháním – funkční třída NYHA II-IV(25) došlo ke statisticky významnému poklesu LDL cholesterolu v průměru o 45,0 % (p < 0,001) a koncentrace vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu (hsCRP) o 37,1 % (p < 0,001). Nicméně primární kombinovaný klinický ukazatel (kombinace kardiovaskulární mortality a nefatálních infarktů myokardu a mozkových cévních příhod) nebyl rosuvastatinem ovlivněn. Vysvětlení tohoto výsledku studie by mohlo spočívat v mechanismu příčiny úmrtí u nemocných se selhávajícím srdcem. Zatímco statiny vedou ke stabilizaci aterosklerotického plátu, a tím ke snížení koronárních příhod, u selhávajícího srdce se mohou na mortalitě podílet maligní arytmie, vznikající v jizvícím se myokardu, které statin není schopen ovlivnit.

V současné době lze konstatovat, že nemáme dostatek důkazů, abychom mohli jednoznačně doporučit užívání statinů u seniorů v indikaci srdečního selhání.

Zvláštnosti a rizika terapie statiny v seniorské populaci

Hypolipidemická terapie u seniorů s sebou nese jistá specifika, která bychom měli mít na paměti při zahajování léčby.

Ve stáří dochází ke změnám farmakokinetiky léčiv, které jsou dány odlišnostmi v absorbci léčiv při sníženém prokrvení splanchnické oblasti a poruchách motility zažívacího traktu, dále narušením distribuce a transportu léčiv v důsledku změn distribučního objemu při rozdílném procentuálním zastoupení tělěsných tekutin, tukové tkáně a svalové hmoty. Pro hydrofilní léčiva se distribuční objem zmenšuje, pro lipofilní naopak zvětšuje, a tím se zvyšuje riziko jejich kumulace v důsledku prodloužené eliminace. Biotransformace a eliminace léčiv bývá v seniorském věku narušena zhoršením funkční kapacity jater a ledvin. V souvislosti se stářím je třeba myslet i na polypragmazii a možné lékové interakce.

Při terapii statiny je nejobávanější komplikací nežádoucí vliv statinů na příčně pruhované svalstvo a rozvoj statinové myositidy či rhabdomyolýzy. Až 55 % myopatií je způsobeno lékovou interakcí(26) ovlivňující klíčový biotransformační enzym cytochrom P 450 CYP 3A4. A právě řada léků, běžně užívaných u seniorů, ovlivňuje aktivitu tohoto enzymu (digitalis, kalciové blokátory typu dilthiazem či verapamil, makrolidová antibiotika, antifungální léky typu itrakonazol, warfarin apod.), čímž dochází ke kumulaci statinu a zvyšuje se riziko myopatie.

Obdobně jsou senioři ohroženi statinovou hepatotoxicitou. Vlastní statinová hepatopatie vzniká většinou na podkladě idiosynkrazie, imunoalergické reakce nebo statiny demaskované autoimunitní hepatitidy(27). Mechanismus vzniku hepatotoxicity není znám, ale předpokládá se, že se jedná o zvýšenou propustnost membrány hepatocytu s prosakováním jaterních enzymů (tzv.„transaminitida“)(28). Existuje přímá úměra mezi dávkou statinu a incidencí „transaminitidy“(29), což bychom měli zohledňovat zejména v křehké seniorské populaci.

Jednou z metabolických komplikací, vyskytujících se v kategorii seniorů se zvyšující se prevalencí, je diabetes mellitus (DM). Byl testován vztah statinů k diabetu a zdá se, že terapie statiny zvyšuje riziko vzniku DM 2. typu. Hlavní příčinou tohoto jevu je statiny indukované zhoršení funkce beta-buněk a prohloubení deficitu inzulinu. Statiny navozená zvýšená exprese LDL receptorů na povrchu beta-buněk vede ke zvýšení intracelulární koncentrace cholesterolu, který pak pravděpodobně působí toxicky s navozením apoptózy beta-buněk. Ve velké metaanalýze statinových studií(30) byla terapie statiny spojena s 9% nárůstem rizika vzniku DM (OR 1,09; 95 % CI 1,02–1,17) s tím, že vyšší riziko vzniku měli starší pacienti a ti, kteří měli další rizikové faktory pro vznik DM. Z uvedené metaanalýzy vyplývá, že léčba 255 nemocných statinem po dobu 4 let vede k vzniku jednoho nového případu DM. Zdá se, že největší potenciál pro vznik DM má rosuvastatin, zvláště pak ve vysokých dávkách. Tento fakt bychom měli zohlednit při výběru typu statinu u nemocných s vysokým rizikem vzniku DM. Na druhou stranu je na tomto místě potřebné podotknout, že DM je spojen se zcela specifickým typem dyslipidemie (přítomnost vysoce aterogenních „small dense LDL“, nízká hladina HDL cholesterolu, zvýšené TAG na lačno i postprandiálně). Pacienti s DM jsou automaticky zařazeni do vysoce rizikové skupiny z pohledu kardiovaskulární morbidity a mortality. Proto v kategorii nemocných ve vysokém kardiovaskulárním riziku prospěch z terapie statinem jednoznačně převyšuje riziko potencionálního rozvoje DM, a není tedy důvod k přehodnocení praxe užití statinů. Obecně lze říci, že senior je křehčí nemocný, a tudíž vyžaduje mnohem pečlivější sledování včetně častějších laboratorních kontrol.

Závěr

Závěrem lze říci, že hypolipidemická terapie u seniorů je opodstatněná při vysokém kardiovaskulárním riziku v případě, že intervenovaná osoba má přiměřenou pravděpodobnost délky života, tj. netrpí onemocněními, která by zásadním způsobem ovlivňovala délku dožití (např. těžší stupeň demence, malignita, pokročilá fáze srdečního selhávání). Vždy je potřeba mít na paměti, že rozhodující není kalendářní, ale biologický věk. Smyslem terapie hypolipidemiky – statiny by mělo být dosažení cílových hladin aterogenních lipidů. Přes všechny výše zmíněné pozitivní efekty hypolipidemické terapie u seniorů chybí dostatek důkazů pro pozitivní efekt statinové terapie v kategorii starších 80 let. Zde bude potřeba více prospektivních studií k definitivnímu potvrzení či vyvrácení prospěšnosti této terapie.

MUDr. Pavel Vyroubal, Ph. D.

Interní JIP, III. interní gerontometabolická klinikaLF UK a FN Hradec Králové


MUDr. Pavel Vyroubal, Ph.D.


e-mail: pavel.vyroubal@fnhk.cz

Promoval na LF UK v Hradci Králové v roce 1992, atestoval v oborech vnitřního lékařství, intenzivní medicíny a Klinické výživy a intenzivní metabolické péče. Pracuje ve FN HK jako vedoucí lékař interní JIP na III. interní gerontometabolické klinice. Současně se zabývá problematikou poruch metabolismu lipidů v klinické praxi, vede poradnu pro tyto poruchy. Je autorem nebo spoluautorem více než 30 článků v odborných recenzovaných časopisech. Jako hlavní řešitel obhájil v r. 2009 grantový projekt Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví ČR na téma: Poruchy syntézy cholesterolu a jeho deplece – klinické důsledky a možnosti jeho léčebného ovlivnění v intenzivní péči.



Zdroje

1. Long SB, Blaha JM, Blumenthal RS et al.: Clinical utility of rosuvastatin and other statins for cardiovascular risk reduction among the elderly. Clin Interv Aging 2011; 6: 27–35.

2. Hradec J, Bultas J, Kmínek A et al.: Jak se léčí statiny v České

republice? Výsledky průzkumu STEP. Cor Vasa 2011; 53: 527–534.

3. Špinar J.: Hladiny cholesterolu v závislosti na věku. Vnitř Lék 2009; 55(9): 724–29.

4. Vyroubal P, Chiarla C, Giovannini I a kol.: Hypocholesterolemia in clinically serious conditions – review. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2008; 152(2): 181–89.

5. Dawber TR, Moore FE, Mann GV: Am J Public Health Nations Health. 1957; 47(4 Pt 2): 4–24.

6. The multiple risk factor intervention trial (MRFIT). A national study of primary prevention of coronary heart disease. JAMA 1976; 235(8): 825–27.

7. Verschuren WM, Jacobs DR, Bloemberg BP et al.: Serum total cholesterol and long-term coronary heart disease mortality in different cultures. Twenty-five-year follow-up of the seven countries study.

8. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the scandinavian simvastatin survival study (4S). Lancet 1994; 344 (8934): 1383–89.

9. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al.: for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group (WOSCOPS). Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301–07.

10. Brensike JF, Levy RI, Kelsey SF et al.: Effects of therapy with cholestyramine on progression of coronary arteriosclerosis: results of the NHLBI Type II Coronary Intervention Study. Circulation 1984; 69: 313–24.

11. Jukema JW, Bruschke VG, van Boven AJ et al.: Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The regression growth evaluation statin study (REGRESS). Circulation 1995; 91: 2528–40.

12. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al.: Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291(9): 1071–80.

13. Hearth protection study collaborative group. MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360(9326): 7–22.

14. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB et al.: Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360(9346): 1623–30.

15. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE et al.: The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: Meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2009; 338: b2376.

16. Cholesterol treatment trialists (CTT) collaboration. Lack of effect of lowering LDL cholesterol on cancer: meta-analysis of individual data from 175,000 people in 27 randomised trials of statin therapy. PloS One 2012; 7(1): e29849.

17. Deedwania P, Stone PH, Bairey Merz CN et al.: Effects of intensive versus moderate lipid-lowering therapy on myocardial ischemia in older patients with coronary heart disease. Circulation 2007; 115: 700–70.

18. Executive summary of the third report of the national cholesterol education program (NCEP) expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult treatment panel III). JAMA 2001; 285(19): 2486–97.

19. Lewington S, Whitlock G, Clarke R et al.: Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007; 370: 1829–39.

20. Anum EA, Adera T: Hypercholesterolemia and coronary heart disease in the elderly: a meta-analysis. Ann Epidemiol 2004; 14: 705–21.

21. Petersen LK, Christensen K, Kragstrup J: Lipid-lowering treatment to the end? A review of observational studies and RCTs on cholesterol and mortality in 80+ year olds. Age and Ageing 2010; 39: 674–80.

22. Weverling-Rijnsburger AW, Jonkers IJ, van Exel E et al.: High-density vs low-density lipoprotein cholesterol as the risk factor for coronary artery disease and stroke in old age. Arch Intern Med 2003; 163(13): 1549–54.

23. Górecká K, Tilšer I, Nachtigal P et al.: Extralipidové účinky statinů – nový pohled na farmakodynamiku inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Remedia 2004; 14(4): 355–63.

24. Švejda P: Statiny a osteoporóza. Vnitř Lék 2006; 52(12): 1190–93.

25. Kjekshus J, Apetrei E. Barrios V et al.: Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357(22): 2248–61.

26. Belosta S, Paoletti R, Corsini A: Safety of statins: focus on clinical pharmacokinetics and drug interactions. Circulation 2004; 109 (23 Suppl 1): III50–57.

27. Alla V, Abraham J, Siddiqui J et al.: Autoimmune hepatitis triggered by statins. J Clin Gastroenterol 2006; 40(8): 757–61.

28. Dujovne CA: Side effects of statins: hepatitis versus „transaminitis“ – myositis versus CPKitis. Am J Cardiol 2002; 89(12): 1411–13.

29. Armitage J: The safety of statins in clinical practice. Lancet 2007; 370 (9601):1781–90.

30. Sattar N, Preiss D, Murray HM et al: Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375 (9716): 735–42.

Štítky
Geriatrie a gerontologie Praktické lékařství pro dospělé Protetika

Článek vyšel v časopise

Geriatrie a Gerontologie

Číslo 2

2013 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se