Tenektepláza v léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody – do Česka přichází nové trombolytikum

Úvod

Do Česka (jako jedné z několika málo prvních zemí EU) aktuálně přichází po více než 20 letech další trombolytikum pro léčbu akutní ischemické cévní mozkové příhody (iCMP) – tenektepláza (Metalyse^Ò), což je pádný důvod pro její bližší představení ve formě stručného přehledu zahrnujícího jak její farmakologický profil, tak výsledky vybraných klinických studií, dále praktické informace týkající se jejího podání a v neposlední řadě také aktuální odborná doporučení.

Vybrané farmakologické vlastnosti tenekteplázy

Tenektepláza (TNK) patří mezi tzv. trombolytika 3. generace a začala být testována v 90. letech 20. století. Jedná se (podobně jako v případě dosud používané alteplázy /TPA/) o modifikovanou formu rekombinantně připraveného tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA). TNK se liší od přirozeného tPA nahrazením aminokyselin na 3 místech své struktury: T, N a K. Tyto strukturální modifikace vedou k 15× vyšší specificitě TNK k molekule fibrinu, výrazně vyšší rezistenci vůči inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1) a také delšímu poločasu působení (22 min) oproti TPA [1, 2].

Ve studiích na animálních modelech byla v minulosti opakovaně prokázána několikanásobně vyšší trombolytická potence TNK oproti TPA [1, 3, 4]. Navíc TNK, na rozdíl od TPA, nezvyšuje kolagenem a kyselinou arachidonovou indukovanou agregaci trombocytů, která může být příčinou časné reokluze rekanalizované tepny [5, 6]. Zmiňovaná výrazně (až 80×) vyšší rezistence TNK vůči PAI-1 pak způsobuje, že k rozpuštění (lýze) 50 % objemu destičkového trombu in vivo je třeba jen 13,5× menší dávka TNK ve srovnání s TPA [5, 6].

Pro tyto vlastnosti pak také TNK ve srovnání s TPA pomohla dosahovat rychlejší a významně častější kompletní rekanalizace trombotického uzávěru karotidy u animálního modelu [5, 6].

Přehled relevantních klinických studií a metaanalýz

V roce 2005 byla publikována vůbec první klinická studie s TNK u pacientů s akutní iCMP léčených do prvních 3 hodin od vzniku symptomů [7]. Jednalo se o pilotní soubor 88 nemocných, u nichž byly testovány celkem 3 různé dávky TNK (0,1 mg/kg; 0,25 mg/kg; 0,4 mg/kg). Primárním hodnoticím kritériem byla přítomnost symptomatického intracerebrálního hematomu (SICH) po podání TNK. Výsledky však nebyly jednoznačné, a proto následovala další studie, jež prokázala, že dávka TNK 0,4 mg/kg je spojená s vysokým rizikem vzniku SICH, a výzkum tak musel být z těchto důvodů předčasně ukončen [8]. Následovala australská studie, jež prokázala superioritu dávky TNK 0,25 mg/kg oproti 0,1 mg/kg v parametru klinického zlepšení po trombolýze (72 vs. 40 % pacientů s mRS 0–2 po 90 dnech), přičemž nebyl pozorován rozdíl ve výskytu ICH mezi oběma dávkami TNK [9].

První randomizovaná studie, jež srovnávala efektivitu a bezpečnost TNK a TPA, byla ATTEST (Alteplase-Tenecteplase Trial Evaluation for Stroke Thrombolysis) [10]. V ní byli pacienti léčeni TNK nebo TPA do 4,5 hodiny od vzniku iktu a výsledky neukázaly významný rozdíl mezi oběma látkami jak v klinických, tak v hodnocených radiologických parametrech. Nicméně následná metaanalýza citovaných 3 studií [8–10] ukázala vyšší šanci na časné neurologické zlepšení a výborný klinický výsledek se sníženým rizikem vzniku ICH u pacientů léčených TNK ve srovnání s TPA [11].

Randomizovaná studie EXTEND-IA (Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke) srovnávala efektivitu TNK v dávce 0,25 mg/kg oproti TPA podanou do 4,5 hodiny u pacientů indikovaných k mechanické trombektomii (MT) pro intrakraniální uzávěr a. carotis interna (ACI), a. basilaris (AB) nebo a. cerebri media (ACM) [12]. Výsledky ukázaly významně častější dosažení rekanalizace (TICI 2b–3) na iniciálním angiogramu před zahájením MT u pacientů léčených TNK (22 vs. 10 %; p = 0,002) při stejném počtu SICH (1 vs. 1 %) a lepším mediánu mRS po 3 měsících ve prospěch TNK (medián mRS: 2 vs. 3; p = 0,04) [12]. Na základě těchto výsledků již proto bylo v doporučeních American Heart Association a American Stroke Association (AHA/ASA) z roku 2019 uvedeno, že preference TNK v dávce 0,25 mg/kg před TPA u pacientů indikovaných k MT může být prospěšná [13].

Po těchto prvních randomizovaných studiích fáze II následovaly další randomizované klinické studie fáze III. První z nich byla studie AcT, která prokázala noninferioritu TNK vůči TPA v dosažení výborného klinického výsledku (mRS 0–1: 18,9 vs. 16,6 %) a počtu SICH (3,4 vs. 3,2 %) [14].

Následovala čínská randomizovaná studie TRACE (Tenecteplase Reperfusion therapy in Acute ischemic Cerebrovascular Events), do níž bylo zařazeno celkem 236 pacientů léčených TNK nebo TPA do 3 hodin, přičemž nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu účastníků s mRS 0–1 a SICH, ačkoliv numericky dosáhlo mRS 0–1 více nemocných léčených TNK oproti TPA a současně méně pacientů léčených TNK utrpělo SICH [15]. Navazující studie TRACE-2 zařadila celkem 1430 pacientů, kteří byli léčeni TNK nebo TPA do 4,5 hodiny od vzniku iktu. Výsledky opět neprokázaly významné rozdíly v počtu těch, kteří dosáhli vynikající klinický výsledek po 3 měsících (62 vs. 58 %) nebo dobrý výsledek (mRS 0–2: 73 vs. 72 %) a současně v počtu SICH (2 vs. 2 %) [16]. U pacientů léčených TNK, kteří byli indikovaní k mechanické trombektomii, však bylo častěji dosaženo mRS 0–1 ve srovnání s TPA (38,5 vs. 30 %; poměr šancí [OR] 1,49).

Do randomizované studie ATTEST-2, jíž se účastnilo 39 center ve Velké Británii, bylo zařazeno celkem 885 pacientů léčených TNK a 892 dostávajících TPA do 4,5 hodiny od vzniku iktu [17]. Výsledky studie, které byly prezentovány na World Stroke Congress v Torontu v říjnu 2023, opět prokázaly noninferioritu TNK vůči TPA v klinické efektivitě a bezpečnosti (počet pacientů s mRS 0–1: 44 vs. 42 %; mRS 0–2: 68 vs. 65 %; počet pacientů se SICH: 2 vs. 2 %) [17]. Ačkoli v této studii nebyla prokázána superiorita TNK, její výsledky ukázaly výhodnost použití TNK s ohledem na jednodušší způsob aplikace a současně přispěly k evidenci pro preferenci použití TNK ve standardní klinické praxi [17]. 

V listopadu loňského roku byla uveřejněna zatím poslední, dosud největší metaanalýza celkem 11 randomizovaných studií, jež srovnávaly účinnost a bezpečnost TNK a TPA u 7545 pacientů s akutní iCMP léčených do prvních 4,5 hodiny od vzniku iktu [18]. Průměrný věk se pohyboval v rozmezí 65–73 let a průměrné skóre NIHSS před podáním i.v. trombolýzy v rozmezí 7–15 bodů. Výsledky této metaanalýzy ukázaly, že podání TNK bylo významně asociováno s vyšší šancí na výborný klinický výsledek (mRS 0–1) po 3 měsících oproti podání TPA (relativní riziko [RR] 1,05; p = 0,012) a pacienti léčení TNK častěji dosáhli mRS 0–1 po 3 měsících (50,9 vs. 48,4 %; p = 0,044). Současně bylo podání TNK sdruženo s vyšší šancí na nižší disabilitu po 3 měsících oproti TPA (OR 1,10; p = 0,034) [18]. Počet pacientů s mRS 0–2 po 3 měsících (68 vs. 65,8 %) se významně nelišil stejně jako výskyt SICH (2,3 vs. 2,0 %) a mortalita po 3 měsících (9,2 vs. 9,7 %) [18]. Tato metaanalýza tedy poprvé prokázala významně větší klinický benefit TNK oproti TPA v léčbě akutní iCMP.

Vybrané specifické klinické situace

V roce 2024 byla publikována metaanalýza, která srovnala celkem 1266 pacientů léčených TNK a 2456 dostávajících TPA, kteří byli současně indikováni k provedení MT. V této práci byla hodnocena přítomnost tzv. časné rekanalizace (TICI 2b–3) na iniciálním angiogramu před zahájením MT. U pacientů léčených TNK byla časná rekanalizace přítomná významně častěji ve srovnání s nemocnými léčenými TPA (20,2 vs. 13,1 %; OR 2,02; p = 0,02). Klinické výsledky včetně výskytu SICH a 3měsíční mortality se však mezi oběma skupinami nelišily [19].

Pacienti s diabetem mellitem (DM) a hyperglykémií představují velmi rizikovou skupinu z pohledu výskytu SICH a špatného klinického výsledku po i.v. trombolýze. Post hoc analýza výsledků čínské randomizované studie TRACE-2 srovnala 369 pacientů s DM, kteří byli léčeni TNK a TPA. Nemocní s TNK sice dosáhli častěji výborného klinického výsledku (mRS 0–1) po 3 měsících ve srovnání s pacienty dostávajícími TPA, rozdíl však nebyl signifikantní (57,8 vs. 48,1 %; p = 0,08) z důvodu malého počtu analyzovaných. Počty ICH a SICH se mezi oběma skupinami nelišily, stejně jako 3měsíční mortalita. Autoři také analyzovali 476 pacientů s hyperglykémií, jež byla v této studii definována jako glykémie > 7,8 mmol/l před podáním i.v. trombolýzy, přičemž medián hyperglykémie činil 10,8 mmol/l (8,2–14,5 mmol/l). Z analýzy vyplývá, že nebyl zjištěn žádný rozdíl v počtu pacientů s mRS 0–1 a mRS 0–2 po 3 měsících a rovněž počty ICH, SICH a úmrtí do 3 měsíců se mezi oběma skupinami nelišily [20].

Dosavadní evidence srovnání pacientů léčených TNK a TPA pro akutní iCMP s neznámou dobou vzniku iktu nebo po uplynutí 4,5 hodiny od vzniku iktu, je velmi limitovaná. Recentně byla uveřejněna metaanalýza, jež hodnotila dostupná data ze 3 randomizovaných studií (ROSE-TNK, TIMELESS a TWIST). Zahrnuto do ní bylo celkem 1106 pacientů a výsledky ukázaly vyšší pravděpodobnost výborného klinického výsledku (mRS 0–1) u jedinců léčených TNK (RR 1,17; p = 0,04), zatímco rozdíl v dosažení mRS 0–2 a snížení disability nebyl patrný. Výskyt SICH a 3měsíční mortalita se v obou skupinách nelišily [21].  

Praktické poznámky k podání TNK u pacientů s akutní iCMP

Aplikace TNK je, na rozdíl od TPA, realizována formou intravenózní bolusové injekce v dávce 0,25 mg/kg tělesné hmotnosti (maximální dávka 25 mg) [22], což zásadně zjednodušuje provedení i.v. trombolýzy. Podání TNK vedlo ve srovnání s TPA k významnému zkrácení intervalu door-to-needle a zlepšení logistiky pacientů transportovaných do center provádějících MT [17, 23]. Dávkování TNK podle hmotnosti pacienta je uvedeno v tab. 1 [22]. LP Metalyse^Ò obsahující TNK má také od 1. 12. 2024 stanovenu úhradu zdravotními pojišťovnami a vykazuje se jako tzv. ZULP (zvláště účtovaný lékový přípravek) pod kódem 0272170, a to vždy 1×.

Tab. 1  Dávkování TNK pro i.v. trombolýzu

V případě výskytu krvácivých komplikací v souvislosti s podáním TNK se postupuje shodně jako v případě TPA. U klinicky nezávažného krvácení se doporučuje vyčkat jeho spontánního ústupu, provést lokální kompresi místa krvácení, je-li to možné, a kontrolní odběr koagulace v individuálních případech a s odstupem (TNK má poločas účinku 22 min). Při klinicky závažném krvácení lze dle doporučení SPC zvážit transfuzi kryoprecipitátu, čerstvě zmražené plazmy a krevních destiček. Další možnost představuje podání kyseliny tranexamové (TXA).

Aktuální doporučení odborných společností

Doporučení AHA/ASA pro léčbu akutní ischemické CMP z roku 2019 uvádí, že u pacientů indikovaných k MT pro uzávěr mozkové tepny by pro i.v. trombolýzu měla být preferována TNK před TPA [13].

Aktuální doporučení European Stroke Organisation (ESO) z roku 2023 konstatují, že TNK je bezpečná a efektivní alternativa k TPA, a doporučují preferovat TNK v léčbě akutní iCMP před TPA pro její jednodušší podání, zejména u pacientů s uzávěrem mozkové tepny, kteří jsou indikovaní k MT [24].

Na nedávno uveřejněné výsledky posledních metaanalýz reagoval také výbor cerebovaskulární sekce České neurologické společnosti ČLS JEP, který v lednu 2025 vydal odborné stanovisko, v němž jednoznačně podporuje preferenci TNK v léčbě akutní iCMP [25].

Shrnutí a závěr

Po více než 20 letech přichází do Česka nové trombolytikum pro léčbu akutní iCMP – tenektepláza (Metalyse^Ò). Dosud publikované výsledky ze studií a metaanalýz srovnávajících účinnost a bezpečnost TNK a TPA konzistentně ukazují vyšší šanci na výborný klinický výsledek po i.v. trombolýze a častější rekanalizaci uzávěru mozkové tepny před zahájením MT v případě použití TNK, a to bez zvýšeného rizika ICH/SICH a mortality.

Tato zjištění dobře odpovídají známému vyššímu trombolytickému potenciálu TNK a lepšímu farmakologickému profilu TNK ve srovnání s TPA. Zavedení standardního použití TNK v běžné klinické praxi tak bude jednoznačným přínosem pro pacienty s akutní iCMP. Proto by měla všechna centra začít co nejdříve používat TNK místo TPA.