Lipoprotein (a) – opomíjený rizikový faktor cévní mozkové příhody

Úvod

Lipoprotein (a) (Lp(a)) je bezesporu etablovaný rizikový faktor (RF) aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO), a to včetně ischemické cévní mozkové příhody (iCMP). Jedná se o částici podobnou LDL; její hladina je dána především geneticky a měla by být vyšetřena alespoň 1× za život. Za rizikové považujeme hladiny Lp(a) > 125 nmol/l, přičemž obdobně jako v případě LDL cholesterolu (LDL-c) dochází k lineárnímu nárustu kardiovaskulárního (KV) rizika s výší Lp(a).

Pokud jde o možnosti nefarmakologického ovlivnění hladin Lp(a), platí běžná dietní a režimová opatření stran prevence ASKVO. Farmakoterapeuticky je pak nezbytná adekvátní korekce cílových hodnot LDL-c s ohledem na výši Lp(a). V budoucnu se předpokládá dostupnost preparátů, jež významně (až o 98 %) sníží hladiny Lp(a), přestože dosud není jasné, zda redukce Lp(a) povede ke kýženému snížení KV rizika.

Co víme o lipoproteinu(a)?

Lp(a) představuje nezávislý kauzální rizikový faktor ASKVO, jehož udávaná prevalence dosahuje až 20 %. V následujících 25 letech se však předpokládá její až 300% nárust [1–3]. Jakkoliv nyní Lp(a) zažívá období své renesance, první zmínky o něm se objevují již v roce 1963 [4]. Bezmála 50 let trvalo, než se z něj stal etablovaný RF ischemické choroby srdeční (ICHS), ischemické choroby dolních končetin (ICHDK), CMP a samozřejmě také aortální stenózy (AoS) [5–9].

Lp(a) je některými autory označován dokonce jako subfrakce částic LDL, s nimiž má až na přítomnost apolipoproteinu (a) (apo(a)) shodnou strukturu [10]. Uvádí se, že aterogenita Lp(a) je až 6× vyšší ve srovnání s aterogenitou prostých částic LDL [11]. Vedle aterogenity bývá Lp(a) – pro homologii apo(a) s plazminogenem – přičítána také role antifibrinolytická, respektive prozánětlivá. Přesné mechanismy dosud nejsou jasně popsány; svou roli jistě sehrávají oxidované fosfolipidy či buňky monocyto-makrofágového systému [1, 10].

Hladiny Lp(a) jsou z 90 % podmíněny geneticky, a to variantami v genu LPA, jež determinují velikost apo(a). Jeho základní „stavební“ jednotky představují tzv. kringly (smyčky tvaru preclíku) – aminokyselinové zbytky (cca 80) spojené disulfidovou vazbou. Jednotlivé varianty apo(a) vznikají v důsledku kumulace kringlů, jež existují v několika typech, přičemž tím nejzásadnějším jsou kringly typu IV (K-IV). Polymorfismy v počtu repetic K-IV jsou zodpovědné za 30–70 % variability koncentrací Lp(a). Exprese nízkého počtu repetic K-IV (< 23) je asociována s malými izoformami apo(a), respektive vyššími koncentracemi Lp(a), tj. vyšším KV rizikem [1, 2, 10]. Pro přehlednost shrnuje uvedenou problematiku obr. 1.

Obr. 1  Vlastnosti lipoproteinu (a) [24]

Pozn.: EC – endotelová buňka; IL – interleukin; K – smyčka (kringle, preclík); MCP – monocyty chemoatrahující protein; PAI – inhibitor aktivátoru plazminogenu; SMC – buňky hladké svaloviny; TFPI – inhibitor dráhy tkáňového faktoru.

Obdobně jako v případě LDL-c je popisována lineární závislost mezi rostoucí hladinou Lp(a) a rizikem ASKVO, zejména pak ICHS, AoS, méně pak CMP a ICHDK [1, 2].

Dle aktuálních doporučení European Atherosclerotic Society je jedinou doporučenou jednotkou Lp(a) nmol/l; převody mezi ní a mg/l nejsou akceptovatelné. Za normální hodnotu je považována hladina Lp(a) < 75 nmol/l, za hodnoty zvýšené pak > 125 nmol/l [1].

V posledních guidelines Evropské kardiologické společnosti (ESC) z roku 2021 se dokonce hovoří o vysokém Lp(a) jako o samostatné metabolické poruše, kdy hladiny > 430 nmol/l jsou spojené se stejným KV rizikem jako heterozygotní familiární hypercholesterolémie (pozn.: celkový cholesterol > 8 mmol/l, LDL-c > 5mmol/l) [12]. Lp(a) by měl být vyšetřen alespoň 1× za život, nicméně se dá předpokládat, že toto paradigma by se mohlo v blízké budoucnosti změnit [1].

Jak je to se vztahem lipoproteinu(a) a CMP?

Cévní mozkové příhody představují druhou nejčastější příčinu úmrtí celosvětově a jsou také vedoucí příčinou trvalé invalidity [13]. Jejich etiologie není jednotná; konkrétně v Česku se dle dat Kanceláře zdravotního pojištění (KZP; https://puk.kancelarzp.cz) jedná v 88 % případů o ischemické CMP, 12 % je pak hemoragických. Podle klasifikace TOAST můžeme dále iCMP rozdělit do 5 různých etiopatogenetických podskupin (viz tab. 1) [14].

Tab. 1  Klasifikace ischemických CMP – TOAST [14]

Význam Lp(a) – jakožto klíčového RF CMP – je podpořen robustními daty z řady klinických studií a metaanalýz.

Rozsáhlá práce vycházející ze 41 studií a zahrnující 7874 pacientů s iCMP a 32 138 kontrol jasně doložila vztah mezi vyššími hladinami Lp(a) a rizikem vzniku iCMP, přičemž toto riziko bylo vázáno zejména k podtypu ischemické CMP podmíněné aterosklerózou velkých tepen [15]. Metaanalýza autorů publikovaná v roce 2015, jež zahrnula na 90 tisíc subjektů, dokumentovala nárust rizika CMP dokonce až o 41 %, a to právě u pacientů s vyššími hladinami Lp(a) [16].  

Další z prací – studie REGARDS – opět potvrdila, že Lp(a) ovlivňuje různé subtypy CMP, a to včetně kardioembolizačních, kdy se předpokládá účast Lp(a) v regulaci koagulačních procesů a inhibici fibrinolýzy [17].

Poměrně překvapivým zjištěním několika klinických sledování (respektive metaanalýz) byla asociace vyššího Lp(a) také s rizikem intracerebrální hemoragie [15].

Z výše uvedeného je tedy patrná důležitost vnímání Lp(a) jako univerzálního RF ASKVO.

Pravděpodobnost recidivy iCMP v souvislosti s výší Lp(a) byla hodnocena v rámci studie BIOSIGNAL. U 1733 jedinců sledovaných po dobu 1 roku bylo dokumentováno více než dvojnásobné riziko recidivy CMP u nemocných s hladinami Lp(a) > 100 nmol/l (odběry krve byly prováděny do 24 hodin po CMP), a to především u osob mladších 60 let. Je tedy zřejmé, že Lp(a) patří k významným RF ASKVO, které působí daleko dříve, než dochází k rozvoji jiných RF, jako jsou např. arteriální hypertenze nebo diabetes mellitus [18].

Finská studie Cardiovascular Risk in Young Finns zahájená v roce 1980 sledovala dlouhodobé dopady vyšších hladin Lp(a) na rozvoj preklinického (hodnoceno pomocí intimo-mediální tloušťky /IMT/), respektive manifestního ASKVO u osob v mladém věku (9–24 let). Během sledování byla dokumentována KV příhoda u 2,7 % probandů, přičemž 61 % představovaly ICHS, zbylých 39 % pak CMP, ICHDK, tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo aneurysmata břišní aorty. Od mládí dokumentovaná vysoká hladina Lp(a) (ve studii Lp(a) ≥ 30 mg/dl) podmiňovala až dvojnásobně vyšší riziko rozvoje ASKVO v dospělosti. Vliv vysokých hladin Lp(a) na zesílení IMT karotických tepen však u mladých nemocných pozorován nebyl [19]. Předpokládá se tedy, že v různém věku ovlivňuje zvýšená hladina Lp(a) KV riziko různými mechanismy – od antifibrinolytických účinků v dětství přes prozánětlivé u mladých dospělých až po proaterogenní u starších osob [20].

Pro klinickou praxi důležitá data přináší také čínská studie vycházející z národního registru CMP, která jasně poukazuje nejen na asociaci mezi vyšší hladinami Lp(a) a rizikem CMP, ale také na horší funkční výsledky po jejím prodělání [21].

Jaké máme k dispozici možnosti v boji s vysokými hladinami lipoproteinu(a)?

Aktuální doporučení apelují na zdravý životní styl, nekuřáctví a pravidelný pohyb. Farmakoterapeuticky je pak nezbytná adekvátní korekce cílových hodnot LDL-c s ohledem na výši Lp(a) (pozn.: patřičné kalkulátory jsou k dispozici např. v mobilní aplikaci Mediately CZ) [1, 2].

K farmakoterapeutickému ovlivnění hladin Lp(a) máme t.č. k dispozici pouze inhibitory PCSK9 (pozn.: vysoká hladina Lp(a) ovšem není v indikačních podmínkách dostupných preparátů – alirokumabu, evolokumabu či inklisiranu), u nichž je uváděn pokles Lp(a) o cca 20–25 %. V rámci klinických studií jsou testována i další hypolipidemika, která pro přehlednost shrnuje tab. 2 [22].

Tab. 2  Jednotlivá hypolipidemika a jejich efekt na hladiny Lp(a) [22]

Pozn.: MK – mastné kyseliny; CETP – protein pro přenos cholesterylesterů (cholesterol ester transfer protein); PCSK9 – proprotein konvertáza subtilisin kexin typu 9; apo(a) – apolipoprotein (a); ASO – protisměrný (antisense) oligonukletid; siRNA – malá interferující RNA; SM – malá molekula.

Další z možných alternativ ovlivnění hladin Lp(a) je lipoproteinová aferéza.

Dosud však nemáme data, zda terapeutické snížení hladin Lp(a) povede ke kýžené redukci KV morbidity a mortality. Odpovědi na tuto otázku nám snad již v příštím roce přinesou výsledky studie HORIZON s pelakarsenem [23].

Shrnutí a závěr

Lp(a) je bezesporu etablovaným RF nejen ischemické, ale i hemoragické CMP. Jeho hladina je dána především geneticky, proto by měla být stanovena alespoň 1× za život. Stran možné nefarmakologické intervence platí běžná dietní a režimová opatření v rámci prevence ASKVO. Farmakoterapeuticky je pak nezbytná adekvátní korekce cílových hodnot LDL-c s ohledem na výši Lp(a). V blízké budoucnosti se předpokládá dostupnost preparátů, které takřka eliminují zvýšené hladiny Lp(a), jakkoliv dosud není jasné, zda redukce Lp(a) povede ke kýženému snížení KV morbidity, respektive mortality.