Antidiabetika v prevenci CMP

Úvod

Diabetes mellitus (DM) 2. typu je dobře známý rizikový faktor ischemické cévní mozkové příhody (iCMP) a také prediktor horšího výsledného stavu a vyššího rizika recidivy po již proběhlé mozkové příhodě [1]. Tuto skutečnost potvrzuje fakt, že pacienti s diabetem mají přibližně 2× vyšší riziko prodělání CMP než jedinci bez diabetu [2]. Nová antidiabetika však mohou toto riziko podstatně snížit a hrají tak důležitou roli v prevenci CMP.

Léčba hypertenze, fibrilace síní, karotické stenózy nebo dyslipidémie je neurologům poměrně blízká. Management léčby diabetu však často přenecháváme jiným odbornostem. Nicméně vzhledem k recentním poznatkům, tykajících se především nových antidiabetik, jež se mohou uplatnit v primární i sekundární prevenci CMP, je velmi důležité, aby se neurologové orientovali rovněž v této oblasti.

Diabetes se na vzniku CMP podílí několika mechanismy, mezi které patří makroangiopatie, mikroangiopatie a kardioembolismus.

Ateroskleróza krčních a intrakraniálních tepen se řadí mezí hlavní příčiny iCMP. Z našeho pohledu je nyní podstatné, že DM 1. i 2. typu se považuje za nezávislý rizikový faktor rozvoje aterosklerózy [4]. Hyperglykémie a inzulinová rezistence v kombinaci s dyslipidémií vytváří řadu biochemických změn, jež mimo jiné ústí v produkci LDL a konečných produktů pokročilé glykace [3]. Tyto změny působí celkově prozánětlivě a v konečném důsledku hrají významnou roli v rozvoji aterosklerotického plátu.

Hyperglykémie se také podílí na rozvoji tzv. onemocnění malých tepen (SVD –⁠ small vessel disease). Jedním z klíčových faktorů v rámci tohoto patologického procesu je zvýšení cévní tuhosti, které vede k vystavení malých cév v mozku abnormálním pulzacím [4]. Dalším faktorem je mikrovaskulární endotelová dysfunkce, jež úzce souvisí se zvýšením oxidativního stresu a zánětu, na kterém se diabetes opět signifikantně podílí [5].

V neposlední řadě je nutné zmínit fibrilaci síní (FiS), jež představuje nejčastější příčinu kardioembolismu [6]. Pacienti s DM 2. typu mají celkově o 35 % vyšší riziko FiS. Ačkoliv přesný mechanismus, kterým se diabetes podílí na rozvoji FiS vyžaduje další výzkum, i zde se předpokládá vliv konečných produktů pokročilé glykace a volných kyslíkových radikálů [7].

Možnosti léčby diabetu

Vzhledem k poměrně rychle se zvyšující incidenci diabetu [8] získává na důležitosti také správný management léčby vedoucí k celkovému snížení kardiovaskulárního (KV) rizika.

Pokud se pacient, který prodělá CMP, již léčí s diabetem, měli bychom zjistit, zda může být tato terapie dále vhodně upravena. U pacientů po CMP/TIA bez známé historie diabetu je dle doporučení AHA/ASA vhodné provedení základních screeningových vyšetření (hodnota glykovaného hemoglobinu /HbA_1c/, orální glukozový toleranční test /oGTT/) [9].

Dle České diabetologické společnosti ČLS JEP je na základě algoritmu farmakologické léčby vycházejícího z konsenzu ADA/EASD lékem 1. volby metformin. Jiné antidiabetikum se použije buď při jeho intoleranci, nebo po zvážení indikace příslušné skupiny, nevyžaduje-li závažnost poruchy glykoregulace či klinický stav pacienta použít zpočátku inzulin (resp. inzulinová analoga).

Antidiabetika

V dnešní době je známo mnoho skupin používaných antidiabetik. V rámci provedených rozsáhlých studií však některé z nich prokázaly snížení KV rizika a pozitivní efekt v primární i sekundární prevenci iCMP. Jde především o agonisty receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1RA), inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i, tj. glifloziny) a thiazolidindiony (pioglitazon).

1. GLP-1RA

GLP-1RA řadíme mezi tzv. inkretinovou léčbu, tedy terapii využívající účinků střevního hormonu GLP-1. Mezi jejich hlavní metabolické dopady patří stimulace sekrece inzulinu, a naopak redukce sekrece glukagonu, což vede ke snížení glykémie. Receptory pro GLP-1 jsou kromě gastrointestinálního traktu (GIT) přítomné také v centrálním nervovém systému (CNS), myokardu, buňkách hladké svaloviny cév, endotelových buňkách a makrofázích.

Mechanismy, jež při jejich podávání vedou ke snížení celkového KV rizika, lze zjednodušeně popsat jako kombinaci zvýšené neuroprotekce a snížení rizika mozkové aterosklerózy [10–12]. Hlavní vliv má jednak redukce prozánětlivých složek v procesu aterosklerózy, a zároveň úprava endotelové funkce a podpora angiogeneze a neurogeneze. Na snížení rizika CMP se dále podílejí svým antihypertenzním efektem, redukcí tělesné hmotnosti, korekcí hodnot HbA_1c a úpravou hladiny lipidů.

Obr. 1  Přínosy GLP-1RA v redukci rizika CMP u diabetiků 2. typu

Na tomto místě je vhodné zdůraznit, že ne všechny látky ze skupiny GLP-1RA prokázaly snížení KV rizika v rámci klinických studií. Příznivý efekt byl doložen u semaglutidu, dulaglutidu a liraglutidu.

Tato data vycházejí z velkých CVOT (cardiovascular outcome trials) u pacientů s DM 2. typu s primárním endpointem MACE (závažné KV nežádoucí příhody), mezi něž patří nefatální infarkt myokardu (IM), nefatální CMP a úmrtí z KV příčin. V rámci 2 studií (REWIND a SUSTAIN6) prokázaly dulaglutid a semaglutid významný pokles jak primárního endpointu MACE, tak i předem definovaného sekundárního endpointu nefatálních CMP [13, 14]. Zatímco podávání dulaglutidu bylo provázeno snížením KV rizika o 12 % a nefatálních mozkových příhod o 24 %, semaglutid snížil KV riziko o 26 % a nefatálních mozkových příhod o 39 %. Provedené metaanalýzy CVOT s GLP-1RA odhalily statisticky významný pokles fatálních i nefatálních CMP, pokles MACE, úmrtí z KV příčin, fatálních i nefatálních IM a hospitalizací pro srdeční selhání [15].

2. Glifloziny

SGLT2i (kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin a v Česku nedostupný sotagliflozin) částečně blokují reabsorpci glukózy v proximálních tubulech ledvin. Společným mechanismem působení gliflozinů je navození terapeutické glykosurie doprovázené osmotickou diurézou. Glykosurie vede k poklesu glykémie a zlepšení kompenzace diabetu.

Dostupná data vycházejí především ze studií EMPA-REG OUTCOME, CANVAS a DECLARE. Souhrnně lze říct, že byl prokázán benefit užívání SGLT2i v rámci snížení rizika MACE u pacientů s prokázanou KV chorobou [16]. Oproti tomu efekt na snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání a progrese renálního onemocnění byl na prokázaném KV onemocnění či srdečním selhání nezávislý.

Data, která z daných studií s GLP-1RA a SGLT2i máme, se již propsala do nejnovějších doporučení odborných společností. Z těch vyplývá, že GLP-1RA se mají zvážit u pacientů s DM, kteří jsou zároveň ve vysokém riziku nebo s již prokázaným KV onemocněním. Glifloziny potom u diabetiků se srdečním selháním a chronickým onemocněním ledvin (CKD).

3. Pioglitazon

Posledním lékem, který můžeme v této souvislosti zmínit, je pioglitazon. Tento lék je inzulinovým senzitizérem ze skupiny thiazolidindionů zvyšujícím citlivost tkání k účinku endogenního inzulinu, což vede k poklesu plazmatické hladiny glukózy. Thiazolidindiony jsou vysoce selektivními a potentními agonisty receptoru aktivovaného peroxisomovými proliferátory (PPAR) s lokalizací na jádře buněk. Tyto receptory jsou obsaženy v různých tkáních, s čímž je spojen rozmanitý efekt této lékové skupiny.

Důležitá klinická data máme především ze studie PROactive, jež prokázala snížení celkové mortality a výskytu nefatálních IM a CMP o 16 %. Dalším benefitem bylo rovněž významné snížení recidivy IM a CMP [17].

Shrnutí a závěr

V rámci provedených klinických studií a jejich metaanalýz prokázaly některé skupiny nových antidiabetik významný pokles kardiovaskulárního rizika, a mohou se tak uplatnit v rámci primární i sekundární prevence CMP. Mezi nejvýznamnější patří látky ze skupiny GLP-1RA, při jejichž podávání byl zjištěn statisticky významný pokles fatálních i nefatálních CMP. Tato terapie se tak dostala i do odborných doporučení, kdy u pacientů s diabetem a po prodělané CMP/TIA nebo v jejich vysokém riziku má být zváženo její nasazení.