Syndrom multisystémové zánětlivé odpovědi asociovaný s COVID-19 u dětí
Doporučený postup České pediatrické společnosti ČLS JEP


Autoři: doc. MUDr. Fencl Filip, Ph.D. 1;  MUDr. Šibíková Michaela 1;  MUDr. David Jan, Ph.D. 1;  MUDr. Malcová Hana, Ph.D. 2
Působiště autorů: Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha 1;  Oddělení revmatologie dětí a dospělých FN Motol, Praha 2
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2021; 76 (1): 4-9.
Kategorie: Aktuální téma: PIMS-TS

ÚVOD

Syndrom multisystémové zánětlivé odpovědi aso-ciovaný s COVID-19 u dětí (Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally associated with SARS-CoV-2, PIMS-TS) je závažné akutní onemocnění dětského věku, které se typicky manifestuje 4–6 týdnů po expozici novému koronaviru SARS-CoV-2. Jeho podstatou je dysregulace imunitní odpovědi organismu na SARS-CoV-2 a vznik těžké multisystémové zánětlivé reakce. Klinicky nejzávažnější je pak postižení kardiovaskulárního aparátu, ale může se rozvinout až do obrazu multiorgánového selhá­ní [1, 2]. V České republice byl větší výskyt PIMS-TS zaznamenán od poloviny listopadu 2020, v odstupu dvou týdnů po vrcholu druhé vlny epidemie SARS-CoV-2. I když spektrum projevů a závažnosti je široké, nerozpoznané nebo neadekvátně léčené onemocnění je spojeno s poměrně vysokou morbiditou a mortalitou [1, 2].

Tento dokument byl vytvořen na základě dostupných informací a odpovídá úrovni poznání v době svého vzniku (1/2021). Nedostatek vědeckých důkazů brání formulaci podrobnějších doporučení, jeho cílem je shrnout základní praktické údaje týkající se diagnostiky a současného pohledu na terapii.

Organizace péče o pacienty s PIMS-TS

Pacienty s podezřením na PIMS-TS je třeba hospitalizovat na pracovišti, kde je k dispozici pediatrická jednotka intenzivní a resuscitační péče (potřeba inotropní podpory až v 80 %, umělé plicní ventilace až v 50 % a extrakorporální membránové oxygenace – ECMO v 5 %), specializovaná dětská multioborová péče (zejména dětský intenzivista, kardiolog, výhodná je možnost konzultace imunologa, revmatologa a infektologa) a možnost okamžitého podání biologické léčby [1, 3].

Terminologie

Literatura je nejednotná s ohledem na terminologii i diagnostická kritéria PIMS-TS. Na severoamerickém kontinentu se vžilo označení multisystémový zánětlivý syndrom u dětí (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C) [4], označení PIMS-TS je používáno spíše evropskými pracovišti [3].

Diagnóza PIMS-TS

Symptomy onemocnění se částečně překrývají s Kawasakiho nemocí, ale oproti této chorobě mohou postihovat pacienty v celém rozsahu pediatrického věkového období (tab. 1) [5].

Tab. 1. Rozdíly mezi Kawasakiho nemocí a syndromem multisystémové zánětlivé odpovědi asociovaným s COVID-19 u dětí (PIMS-TS) [5].
Rozdíly mezi Kawasakiho nemocí a syndromem multisystémové zánětlivé odpovědi asociovaným s COVID-19 u dětí
(PIMS-TS) [5].
1V souborů pacientů hospitalizovaných na Pediatrické klinice FN v Motole bylo věkové rozpětí 1–13 let.

Diagnostická kritéria PIMS-TS/ MIS-C (obr. 1) [1, 6, 7] stanovená Světovou zdravotnickou organizací (WHO) vyžadují splnění těchto bodů:

Diagnostická kritéria syndromu multisystémové zánětlivé odpovědi asociovaného s COVID-19 u dětí (PIMS-TS) [1, 6, 7].
Obr. 1. Diagnostická kritéria syndromu multisystémové zánětlivé odpovědi asociovaného s COVID-19 u dětí (PIMS-TS) [1, 6, 7].

1. věk 0–19 let a febrilie ≥3 dny;

2. a zároveň alespoň 2 z následujících:

a) exantém nebo bilaterální nehnisavá konjunktivitida/konjunktivální injekce nebo kožní/slizniční projevy (dutina ústní, ruce nebo nohy),

b) hypotenze nebo šok,

c) známky dysfunkce myokardu, perikarditidy, valvulitidy nebo koronárních abnormalit (podle echokardiografického nálezu nebo zvýšeného troponinu/N – terminálního konce natriuretického peptidu, NT-proBNP),

d) koagulopatie (prodloužení protrombinového či aktivovaného parciálního tromboplastinového času, elevace D-dimerů),

e) akutní gastrointestinální obtíže (průjem, zvracení nebo bolest břicha);

3. a zároveň elevace zánětlivých parametrů (sedimentace, FW; C-reaktivní protein, CRP; prokalcitonin, PCT);

4. a zároveň absence jiné zjevné infekční příčiny;

5. a zároveň průkaz COVID-19 v anamnéze nebo kontakt s COVID-19

    (komentář autorů: tento bod nemusí být u malého podílu pacientů splněn s ohledem na možný asymptomatický průběh akutního onemocnění a absenci tvorby prokazatelných protilátek).

Klinický obraz – symptomatologie

(tab. 2) [3, 5, 8–12]:

Tab. 2. Klinické nálezy u syndromu multisystémové zánětlivé odpovědi asociovaného s COVID-19 u dětí (PIMS-TS) [3, 5, 8–12].
Klinické nálezy u syndromu multisystémové zánětlivé odpovědi asociovaného s COVID-19 u dětí (PIMS-TS) [3, 5, 8–12].

Závažnost klinického stavu souvisí zejména s postižením myokardu a oběhovou nestabilitou, vzácně pak s rozvojem MAS (Macrophage Activation Syndrome).

Příznaky zahrnují:

a) Kardiovaskulární symptomy: oběhová nestabilita – tachykardie, hypotenze až rozvoj šokového stavu (CAVE! – progrese stavu může být rychlá).

b) Gastrointestinální symptomy: výrazné bolesti břicha, nauzea/zvracení, průjem.

c) Mukokutánní symptomy: polymorfní exantém/perineální erytém, erytém/deskvamace dlaní/plosek, otok na dorzech rukou a nohou, faryngitida, malinový jazyk, cheilitida, konjunktivální injekce, lymfadenopatie.

d) Respirační symptomy: kašel, tachydyspnoe, desaturace až rozvoj akutní respirační insuficience.

e) Renální symptomy: oligurie/anurie, klinický obraz akutního poškození ledvin.

f) Neurologické symptomy: bolesti hlavy, podrážděnost/apatie, meningismus, porucha vědomí, křeče.

g) Muskuloskeletální symptomy: bolesti kloubů/svalů, klinický obraz artritidy.

Typické laboratorní nálezy

(tab. 3) [3, 9–11]:

Tab. 3. Laboratorní nálezy u syndromu multisystémové zánětlivé odpovědi asociovaného s COVID-19 u dětí (PIMS-TS) [3, 9–11].
Laboratorní nálezy u syndromu multisystémové zánětlivé odpovědi asociovaného s COVID-19 u dětí (PIMS-TS) [3, 9–11].

a) Krevní obraz: leukocytóza s neutrofilií a lymfopenií, mírná anémie, v úvodu mírná trombocytopenie.

b) Koagulace: # fibrinogen (∃ při MAS), možné prodloužení koagulačních časů, # D-dimerů.

c) Biochemie: # FW (∃ při MAS), # CRP, # PCT, # feritin, ∃ albumin, # troponin, # NT-proBNP, možné # urey a # kreatininu, hepatopatie, # laktátdehydrogenázy, # triacylglycerolů (CAVE! – MAS), # laktát (při oběhovém selhání).

d) PCR SARS-CoV-2 – může být pozitivní, ale často již bývá vzhledem k fázi onemocnění negativní, proto je vhodná i sérologická diagnostika (průkaz protilátek proti SARS-CoV-2).

Zobrazovací a ostatní vyšetření – typické nálezy [8, 13]:

a) Echokardiografie (tab. 4) [3, 5, 13]:

Tab. 4. Echokardiografické nálezy u syndromu multisystémové zánětlivé odpovědi asociovaného s COVID-19 u dětí (PIMS-TS) [3, 5, 13].
Echokardiografické nálezy u syndromu multisystémové zánětlivé odpovědi asociovaného s COVID-19 u dětí (PIMS-TS)
[3, 5, 13].

– různý stupeň myokardiální dysfunkce (CAVE! – i při vstupním normálním nálezu možný následný rozvoj dysfunkce, echokardiografické vyšetření je nutné opakovat);

– postižení koronárních arterií (dilatace/aneuryzmata);

– výpotek, postižení chlopní.

b) Elektrokardiografie (např. atrio-ventrikulární blokády, prodloužení QTc intervalu).

c) Skiagrafie srdce a plic (výpotek, infiltráty).

d) Ultrazvuk břicha (hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, ascites).

TERAPIE

V současné době není k dispozici dostatek podkladů pro stanovení optimálního léčebného postupu u pa­cientů s PIMS-TS pro široké spektrum klinických projevů a jejich závažnosti. Léčba musí být volena na základě zhodnocení klinických a laboratorních parametrů a jejich dynamiky, tedy stratifikací klinické závažnosti stavu dítěte. Základní principy terapie vycházejí z léčby závažně probíhající Kawasakiho nemoci, nejsou s ní však totožné. Farmakoterapie má následující komponenty, jejichž použití a konkrétní dávkování je vysoce individuální a mělo by být stanoveno na základě multioborového konzilia:

1. Intravenózní imunoglobuliny (IVIG):

Iniciálně podat IVIG v dávce 2 g/kg i.v. během 12 h (výpočet na optimální tělesnou hmotnost, max. 100 g), v případě známek srdečního selhání lze dávku rozdělit na 2 x 1 g/kg a aplikovat postupně v průběhu 48 h [14]. Stejnou dávku lze opakovat při selhání iniciální terapie (tj. trvající klinické a laboratorní známky zánětu >36 h po ukončení první infuze IVIG). Selhání iniciální terapie se objevuje až u čtvrtiny pacientů [5].

2. Kortikosteroidy:

Indikace [14]:

a) V iniciální fázi terapie podat u níže uvedených stavů:

– šokový stav;

– „Kawasaki-like“ symptomy a zároveň přítomnost rizikových faktorů rezistence na IVIG (věk <1 rok, CRP ≥100 mg/l, aspartátaminotransferáza (AST) ≥1,67 μkat/l, trombocyty ≤300 x 109/l, neutrofilie ≥80 %, hyponatremie ≤133 mmol/l nebo Z-skóre šíře koronárních arterií ≥2,5);

– klinické a laboratorní známky MAS (feritin >684 μg/l, trombocyty ≤181 x 109/l, AST ≥0,816 μkat/l, triacylglyceroly ≥1,6 mmol/l, fibrinogen ≤3,6 g/l) [15].

b) Při selhání úvodní terapie s IVIG (tj. trvající klinické a laboratorní známky zánětu >36 h po ukončení první infuze IVIG).

Dávkování:

a) Těžký až život ohrožující klinický stav – methylprednisolon 10–30 mg/kg/den i.v. v jedné denní dávce (max. 1 g/dávku), podávat 3 dny; následně prednison 2 mg/kg/den (max. 60 mg/den) p.o. v 1–2 denních dávkách, postupně vysazovat po odeznění klinických projevů a normalizaci CRP během 2–3 týdnů [14].

b) U méně závažných stavů lze podat methylprednisolon 0,8–2 mg/kg/den i.v. v 1–2 denních dávkách, po zlepšení stavu prednison p.o., postupně vysazovat po odeznění klinických projevů a normalizaci CRP během 2–3 týdnů.

3. Další protizánětlivá terapie:

U pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu s IVIG a kortikosteroidy je indikována biologická léčba blokádou interleukinu-1 přípravkem anakinra. Dávkování (obvykle 3–6 mg/kg/den, u zvláště závažných stavů lze až 10–20 mg/kg/den), způsob podání a délka podávání jsou vysoce individuální a patří do rukou pracoviště, které má s podáváním této léčby zkušenosti [14].

4. Antiagregace/antikoagulace:

a) Antiagregace: u pacientů s „Kawasaki-like“ symptomy a zároveň rizikovými faktory rezistence na IVIG (viz výše), šokem či MAS podávat kyselinu acetylsalicylovou v dávce 30–50 mg/kg/den (rozdělit do 4 dávek) s následnou redukcí na 3–5 mg/kg/den v 1 dávce 48 h po poklesu teplot [16]. U ostatních pacientů podávat jen antiagregační dávku 3–5 mg/kg/den (max. 80 mg/den) v jedné denní dávce od počátku terapie [14].

b) Antikoagulace: PIMS-TS je výrazně prokoagulační stav, nízkomolekulární heparin (LMWH) je proto doporučován u všech pacientů [9, 16]. Cílová koncentrace anti-Xa by měla být profylaktická, v případě prokázané trombózy v terapeutickém pásmu [16]. U významné trombocytopenie (<80 x 109/l) je nutno antiagregační a antikoagulační léčbu zahajovat individuálně po konzultaci s hematologem [14]. Následná dlouhodobá antiagregační/antikoagulační terapie je v souladu s doporučeními pro pacienty s Kawasakiho nemocí [17].

5. Antibiotika, antivirotika:

a) Antibiotika: širokospektrá antibiotika minimálně do negativního průkazu bakteriální infekce (např. cefalosporin 3. generace) [1].

b) Antivirotika: standardně se nepodávají, neexistují důkazy efektivity, lze event. individuálně zvážit podání remdesiviru u pacientů s aktivní infekcí (PCR SARS-CoV-2 pozitivní) [1, 18].

6. Symptomatická/podpůrná terapie:

a) omeprazol (1–2 mg/kg/den) jen při souběžném podávání vysoce dávkovaných kortikoidů [1, 18];

b) antipyretika;

c) diuretika podle potřeby.

7. Tekutiny:

a) Balancovaný krystaloidní roztok (dávka dle bazální potřeby a ztrát) [1].

b) Objemová resuscitace při hypotenzi (za předpokladu normální srdeční funkce), u většiny pacientů však bez dostatečného efektu, nutná je spíše oběhová podpora (adrenalin, noradrenalin, event. dobutamin) [1, 7].

Všichni výše uvedení autoři deklarují, že ve vztahu s tímto tématem nejsou v konfliktu zájmů.
Oponenti:
doc. MUDr. Jiří Bronský, Ph.D.1
prof. MUDr. Pavla Doležalová, CSc.2
prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.1
prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.1
1Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
2Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha
V Praze dne 12. 1. 2021

Korespondující autor:
MUDr. Jan David, Ph.D.
Pediatrická klinika 2. LF UK
a FN Motol
V Úvalu 84
150 06 Praha
e-mail: jan.david@fnmotol.cz


Zdroje

  1.    Jiang L, Tang K, Levin M, et al. COVID-19 and multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents. Lancet Infect Dis 2020; 20 (11): e276–e288.

  2.    Tam H, El Tal T, Go E, et al. Pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19: a spectrum of diseases with many names. CMAJ 2020; 192 (38): E1093–E1096.

  3.    Davies P, Evans C, Kanthimathinathan HK, et al. Intensive care admissions of children with paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS) in the UK: a multicentre observational study. Lancet Child Adolesc Health 2020; 4 (9): 669–677.

  4.    Centres for Disease control and Prevention. Information for Healthcare Providers about Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) [Internet]. Dostupné: https://www.cdc.gov/mis-c/hcp/.

  5.    Toubiana J, Poirault C, Corsia A, et al. Kawasaki-like multisystem inflammatory syndrome in children during the covid-19 pandemic in Paris, France: prospective observational study. BMJ 2020; 369: m2094.

  6.    World Health Organization. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents with COVID-19 [Internet]. Dostupné: https://www.who.int/publications/i/item/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19.

  7.    Lawrensia S, Henrina J, Wijaya E, et al. Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome temporally associated with SARS-CoV-2: a new challenge amid the pandemic. SN Compr Clin Med 2020; 22: 1–9.

  8.    Royal College of Paediatrics and Child Health. Guidance: Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19 [Internet]. Dostupné: https://www.rcpch.ac.uk/sites/default/files/2020-05/COVID-19-Paediatric-multisystem-%20inflammatory%20syndrome-20200501.pdf.

  9.    Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et al. PIMS-TS Study Group and EUCLIDS and PERFORM Consortia. Clinical characteristics of 58 children with a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally associated with SARS-CoV-2. JAMA 2020; 324 (3): 259–269.

10.    Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in U.S. children and adolescents. N Engl J Med 2020; 383 (4): 334–346.

11.    Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, et al. New York State and Centers for Disease Control and Prevention Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Investigation Team. Multisystem Inflammatory Syndrome in children in New York state. N Engl J Med 2020; 383 (4): 347–358.

12.    Nijman RG, De Guchtenaere A, Koletzko B, et al. Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome: Statement by the Pediatric Section of the European Society for Emergency Medicine and European Academy of Pediatrics. Front Pediatr 2020; 8: 490.

13.    Sperotto F, Friedman KG, Son MBF, et al. Cardiac manifestations in SARS-CoV-2-associated multisystem inflammatory syndrome in children: a comprehensive review and proposed clinical approach. Eur J Pediatr 2020; 15: 1–16.

14.    Henderson LA, Canna SW, Friedman KG, et al. American College of Rheumatology clinical guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in children associated with SARS-CoV2 and hyperinflammation in COVID-19: Version 1. Arhritis Rheum 2020; 11: 1791–1805.

15.    Ravelli A, Minoia F, Davi S, et al. Classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2016; 75: 481–489.

16.    Goldenberg NA, Sochet A, Albisetti M. Consensus‐based clinical recommendations and research priorities for anticoagulant thromboprophylaxis in children hospitalised for COVID-19 – related illness. J Thromb Haemost 2020; 18: 3099–3105.

17.    McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: A scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation 2017; 135 (17): e927–e999.

18.    Harwood R, Allin B, Jones CE, et al. A national consensus management pathway for paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS-TS): results of a national Delphi process. Lancet Child Adolesc Health Lancet Child Adolesc Health. 2021; 5 (2):133-141.

Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorost

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská pediatrie

Číslo 1

2021 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se