Současné možnosti léčby hyperfenylalaninémie


Present Opportunities for Treatment of Hyperphenylalaninemia

Phenylketonuria (PKU) is a hereditary disease in the metabolism of the phenylalanine aminoacid, caused by a deficit of phenylalanine hydroxylase in liver. Patients with PKU must maintain an all-life low protein diet with low phenylalanine content in food in the aim to prevent neurological damage. Adherence to the diet is often low due to bad organoleptic properties of the mixtures of aminoacids without phenylalanine as well as the low protein products. The progress in biochemistry, genetics and especially molecular genetics recently resulted in changes of therapeutic strategy in patients with PKU.

The present paper discusses the low protein diet, neutral long chain aminoacids, DHA and EPA, therapeutic postnatal repopulation of liver cells, tratrahydrobiopterin, enzyme replacement therapy by means of phenylalanine ammonia lyase (PAL) and gene therapy as a possible treatment of PKU.

Key words:
hyperphenylalaninemia, phenylketonuria, therapy, low protein diet, neutral long-chain aminoacids – LNAA, glycomacropeptide, GMP, long-chain fatty acids, DHA, EPA, therapeutic postnatal repopulation of liver cells, tetrahydrobiopterin – BH4, phenylalanine ammonia lyase – PAL, gene therapy


Autoři: D. Procházková
Působiště autorů: Pediatrická klinika, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno přednosta prof. MUDr. Z. Doležel, CSc.
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2010; 65 (7-8): 452-458.
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Fenylketonurie (PKU) je dědičná porucha metabolismu aminokyseliny fenylalaninu, způsobená deficitem fenylalaninhydroxylázy v játrech. Pacienti s PKU musí dodržovat celoživotní nízkobílkovinnou dietu s nízkým obsahem fenylalaninu ve stravě s cílem zamezit neurologickému postižení. Adherence k dietě je často nízká vzhledem ke špatným organoleptickým vlastnostem směsí aminokyselin bez fenylalaninu a nízkobílkovinných výrobků. Pokrok v biochemii, genetice, a to zvláště molekulární, vedl v posledních letech ke změněnám v terapeutické strategii u pacientů s PKU.

V prezentované práci jsou diskutovány nízkobílkovinná dieta, neutrální aminokyseliny s dlouhým řetězcem, glykomakropeptid, mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, DHA a EPA, terapeutická postnatální repopulace jaterních buněk, tetrahydrobiopterin, enzymová náhradní terapie pomocí fenylalaninamoniaklyázy (PAL) a genová terapie jako možnosti léčby PKU.

Klíčová slova:
hyperfenylalaninémie, fenylketonurie, terapie, nízkobílkovinná dieta, neutrální aminokyseliny s dlouhým řetězcem – LNAA, glykomakropeptid – GMP, mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, DHA, EPA, terapeutická postnatální repopulace jaterních buněk, tetrahydrobiopterin – BH4, fenylalaninamoniaklyáza – PAL, genová terapie

Úvod

Fenylketonurie (PKU, OMIM 261600) je dědičná porucha metabolismu fenylalaninu (Phe), s autozomálně recesivním typem dědičnosti a incidencí klasické PKU v České republice 1:9869 [1]. Metaanalýzy vědeckých publikací potvrzují signifikantní korelaci mezi hladinou fenylalaninu v krvi a dosaženým IQ pacienta. Neléčená PKU vede k poruše kognitivních funkcí, jako je pozornost a exekutivní funkce [2, 3].

Fenylketonurie byla v roce 1934 objevena Föllingem jako ,,phenylpyruvic oligophrenia“ [4] a v roce 1937 přejmenována Penrosem a Quastelem na fenylketonurii [5]. V 50. letech minulého století byl odhalen enzymatický defekt, deficit fenylalaninhydroxylázy (PAH, EC 1.14.16.1) v játrech [6].

Profesor Guthrie v roce 1963 zavedl novorozenecký screening hyperfenylalaninémie (HPA) pomocí bakteriálního inhibičního testu s Bacillus subtilis ze suché krevní kapky novorozence [7]. V roce 1964 objevil Kaufman kofaktor fenylalaninu – tetrahydrobiopterin, BH4 [8]. Danks odhalil v roce 1978 tzv. maligní hyperfenylalaninémii, tj. poruchy tvorby a regenerace (recyklace) BH4 [9]. Woo v roce 1983 lokalizoval gen pro PKU na chromozom č. 12 (PAH gen, 12q23.2) [10]. PAH gen se skládá ze 13 exonů. Přes 60 % ze všech mutací PAH genu tvoří missense mutace, následují malé či velké delece, splicing mutace (mutace, které způsobují poruchy sestřihu), silent (tiché) mutace, nonsense mutace a inzerce. Většina pacientů je složenými heterozygoty pro dvě různé mutace. V naší populaci je nejčastější mutace p.R408W. V 90. letech minulého století bylo založeno konsorcium (PAH Mutation Analysis Consortium) shromažďující mutované alely v PAH genu, kterých bylo dosud popsáno přes 500. Přelomem je 21. století s objevem BH4 respozivní HPA [11].

PAH je homotetramerický enzym, který se skládá ze tří funkčních domén: regulační, katalytické a oligomerizační. BH4 senzitivní mutace jsou lokalizovány zejména v katalytické doméně. Předpokládá se, že PAH deficit patří mezi ,,protein-misfolding disease“, kde globální změny konformace mutovaného proteinu narušují fyziologickou funkci PAH enzymu [12, 13].

Deficit fenylalaninhydroxylázy v játrech nebo porucha tvorby či recyklace BH4 mohou vést k hyperfenylalaninémii.

Hyperfenylalaninémie z deficitu PAH lze rozdělit podle hladiny fenylalaninu v krvi před zahájením terapie do 3 skupin:

  1. klasická PKU při hodnotách Phe >1200 µmol/l, tj. více než 20 mg/dl,
  2. mírná PKU při hodnotách Phe 1200–600 µmol/l, tj. 20–10 mg/dl,
  3. mírná HPA při hodnotách Phe 600–120 µmol/l, tj. 10–2 mg/dl.

Mezi HPA z poruch tvorby a regenerace BH4 zahrnujeme: deficit GPT cyklohydrolázy I (OMIM 600225), deficit 6-pyruvoyltetrahydropteridinsyntázy (OMIM 261640), deficit dihydropteridinreduktázy (OMIM 261630), deficit pterin-4a-karbinolamindehydratázy (OMIM 126090). Další dvě poruchy tvorby a regenerace biopterinu nejsou spojeny s hypefenylalaninémií: doparespozivní dystonie (OMIM 126090) a deficit sepiapterinreduktázy (OMIM 182125).

Kromě fenylalaninu BH4 působí současně jako kofaktor pro tyrozinhydroxylázu a tryptofanhydroxylázu a tím ovlivňuje též syntézu katecholaminů a serotoninu. Klinické příznaky poruchy tvorby a regenerace BH4 spojené s HPA odrážejí těžký deficit centrálních neurotransmiterů, tj. líné pití, sníženou spontánní pohybovou aktivitu, ,,floppy baby“, iritabilitu, okulogyrické krize, zvýšenou salivaci, nestabilní tělesnou teplotu, žvýkací potíže, křeče, opoždění psychomotorického vývoje a mikrocefalii [14].

Kromě novorozeneckého screeningu HPA slouží k diagnostice jejích různých forem několik testů:

  1. hladina fenylalaninu v krvi (norma <120 µmol/l),
  2. stanovení dihydropteridinreduktázy v krvi ze suché krevní kapky,
  3. vyšetření moči na pteriny,
  4. zátěžový test s BH4,
  5. stanovení neurotransmiterů v likvoru: kyselina homovanilová (HVA) a 5-hydroxyindoloctová (5-HIAA).

Existuje řada modifikací zátěžového testu s BH4. Při klasickém testu se pacientovi podá před jídlem BH4 v dávce 20 mg/kg. Následují odběry krve na fenylalanin a tyrozin před jídlem v čase 0, 4, 8, 24 hodin. Při pozitivním testu by měl fenylalanin klesnout po podání BH4 (obvykle v 8. hodině) a měla by se zvýšit hladina tyrozinu v krvi. Není jednoznačně stanoveno, v jakém věku provádět zátěžový test s BH4 a jaká hodnota fenylalaninu v krvi je hraniční pro provedení testu. Test lze provádět i u novorozence před zahájením terapie a obvyklou hranicí je hladina Phe v krvi vyšší než 400–600 µmol/l [15].

V současné době je všeobecně akceptováno, že existuje interindividuální tolerance fenylalaninu ve stravě a interindividuální prostupnost hematoencefalické bariéry pro molekuly fenylalaninu [16, 17]. Fenotyp probanda s HPA/PKU je individuální a podle toho bychom měli přistupovat k jeho léčbě [18].

Léčebné možností PKU/HPA

1. Nízkobílkovinná dieta

Nízkobílkovinnou dietu uvedl do praxe v roce 1954 profesor Horst Bickel [19]. U probandů s deficitem fenylalaninhydroxylázy zavedení nízkobílkovinné diety s nízkým obsahem fenylalaninu ve stravě časně postnatálně, dostatečně intenzivně a dlouhodobě umožňuje normální či téměř normální vývoj kognitivních funkcí. Dieta se sestavuje individuálně podle pohlaví, hmotnosti, potřeby bílkovin, cukrů, tuků a tolerance fenylalaninu ve stravě. Je doporučována jako celoživotní dieta, tzv. ,,diet for life“. K léčbě se používají tzv. ,,formulas či medical food“, tj. směsi aminokyselin bez fenylalaninu, potraviny pro zvláštní lékařské účely. Jsou používány s příchutí či bez příchuti, ve formě prášku, tablet, kapslí, tyčinek nebo již připravené k vypití, tzv. ,,ready to drink“ formulas. Nutnou součástí diety jsou nízkobílkovinné výrobky, tzv. ,,low protein“ products, které zahrnují pečivo, těstoviny, vaječnou náhražku, mléko, cornflakes, cracery, müsli tyčinky, paštiky, knedlíky, zmrzlinu a další. Nevýhodou je vysoká cena výrobků.

Deficit v organoleptických vlastnostech, nutričním obsahu a vysoká cena diety vedou ke snížené adherenci k dietě, zvláště u dospívajících a dospělých. Nedodržování diety je spojeno s poruchou exekutivních funkcí, vizuálně prostorovým deficitem, poruchami nálady a chování. V graviditě je pak nedodržování diety spojeno se syndromem maternální PKU, tj. embryopatií z hyperfenylalaninémie matky [20, 21].

Pacient s PKU má problémy s plánováním diety, nemá často schopnost pamatovat si obsah fenylalaninu v potravinách, nebere formuli, jí zakázaná jídla a nekontroluje si hladinu fenylalaninu v krvi. Ve škole mívají děti potíže s psaním, geometrií a kreslením. Mohou být klienty psychiatra pro úzkostnou poruchu, agarofobii a deprese. V současné době v Evropské unii není jednotný konsenzus o hodnotách fenylalaninu v krvi při léčbě PKU/HPA. Vzhledem k možným komplikacím je obecná tendence doporučené hodnoty Phe v krvi snižovat. Hodnoty fenylalaninu v krvi u zdravého člověka 40–120 µmol/l, tj. do 2,0 mg/dl, označujeme jako normální.

2. Neutrální aminokyseliny s dlouhým řetězcem – LNAA (large neutral amino acids)

U pacientů s PKU byly prokázány snížené hodnoty mozkových neurotransmiterů: dopaminu a serotoninu a s tím spojené zhoršení kognitivních funkcí. L-fenylalanin přestupuje hematoencefalickou bariéru na tzv. L-typu nosiče (LAT1), který sdílí s LNAA (tj. asparagin, cystein, glutamin, histidin, isoleucin, leucin, methionin, serin, threonin, tyrozin, tryptofan a valin). Na podobném typu nosiče přechází Phe z buňky do krve (transport Phe ze střeva). Vysoké hodnoty fenylalaninu v mozku, které při porušování nízkobílkovinné diety lze pozorovat u pacientů s PKU, snižují hodnoty LNAA v mozku u non-adherentních pacientů s PKU.

Principem léčby pomocí LNAA je podávání prekurzorů neurotransmiterů – tyrozinu a tryptofanu – a větvených aminokyselin – valinu, leucinu a isoleucinu. Podávání diety s definovaným množstvím fenylalaninu a LNAA vede k poklesu Phe v krvi a mozku při soutěži o L-typ nosiče [22, 23, 24].

3. Glykomakropetid – GMP

GMP je glykofosfopeptid, složený z 64 aminokyselin a vzniká ze syrovátky při výrobě sýra. Obsahuje 2,5–5 mg Phe/g proteinu. Jeho součástí jsou i LNAA. Neobsahuje všechny esenciální aminokyseliny, takže je nutno jej obohacovat.

Dieta je založena na výrobě potravin a nápojů z GMP. Udává se, že GMP snižuje Phe v krvi asi o 13–14 % [25].

4. Esenciální mastné kyseliny

Tzv. esenciální mastné kyseliny – linolová a alfa-linolenová – se při konzumaci ve správném množství a poměru přeměňují na tzv. mastné kyseliny s dlouhým řetězcem (LC-PUFA): linolová na kyselinu arachidonovou (omega-6-mastné kyseliny) a alfa-linolenová na eikosapentaenovou (EPA) a dokosahexaenovou (DHA) (omega-3-mastné kyseliny). Tyto jsou důležité pro vývoj mozku a sítnice. Zdrojem pro novorozence je mateřské mléko, jehož přísun je u dítěte s PKU omezen. Hlavní zdroje EPA a DHA – mořské ryby – jsou ze stravy pacientů s PKU vyloučeny. Pacienti s PKU konzumují mnoho kyseliny linolové, málo alfa-linolenové a v nesprávném poměru. Hladiny EPA a DHA jsou v séru pacientů s PKU nízké.

Je snaha podávat pacientům s PKU rybí tuk jako zdroj EPA a DHA s cílem zlepšit neurologické funkce. Problémem však zůstává konzumace rybího tuku a směsí aminokyselin bez fenylalaninu stran organoleptických vlastností. Je třeba optimalizovat formu podání a určit přesnou dávku [26].

5. Terapeutická postnatální repopulace jaterních buněk

V roce 1993 byla provedena u pacienta s PKU transplantace jater z jiné indikace [27]. Tím byl nahrazen i deficit PAH v játrech.

V současné době je experimentální možností na myších modelech tzv. terapeutická postnatální repopulace jaterních buněk. Jedná se o parciální hepatektomii s následnou transplantací hepatocytů a regenerací jaterních buněk. Hlavním problémem je procento nahrazených buněk příjemce. Udává se, že 5–10 % dosud nestačí [28].

6. Tetrahydrobiopterin (BH4) responzivní HPA

V roce 2002 popsal Ames 50 genetických chorob charakteru enzymopatie, u kterých lze zvýšením dávky kofaktoru zvýšit aktivitu narušeného enzymu [29]. Jednou z nich je i PKU. V roce 2002 provedla Muntau zátěžový test s BH4 u 38 pacientů s HPA/PKU a podle odpovědi a genotypu poprvé definovala mutace v PAH genu senzitivní na léčbu BH4. Mezi BH4 senzitivní zahrnula P314S, Y417M, V177M, V254A, A300V, E390G, IVS4-5C◊G. Jako potenciálně senzitivní označila: A403V, F39L, D415N, S310Y, R158Q, I65T. Mezi proměnlivě senzitivní zařadila: Y414C, L48S, R261Q, I65V [11]. Práce dalších autorů vedly k popsání dalších BH4 responzivních mutací, které jsou nyní popsány v databázi www.bh4.org/biopku.html. V evropské populaci se jedná asi o 55 % mutací PAH genu, nejčastějšími jsou A403V, R261Q, Y414C. Mechanismem účinku BH4 je tzv. „chaperone-like therapeutic effect“. BH4 zvyšuje termální stabilitu a ochranu proti proteolytické degradaci a oxidační inaktivaci mutovaného proteinu [12].

Ukazuje se, že existují limity pro léčbu pomocí BH4 [30]. Pacienti jsou nejčastěji složenými heterozygoty pro dvě různé mutace. Ve východoevropské populaci nejčastější mutace p.R408W (46 až 73,4 %, nejvíce Polsko a Pobaltí) se v americké populaci vyskytuje v 18 %. Reziduální aktivita PAH in vitro se v tomto případě pohybuje mezi 1,2 ± 1,1 %. Geografické rozložení BH4 mutací ve východní Evropě může být limitem pro léčbu pomocí BH4.

Dalším problémem je i tzv. intraalelový komplementační efekt, kdy PAH může mít reziduální aktivitu in vitro relativně vysokou, ale u konkrétního pacienta in vivo je oproti očekávání hladina Phe v krvi vyšší. Existuje tedy skupina mutací s proměnlivým fenotypem a k léčbě pomocí BH4 je nutno přistupovat individuálně [12].

Princip léčby spočívá ve vytypování pacientů s charakteristickým BH4 responzivním genotypem. Následuje provedení zátěžového testu s BH4 (20 mg/kg). Na našem pracovišti používáme preparát Kuvan®, sapropterin dihydrochlorid. Pokud dojde k poklesu hladiny Phe v krvi za 24 hodin v testu s BH4 o více než 30 %, je proband označen za tzv. BH4 respondéra.

Léčebný postup zahrnuje podávání BH4 v dávce 5–20 mg/kg tělesné hmotnosti. Cílem léčby je dosáhnout optimální hladinu Phe v krvi pacienta, zvýšit obsah přirozených bílkovin a snížit obsah směsí aminokyselin v dietě, vzácně až dietu opustit.

V současné době je možná léčba dětí od 4 let věku. BH4 nelze užívat v graviditě a laktaci. Tablety se rozpouští ve vodě. Obvykle se podává celá dávka 1krát denně. Nežádoucí účinky BH4 jsou mírné. Jde nejčastěji o bolesti hlavy a břicha, které po úpravě dávky odeznívají [31, 32].

Ve Spojených státech amerických zahrnuje léčebný postup podávání BH4 v dávce 5–20 mg/kg po dobu 4 týdnů. Pokud hladina fenylalaninu v krvi neklesne o více než 30 %, terapie se ukončí. Zátěžový test s BH4 se obvykle neprovádí [33].

7. Enzymová náhradní terapie, „enzyme replacement therapy“ (ERT)

Bohužel většina pacientů s klasickou PKU a někteří s mírnou PKU nereagují na léčbu pomocí BH4. Takoví by mohli profitovat v budoucnosti z enzymové náhradní terapie. Na myších modelech byla použita rekombinantní PEG-PAL (EC 4.3.1.5). Jedná se o fenylalaninamoniaklyázu (PAL) modifikovanou polyetylenglykolem (PEG) ke snížení imunogenicity. Enzym se nachází v mnoha rostlinách, některých plísních a bakteriích. Nevyžaduje exogenní kofaktor. Fenylalanin je alternativně metabolizován na stopové množství amoniaku a kyselinu trans-skořicovou. PEG-PAL se podává 1krát týdně subkutánně. Sleduje se nikoli hladina fenylalaninu v krvi, ale změna barvy srsti myších modelů, neboť fenylalanin je součástí metabolismu melaninu. Dávkování je závislé na pohlaví, lépe reagují samci. Léčba je bohužel reverzibilní [34].

Byla zahájena i klinická studie u pacientů s  PKU pomocí rAvPAL-PEG (http://clinicaltrials. gov). Jedná se o rekombinantní PAL z Anabaena variabilis se dvěma substitucemi, které snižují agregaci a zvyšují stabilitu náhradního enzymu (p.C503S/p.C565S).

8. Genová terapie

V současnosti se jedná o myší modely. Jako vektory slouží adenoviry či lentiviry. Existují rizika a nevýhody této terapie: gen se opravuje ,,pomalu“ a na omezenou dobu. K opravě je nutno použít mnoho vektorů-virů současně s rizikem virémie, zánětu či tumoru jater [28].

9. Léčba poruch tvorby a regenerace BH4 spojených s HPA

Léčba závisí na typu poruchy. Cílem je zvýšit hladinu centrálních neurotransmiterů a snížit hladinu fenylalaninu v krvi. U deficitu GPT cyklohydrolázy I a deficitu 6-pyruvoyltetrahydropteridinsyntázy je hladina Phe v krvi snížena aplikací BH4. Tento princip nefunguje u deficitu dihydropteridinreduktázy. Podává se nízkobílkovinná dieta a kyselina listová.

BH4 nepřestupuje přes hematoencefalickou bariéru a nelze ho použít ke zvýšení hladiny centrálních neurotransmiterů. K léčbě je používán L-dopa a 5-hydroxytryptofan, který je přeměňován na dopamin a serotonin. Používají se společně s karbidopou [14].

Závěr

Dědičné poruchy metabolismu jsou klasickou ukázkou pokroku v lidské medicíně v posledních padesáti letech. Přes výraznou progresi v jejich diagnostice a terapii není osud nemocných zatím vždy příznivý.

HPA/PKU dosud představuje celospolečenský problém na sociální i ekonomické úrovni. Léčba je finančně nákladná a její hodnota neustále narůstá. Fenotyp probanda s PKU/HPA je individuální a podle toho by se mělo přistupovat k jeho léčbě.

Práce byla přednesena v říjnu 2009 jako tzv. přednáška pro odbornou veřejnost v rámci habilitačního řízení autorky na LF MU Brno.

Doc. MUDr. Dagmar Procházková, Ph.D.
Pediatrická klinika
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
a Fakultní nemocnice Brno
Černopolní 9
625 00 Brno
e-mail: prochazkovad@fnbrno.cz


Zdroje

1. Čechák P, Hejcmanová L, Procházková D, et al. Výsledky screeningu hyperfenylalaninémií v českých zemích v letech 1970–2000. Čes.-slov. Pediat. 2001; 56: 667–670.

2. Waisbren SE, Noel K, Fahrbach K, et al. Phenylalanine blood levels and clinical outcomes in phenylketonuria: a systematic literature review and meta-analysis. Mol. Genet. Metab. 2007; 92: 63–70.

3. Christ SE, Huijbregts SCJ, de Sonneville LMJ, et al. Executive function in early-treated phenylketonuria: Profile and underlying mechanisms. Mol. Genet. Metabol. 2010; 99: 22–32.

4. Főlling A. Uber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensaure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezilitat. Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. 1934; 277: 169–176.

5. Penrose LS, Quastel JH. Metabolic studies in phenylketonuria. Biochem. J. 1937; 31: 266–271.

6. Jervis GA. Phenylpyruvic oligophrenia: deficiency of phenylalanine oxidising system. Proc. Soc. Exp. Biol. Med .1953; 82: 514.

7. Guthrie R, Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics 1963; 32: 318–343.

8. Kaufman S. The structure of phenylalanine hydroxylation cofactor. Proc. Natl. Acad. Sci. 1963; 50: 1085.

9. Danks DM., Bartholomé K, Clayton BE, et al. Malignant hyperphenylalaninaemia – current status. J. Inherit. Metab. Dis. 1977; 1: 49–53.

10. Woo SLC, Lidsky AS, Güttler F. Cloned human phenylalanine hydroxylase gene allows prenatal diagnosis and carrier detection of classical phenylketonuria. Nature 1983; 306: 151–155.

11. Muntau AC, Rőschinger W, Habich M, et al. Tetrahydrobiopterin as a alternative treatment for mild phenylketonuria. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 2122–2132.

12. Gersting SW, Kemter KF, Staudigl M, et al. Loss of function in phenylketonuria is caused by impaired molecular motions and conformational instability. Am. J. Hum. Genet. 2008; 83: 5–17.

13. Pey AL, Stricher F, Serrano L, et al. Predicted effects of missense mutations on native-state stability account for phenotypic outcome of phenylketonuria, a paradigm misfolding diseases. Am. J. Hum. Genet. 2007; 81: 1006–1024.

14. Holand K. Inherited disorders affecting dopamine and serotonin: Critical neurotransmitters derived from aromatic amino acids. J. Nutr. 2007; 137: 1568–1572.

15. Blau N, Belanger-Quintana A, Demirkol M, et al. Management of phenylketonuria in Europe: survey results from 19 countries. Mol. Genet. Metab. 2010; 99: 109–115.

16. Weglage J, Wiedermann D, Denecke J, et al. Individual blood-brain barier phenylalanine transport in siblings with clasiccal phenylketonuria. J. Inherit. Metab. Dis. 2002; 25: 431–436.

17. Burgard P, Rupp A, Konecki DS, et al. Phenylalaninehydroxylase genotypes, predicted residual enzyme activity and phenotypic parameters of diagnosis and treatment of phenylketonuria. Eur. J. Pediatr. 1996; 155: 11–15.

18. Scriver CR. The PAH gene, phenylketonuria, and a paradigm shift. Hum. Mutat. 2007; 28: 831–845.

19. Bickel H, Gerrard J, Hickmans EM. Influence of phenylalanine intake on the chemistry and behaviour of a phenylketonuric child. Acta Pediatr. 1954; 43: 64.

20. Procházková D, Konečná P, Kolbová L, et al. Fenylketonurie v dospělosti. Čes.-slov. Pediat. 2008; 63: 601–605.

21. Procházková D, Konečná P, Kozák L, et al. Maternální PKU v regionu Moravy. Čes.-slov. Pediat. 2005; 60: 251–256.

22. Pietz J, Kreis R, Rupp A, et al. Large neutral amino acids block phenylalanine transport into brain tissue in patients with phenylketonuria. J. Clin. Invest. 1999; 103: 1169–1178.

23. Matalon R, Michals-Matalon K, Bhatia G, et al. Large neutral amino acids in the treatment of phenylketonuria (PKU). J. Inherit. Metab. Dis. 2006; 29: 732–738.

24. Rocha JC, Martel F. Large neutral amino acids supplementation in phenylketonuric patients. J. Inherit. Metab. Dis. 2009; 32: 472–480.

25. Ney DM, Gleason ST, van Calcar SC, et al. Nutritional management of PKU with glycomacropeptide from cheese whey. J. Inherit. Metab. Dis. 2009; 32: 32–39.

26. Koletzko B, Beblo S, Demmelmair H, et al. Does dietary DHA improve neural function in children? Observations in phenylketonuria. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 2009; 80: 159–164.

27. Vajro P, Strisciulio P, Houssin D, et al. Correction of phenylketonuria after liver transplantation in a child with cirrhosis. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 363.

28. Harding CO, Ding Z, Thöny B. Gene and cell therapies for phenylketonuria (PKU). In: Blau N. PKU and BH4-Advances in Phenylketonuria and Tetrahydrobiopterin. Heilbronn: SPS Verlagsgesellschaft, 2006: 321–349.

29. Ames BN, Elson-Schwab I, Silver EA. High-dose vitamin therapy stimulates variant enzymes with decreased coenzyme binding afinity (increased K (m)): relevance to genetic disease and polymorphism. Am. J. Clin. Nutr. 2002; 75: 616–658.

30. Dobrowolski SF, Borski K, Ellingson CC, et al. A limited spektrum of phenylalanine hydroxylase mutations is observed in phenylketonuria patients in western Poland and implications for treatment with 6R tetrahydrobiopterin. J. Hum. Genet. 2009; 54: 335–339.

31. Hennermann JB, Bührer Ch, Blau N, et al. Long-term treatment with tetrahydrobiopterin increases phenylalanine tolerance in children with severe phenotype of phenylketonuria. Mol. Genet. Metab. 2005; 86: 86–90.

32. Burlina A, Blau N. Effect of BH4 supplementation on phenylalanine tolerance. J. Inherit. Metab. Dis. 2009; 32: 40–45.

33. Singh RH, Jurecki E, Rohr F. Recommendations for personalized dietary adjustments based on patient response to tetrahydrobiopterin (BH4) in phenylketonuria. Top. Clin. Nutr. 2008; 23: 149–157.

34. Sarkassian ChN, Gamez A, Wang L, et al. Preclinical evaluation of multiple species of PEGylated recombinant phenylalanine ammonia lyase for treatment of phenylketonuria. PNAS 2008; 105: 20894–20899

Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorost

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská pediatrie

Číslo 7-8

2010 Číslo 7-8

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×