Poruchy pohlavního vývoje: Současná doporučená klasifikace a nové poznatky o poruchách vývoje gonád


Disorders of Sex Development: Currently Recommended Classification and New Knowledge of Gonadal Maldevelopment

The disorders of sex development occur in about 1:
4,500 live born children. Their etiology is varied and not yet clearly understood. As the knowledge increased the need of a new classification has become apparent and the nomenclature was recommended as a so called Chicago Consensus in 2005.

Considerable attention is presently devoted to disorders in sex development, which are based on mutations of genes controlling gonadal development. In the developing gonads about 200 genes are expressed; in ten of them the effects of pathogenic mutations or inadequate gene number copies on the human sexual development have already been described. A precise determination of molecular-genetic basis will make a more precise diagnosis possible as well as the elucidation of possible impact on subsequent sexual development and genetic risk for other members of the family.

Key words:
disorders of sex development, classification, nomenclature, consensus of Chicago 2005, gonads, genes, mutations


Autoři: J. Pleskačová;  M. Šnajderová;  J. Lebl
Působiště autorů: Pediatrická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha přednosta prof. MUDr. J. Lebl, CSc.
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2010; 65 (2): 79-85.
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Poruchy pohlavního vývoje se vyskytují přibližně u 1:
4500 živě narozených dětí. Jejich etiologie je velmi pestrá a dosud ne zcela objasněná. S přibývajícími poznatky vyvstala potřeba nové klasifikace a nomenklatury, které byly navrženy jako takzvaný Chicagský konsensus v roce 2005.

Velkou pozornost v současné době vzbuzují poruchy pohlavního vývoje, jejichž podstatou jsou mutace genů řídicích vývoj gonád. Ve vyvíjejících se pohlavních žlázách se exprimuje přes 200 genů; u deseti z nich byl již popsán vliv patogenních mutací nebo neadekvátního počtu genových kopií na poruchy pohlavního vývoje u člověka. Přesné určení molekulárně-genetické podstaty těchto poruch umožní zpřesnit diagnózu, dopad na následný pohlavní vývoj a genetická rizika pro další členy rodiny.

Klíčová slova:
poruchy pohlavního vývoje, klasifikace, nomenklatura, Chicagský konsensus 2005, gonády, geny, mutace

Úvod

Vývoj pohlavního systému je složitý proces, který ještě není plně objasněn. Jeho poruchy mohou vznikat na mnoha úrovních a jejich souhrnná četnost je asi 1:4500 živě narozených dětí. S vývojovými poruchami pohlavního systému se pojí specifická problematika, jako jsou sdružené vrozené vady, nutnost hormonální substituce a riziko vzniku nádorů pohlavních žláz.

Etiologie poruch pohlavního vývoje je velmi pestrá a každá příčina vyžaduje unikátní terapeutický přístup, proto je těmto poruchám věnována stálá klinická i vědecká pozornost.

Klasifikace a nomenklatura

V roce 2005 byla odborníky z LWPES (Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society) a ESPE (European Society for Paediatric Endocrinology) v Chicagu navržena nová klasifikace poruch pohlavního vývoje, která zároveň nahrazuje některé termíny novým názvoslovím. Dříve užívaný termín „intersex“ by měl být nahrazen označením „porucha pohlavního vývoje“ (v angličtině „disorder of sex development“, DSD), stejně tak se doporučuje nepoužívat pojmy „pravý hermafroditismus“, „mužský pseudohermafroditsmus“, „ženský pseudohermafroditismus“ a další, protože mohou vyvolávat negativní konotace (tab. 1) [1, 2].

Tab. 1. Nově doporučovaná nomenklatura poruch pohlavního vývoje (DSD) [1, 2].
Nově doporučovaná nomenklatura poruch pohlavního vývoje (DSD) [1, 2].

Podle nové klasifikace se poruchy pohlavního vývoje dělí do tří základních skupin: (1) poruchy způsobené aberacemi pohlavních chromozomů a (2) poruchy s normálním mužským a (3) normálním ženským karyotypem. Dvě posledně jmenované skupiny jsou dále rozděleny podle etiologie (tab. 2) [1, 2].

Tab. 2. Současná doporučovaná klasifikace poruch pohlavního vývoje (DSD) podle Chicagského konsenzu 2005 [1, 2].
Současná doporučovaná klasifikace poruch pohlavního vývoje (DSD) podle Chicagského konsenzu 2005 [1, 2].

Cílem nově navržené klasifikace je sjednotit nomenklaturu tak, aby nedocházelo k terminologickým nedorozuměním jak na klinické, tak na vědecké úrovni. Její autoři si uvědomují, že s přibývajícími poznatky o příčinách poruch pohlavního vývoje bude nutné patrně klasifikaci pozměnit nebo nahradit.

Poruchy vývoje pohlavních žláz

Vedle poruch pohlavního vývoje způsobených neadekvátní produkcí pohlavních hormonů nebo jejich chybným působením jsou další významnou etiologickou skupinou poruchy vývoje gonád. Jejich podkladem mohou být buď aberace pohlavních chromozomů, nebo poruchy jednotlivých genů, které se podílejí na řízení gonadálního vývoje. Právě druhá jmenovaná skupina se stává v posledních letech středem zájmu. U většiny pacientů s touto vývojovou poruchou není přesný molekulárně genetický podklad dosud odhalen. Jeho znalost může pomoci mimo jiné zpřesnit diagnózu a určit dopad na následný pohlavní vývoj a genetická rizika pro další členy rodiny.

Podle výzkumu na myších embryích se ve vyvíjejících se varlatech exprimuje přes 200 genů, které nebyly prokázány v embryonálních vaječnících ani v indiferentní gonádě. Naopak ve vaječnících probíhá exprese genů, které nenajdeme ve varlatech [3].

Dnes již známe několik genů, jejichž mutace, delece či duplikace způsobují chybnou diferenciaci lidských gonád. Některé poruchy vedou ke vzniku afunkčních proužkovitých gonád, jiné ke vzniku ovotestes, vzniku testes v přítomnosti dvou X chromozomů či k vývoji méněcenných nezralých gonád. Tyto geny spolu s příslušným klinickým obrazem (fenotypem) uvádí následující přehled a tabulka 3. Představují patrně jen špičku ledovce. Je možné, že poruchy řady dalších genů, které jsou zapojeny do vývoje gonád, ovlivňují současně organogenezi životně důležitých systémů, a jsou proto neslučitelné se životem.

Tab. 3. Geny, jejichž poruchy způsobují chybný vývoj gonád [4–28].
Geny, jejichž poruchy způsobují chybný vývoj gonád [4–28].
AHC – kongenitální adrenální hypoplazie; ATRX sy – syndrom α-thalassemie a mentální retardace spojený s X chromozomem; CD – kampomelická dysplazie; DD sy – Denys-Drashův syndrom; DSD – porucha sexuálního vývoje; Fr sy – Frasierův syndrom; HA – hyperandrogenismus; hH – hypogonadotropní hypogonadismus; HH – hypergonadotropní hypogonadismus;MD – ductusMülleri;MR – mentální retardace; OT DSD – ovotestikulární DSD (dříve pravý hermafroditismus); PPK – palmoplantární keratóza; PT – opožděná puberta; SCC – spinocelulární karcinom; SERKAL sy – syndrom sex reversal, poruchy vývoje ledvin, nadledvin a plic; WAGR sy – syndromWilmsův tumor, aniridie, genitální malformace, mentální retardace; 9p monosomie sy – syndrom s dysmorfií, trigonocefalií, mentální retardací, 46,XY sex reversal; ? – dosud nebylo zaznamenáno.

Na správném vývoji pohlavních žláz, v embryonálním životě především na vývoji testes, závisí i vznik dalších struktur pohlavního systému. Testosteron indukuje vznik derivátů Wolffova vývodu a jeho metabolit dihydrotestosteron ovlivňuje především formaci zevního mužského genitálu. Antimülleriánský hormon (AMH), produkovaný též varlaty, vede k regresi Müllerových vývodů a tedy brání u mužských jedinců vývoji vejcovodů, dělohy a horní části pochvy. Tabulka 4 je přehledem vývoje pohlavního systému.

Tab. 4. Vývoj pohlavního systému [29].
Vývoj pohlavního systému [29].

SRY gen

Nejznámějším genem zapojeným do vývoje testes je SRY (Sex determining Region of the Y chromosome, též TDF, OMIM *480000), transkripční faktor uložený na chromozomu Y. Jeho exprese je zřejmě klíčovým momentem ve vývoji varlete z indiferentní gonády. Řídí patrně expresi dalších genů, které ovlivňují diferenciaci a proliferaci buněk v testes [4, 5]. Delece či mutace SRY genu a s ním sousedících oblastí vedou k dysgenezi varlat různého stupně [6].

Zevní genitál je různou měrou nedostatečně virilizován, struktury z Wolffova vývodu částečně či úplně regredují, nejednotný stupeň vývoje se týká i Müllerových vývodů. Mutace genu mají variabilní expresivitu, popsána je i neúplná penetrance [7]. Translokace části Y chromozomu s SRY genem na X chromozom u jedinců s ženským karyotypem vede ke vzniku ovotestes či nedokonale vyvinutých testes.

SOX9 gen

Dalším genem kódujícím transkripční faktor nezbytný pro vývoj varlete je SOX9 (SRY related HMG box gene 9, OMIM *608160), který je svou strukturou příbuzný SRY. Podílí se také na vývoji chrupavky, proto jeho poruchy (mutace a delece) vedou k takzvanému syndromu kampomelické dysplazie [8, 9]. Jeho součástí je porucha růstu dlouhých kostí s deformitami končetin, hypoplazie hrudníku a hypoplazie plic.

Většina postižených dětí umírá v raném věku na respirační insuficienci [8]. Asi dvě třetiny jedinců s defektem SOX9 a karyotypem 46,XY mají též nedostatečně virilizovaný genitál na podkladě dysgeneze gonád [4, 8]. Gonadální dysgeneze chybí u těch mutací, které ovlivňují schopnost dimerizace. Ta je nezbytná v chrupavce, nikoliv však ve varlatech [4]. Dosud byl zaznamenán jeden případ duplikace části 17. chromozomu se SOX9 genem, která způsobila částečnou virilizaci genitálu u pacientky s dvěma X chromozomy [10].

Gen SF1

Gen SF1 (Steroidogenic factor 1, též NR5A1, OMIM +184757) kóduje transkripční faktor, který se podílí na řízení vývoje gonád a nadledvin. Ovlivňuje také expresi steroidogenních enzymů. Jeho homozygotní i heterozygotní mutace mohou způsobit dysgenezi testes u jedinců s karyotypem 46,XY, která je někdy doprovázena vrozenou nedostatečností nadledvin. Vývoj ovarií zřejmě mutace SF1 neovlivňují [11].

Gen DAX1

Gen DAX1 kóduje transkripční faktor DAX1 (Dosage sensitive sex reversal and Adrenal hypoplasia congenita critical region on the X chromosome, gene 1, též NR0B1, OMIM *300473). Je uložen na X chromozomu a je nezbytný pro správný vývoj osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny/gonády.

Jeho mutace způsobují u mužů, kteří nesou jen jedinou kopii genu, vrozenou adrenální hypoplazii s nedostatečností nadledvin a hypogonadotropní hypogonadismus s poruchou spermatogeneze [4, 12, 13]. U žen heterozygotek je někdy opožděná puberta bez poruch plodnosti [12, 13]. Dosud byl zaznamenán pouze jeden případ ženy s mutací v obou alelách genu. Tato žena trpěla hypogonadotropním hypogonadismem, nikoliv však nedostatečností nadledvin [14].

U jedinců s karyotypem 46,XY a duplikací krátkého raménka X chromozomu dochází k dysgenezi gonád, pravděpodobně v důsledku přítomnosti dvou kopií DAX1 genu [15].

WNT4 gen

WNT4 (Wingless-type MMTV integration site family, member 4, OMIM *603490) je signální molekula, která aktivuje nitrobuněčnou kaskádu vedoucí ke stabilizaci β-cateninu, ke zvýšení exprese DAX1 a k útlumu exprese SF1 a tím i tvorby androgenů. Svým působením se zapojuje do řízení vývoje pohlavních žláz, ale i struktur mülleriánského vývodu.

U jedinců s mužským karyotypem a duplikací tohoto genu dochází k dygenezi varlat [16]. Jedinci s ženským karyotypem a heterozygotní mutací mají dívčí fenotyp s normálním vývojem prsů a pubického ochlupení, ale s primární amenorheou v důsledku poruch vývoje dělohy (ageneze, uterus duplex). V některých případech byla zaznamenána nadprodukce androgenů s hirsutismem [17, 18]. V jedné konsanguinní rodině vedly homozygotní mutace WNT4 k opakovaným potratům a interrupcím z důvodu prenatálně diagnostikované ageneze ledvin. U pitvaných fétů byl popsán takzvaný SERKAL syndrom (sex reversal and dysgenesis of kidneys, adrenals and lungs), jehož součástí je dysgeneze ledvin, nadledvin, plic a u jedinců s karyotypem 46,XX též přítomnost testikulární tkáně [19].

R-spondin1 (RSPO1 gen)

R-spondin1 (R-spondin family, member 1, OMIM *609595) je další signální molekulou, která ovlivňuje stabilizaci β-cateninu. Zvyšuje expresi DAX1 a potlačuje expresi SOX9. Homozygotní mutace genu RSPO1 způsobují při karyotypu 46,XX vznik ovotestikulární nebo testikulární poruchy vývoje pohlavního sytému. Postižení mají obojetný genitál, respektive mají fenotyp neplodného muže. Zároveň jsou přítomny kožní změny – palmoplantární keratóza a zvýšené riziko vzniku spinocelulárního karcinomu kůže. Jedinci s mužským karyotypem a homozygotní mutací RSPO1 trpí také kožními změnami, ale není porušena jejich reprodukční schopnost [20, 21].

WT1 gen

WT1 gen (Wilms tumor supressor 1, OMIM *607102) je známý především v souvislosti s rodinným výskytem Wilmsova tumoru. Ovlivňuje ale také vývoj pohlavních žláz a jeho poruchy při karyotypu 46,XY vedou ke vzniku různých syndromů, jejichž součástí je též dysgeneze gonád. Pro vývoj gonád je důležitá především izoforma WT1+KTS (s třemi aminokyselinovými zbytky vloženými navíc mezi 8. a 9. exon), respektive její poměr s WT-KTS [4, 5, 9].

Denys-Drashův syndrom je charakterizován vyšším rizikem výskytu Wilmsova tumoru, difuzní mezangiální sklerózou ledvin a gonadální dysgenezí. Vzniká mutací WT1 v oblasti vázající DNA [9].

Frasierův syndrom zahrnuje fokální segmentální glomerulosklerózu, gonadální dysgenezi a riziko gonadoblastomu v dysgenetické tkáni. Jeho molekulárním podkladem je mutace v 9. inronu WT1, vedoucí k chybění WT1+KTS izoformy [9].

WAGR je akronymem pro Wilmsův tumor, aniridii, genitální malformace (na podkladě dysgeneze gonád) a mentální retardaci. Tento syndrom vzniká mikrodelecí v oblasti 11p13, kde je gen WT1 uložen [4].

DMRT geny

DMRT geny (DMRT1-3, Doublesex- and Mab3- Related Transcription factor, DMRT1 OMIM *602424, DMRT2 OMIM *604935) jsou uloženy na krátkém raménku 9. chromozomu. Jejich analoga jsou u některých živočichů klíčovými geny pro determinaci pohlaví [22]. Dosud nebyla popsána mutace těchto genů, která by způsobila poruchu pohlavního vývoje u člověka. Jejich delece při monosomii krátkého raménka chromozomu 9 je zřejmě příčinou úplné dysgeneze gonád u jedinců s karyotypem 46,XY. Takto postižení jedinci mívají též trigonocefalii, dysmorfické rysy a mentální retardaci [23]. U jedinců s ženským karyotypem a delecí 9p byla popsána hypoplazie dělohy a vyšší hladiny gonadotropinů, což by mohlo svědčit pro hypogonadismus. V literatuře je ale uváděn i případ plodné ženy s delecí DMRT genů [24].

DHH gen

DHH (desert hedgehog, OMIM *605423) je gen kódující další ze signálních molekul. Ovlivňuje diferenciaci Leydigových buňek ve varlatech a Schwannových buněk, které vytvářejí myelinové pochvy periferních nervů. Jedinci s karyotypem 46,XY a homozygotní mutací mají parciální či čistou dysgenezi gonád, pouze jeden z nich trpěl minifascikulární neuropatií [25, 26]. U heterozygotů pro DHH mutaci byla zjištěna parciální gonadální dysgeneze. Vzhledem k tomu, že byli zároveň i nositeli mozaikového karyotypu 45,X/46,XY, je obtížné posoudit vliv haploidní insuficience genu na výsledný fenotyp [27].

ATRX gen

ATRX (Alpha Thalassemia Mental Retardation syndrom, X-linked, též XH2XNP, OMIM *300032) gen kóduje DNA vázající protein, který ovlivňuje konformaci DNA a tím také expresi různých genů, mezi jinými pravděpodobně geny nutné pro vývoj gonád. Je uložen na X chromozomu a jeho mutace způsobují u jedinců s mužským karyotypem ATRX syndrom, který zahrnuje mírnou α-thalassemii, mentální retardaci a dysgenezi gonád [4, 9].

Závěr

Poruchy pohlavního vývoje jsou relativně časté. S přibývajícími poznatky o etiologii je nutné aktualizovat jejich klasifikaci, aby nedocházelo k nedorozuměním jak na klinické, tak na vědecké úrovni. Poslední doporučená klasifikace je výsledkem takzvaného Chicagského konsensu z roku 2005.

V posledních letech vzbuzují velký zájem zejména poruchy vývoje gonád vznikající na monogenním podkladě. Přibývající zprávy o pacientech s odhalenou genetickou příčinou těchto poruch pomáhají objasnit funkci zodpovědných genů ve vývoji nejen pohlavního systému, ale i dalších struktur. Jednotlivé kazuistiky mohou přispět též k odhalení predilekčních oblastí pro vznik mutací. Na základě těchto znalostí pak bude možné vypracovat vyšetřovací a terapeutický program pro pacienty s poruchou gonadálního vývoje [20].

Došlo: 4. 8. 2009

Přijato: 31. 10. 2009

MUDr. Jana Pleskačová

Pediatrická klinika UK 2. LF

FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: pleskac.jana@seznam.cz


Zdroje

1. Hughes IA. Disorders of sex development: a new definition and classification. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 22(1): 119–134.

2. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, et al. Concensus statement on management of intersex disorders. J. Pediatr. Urol. 2006 Jun; 2(3): 148–162.

3. Beverdam A, Koopman P. Expression profiling of purified mouse gonadal somatic cells during the critical time window of sex determination reveals novel candidate genes for human sexual dysgenesis syndromes. Hum. Mol. Genet. 2006; 5(3): 417–431.

4. Fleming A, Vilain E. The endless quest for sex determination genes. Clin. Genet. 2004; 67: 15–25.

5. Wilhelm D, Palmer S, Koopman P. Sex determination and gonadal development in mammals. Physiol. Rev. 2007; 87: 1–28.

6. Lim HN, Freestone SH, Romero D, et al. Candidate genes in complete and partial XY sex reversal: Mutation analysis of SRY, SRY-related genes and FTZ-F1. Mol. Cell. Endocrinol. 1998; 140: 51–58.

7. Jordan BK, Jain M, Natarajan S, et al. Familial mutation in the testis-determining gene SRY shared by an XY female and her normal father. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(7): 3428–3432.

8. Lisá L, Tejnická J, Scherer G, et al. Kampomelická dysplazie. Čes.-slov. Pediat. 2001; 56(12): 708–710.

9. Neri G, Opitz J. Syndromal (and nonsyndromal) forms of male pseudohermafroditism. Am. J. Med. Genet. 1999; 89: 201–209.

10. Huang B, Wang S, Ning Y, et al. Autosomal XX sex reversal caused by duplication of SOX9. Am. J. Med. Genet. 2001; 87: 349–351.

11. Köhler B, Lin L, Ferraz-de-Souza B, et al. Five novel mutations in steroidogenic factor 1 (SF1, NR5A1) in 46, XY patients with severe underandrogenization but without adrenal insufficiency. Hum. Mut. 2008; 29(1): 59–64.

12. Lebl J, Fujieda K, Kalvachová B, et al. Chlapec s adrenální insuficiencí a defektem DAX-1 genu. DMEV 2001; 4(2): 136–139.

13. Seminara SB, Achermann JC, Genel M, et al. X-linked adrenal hypoplasia congenita: A mutation in DAX1 expands the phenotypic spectrum in males and females. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84(12): 4501–4509.

14. Merke DP, Toshihiro T, Baron J, et al. Hypogonadotropic hypogonadism in a female caused by an X-linked recessive mutation in the DAX1 gene. N. Engl. J. Med. 1999; 340(16): 1248–1252.

15. Barbaro M, Oscarson M, Schoumans J, et al. Isolated 46, XY gonadal dysgenesis in two sisters caused by a Xp21.2 interstitial duplication containing the DAX1 gene. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(8): 3305–3313.

16. Jordan BK, Mohammed M, Ching ST, et al. Up-regulation of WNT4 signaling and dosage-sensitive sex reversal in humans. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: 1102–1109.

17. Biason-Lauber A, De Filippo G, Konrad D, et al. WNT4 deficiency – a clinical phenotype distinct from the classic Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome: A case report. Hum. Reprod. 2006; 22(1): 224–229.

18. Biason-Lauber A, Konrad D, Navratil F, et al. A WNT4 mutation associated with Müllerian-duct regression and virilization in a 46,XX woman. N. Engl. J. Med. 2004; 351(8): 792–798.

19. Mandel H, Shemer R, Borochowitz ZU, et al. SERKAL syndrom: An autosomal-recessive disorder caused by loss-of-function mutation in WNT4. Am. J. Hum. Genet. 2008; 82(1): 39–47.

20. Parma P, Radi O, Vidal V, et al. R-spondin1 is essential in sex determination, skin differentiation and malignancy. Nat. Genet. 2006; 38(11): 1304–1309.

21. Tomaselli S, Megiorni F, De Bernardo C, et al. Syndromic true hermaphroditism due to an R-spondin1 (RSPO1) homozygous mutation. Hum. Mut. 2008; 29(2): 220–226.

22. Smith CA, McClive PJ, Western PS, et al. Conservation of a sex-determining gene. Nat. 1999; 402: 601–602.

23. Vinci G, Chantot-Bastaraud S, El Houate B, et al. Association of deletion 9p, 46, XY gonadal dysgenesis and autistic spectrum disorder. Mol. Hum. Reprod. 2007; 13(9): 685–689.

24. Ogata T, Muroya K, Ohashi H, et al. Female gonadal development in XX patients with distal 9p monosomy. Eur. J. Endocrinol. 2001; 145: 613–617.

25. Canto P, Söderlund D, Reyes E, et al. Mutations in the desert hedgehog (DHH) gene in patients with 46, XY complete pure gonadal dysgenesis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(9): 4480–4483.

26. Umehara F, Tate G, Itoh K, et al. A novel mutation of desert hedgehog in patient with 46, XY partial gonadal dysgenesis accompanied by minifascicular neuropathy. Am. J. Hum. Genet. 2000; 67: 1302–1305.

27. Canto P, Vilchis F, Söderlund D, et al. A heterozygous mutation in the desert hedgehog gene in patients with mixed gonadal dysgenesis. Mol. Hum. Reprod. 2005; 11(11): 833–836.

28. Nikolova G, Vilain E. Mechanisms of disease: transcription factors in sex determination – relevance to human disorders of sex development. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2006; 2(4): 231–238.

29. Moor KL, Persaud TVN. Zrození člověka. Praha: ISV nakladatelství, 2002: 223–246.

Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorost

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská pediatrie

Číslo 2

2010 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

×