Cena Horsta Bickela 2009 za prvú úspešnú liečbu deficitu molybdénového kofaktora

Od roku 1995 je Cena Horsta Bickela každoročne udeľovaná za najväčší prínos v liečbe alebo odhaľovaní nových dedičných metabolických porúch. Pri príležitosti medzinárodného sympózia vo Fulde, ktoré sa konalo v novembri 2009, dostal túto cenu profesor Günter Schwarz za  liečbu deficitu molybdénového kofaktora (MoC) typu A.

MoC, ktorého hlavnými súčasťami sú atóm molybdénu a modifikovaný pterín, je potrebný k aktivite troch enzýmov: sulfitoxidázy, xantíndehydrogenázy a aldehydoxidázy. Kritický pre rozvoj závažných klinických príznakov je hlavne deficit sulfitoxidázy, ktorá sa podiela na degradácii aminokyselín s obsahom síry a lipidov oxidáciou siričitanov na sírany. Pri deficite MoC, rovnako ako pri izolovanom deficite sulfitoxidázy, dochádza k akumulácii siričitanov v plazme, ktoré prechádzajú hematoencefalickou bariérou a svojím toxickým účinkom spôsobujú s veľkou pravdepodobnosťou rýchly zánik neurónov.

Klinicky sa deficit MoC začína prejavovať obvykle krátko po narodení závažnou progresívnou degeneráciou mozgu s generalizovanými kŕčmi rezistentnými na liečbu, axiálnou hypotóniou a periférnou hypertóniou. Ťažká progredujúca encefalopatia vedie k skorej smrti väčšinou ešte v novorodeneckom veku.

Doteraz bolo opísaných viac ako 100 pacientov a pre tieto deti neexistovala doposiaľ žiadna liečba.

Aj nám sa podarilo diagnostikovať deficit MoC u novorodenca, u ktorého sa na tretí deň života objavili generalizované kŕče a závažné poruchy svalového tonusu. Z biochemických vyšetrení dominovala hypourikémia (31 µmol/l) a výrazne zvýšená exkrécia tiosíranov, S-sulfocysteínu, taurínu a xantínu v moči. Izolovaný enzýmový deficit sulfitoxidázy bol vylúčený  na zahraničnom pracovisku. Dieťa exitovalo na 28. deň života (viď J. Inherit. Metab. Dis. 2005; 28(Suppl I): 56).

Günter Schwarz sa vo svojej práci zameral na štúdium biosyntézy MoC, ktorá začína guanozintrifosfátom (GTP). Boli identifikované tri medziprodukty, cyklický pyranopterínmonofosfát (cPMP), molybdenopterín a adenylovaný molybdenopterín. Pacienti s deficitom MoC sa v súčasnosti delia na tri skupiny. V skupine A, ktorý je najčastejší, sú pacienti s poruchou premeny GTP na cPMP, v skupine B s poruchou premeny cPMP na molybdenopterín a v skupine C s poruchou premeny molybdenopterínu na MoC. Spolu s chemikom José Angelom Santamaria-Araujom vyvinuli metódu na purifikáciu cPMP, prvého intermediárneho produktu pri biosyntéze MoC. Na myšom modeli deficitu MoC typu A experimentálne skúmali efekt liečby purifikovaným cPMP. Na tejto liečbe sa modelové myši primerane vyvíjali, priberali na hmotnosti, dospeli do fertilného veku a ich správanie sa nelíšilo od zdravých. Na základe úspešných experimentálnych výsledkov pristúpili k liečbe dieťaťa s dokázaným deficitom MoC typu A. Prvé dieťa podstúpilo liečbu v roku 2008 v Melbourne v Austrálii.

Substitučnú liečbu s cPMP začali na 36. deň života denným i.v. podaním 80–160 µg cPMP/kg hmotnosti. V priebehu 1–2 týždňov terapie sa u dieťaťa  normalizovali biochemické parametre a klinický stav sa výrazne zlepšil. Dieťa bolo čulejšie, vymizli kŕče a zlepšil sa nález na EEG. Substitučná liečba obnovila aktivitu enzýmov závislých na MoC a zastavila ďalšie poškodzovanie mozgu toxickými metabolitmi.

Tento mimoriadny vedecký úspech, ocenený Cenou Horsta Bickela, sa stal pre Güntera Schwarza výzvou čo najrýchlejšie zaviesť cPMP do liečby všetkých pacientov s deficitom MoC typu A. Ďalšou veľkou úlohou bude implementovať túto dnes už  liečiteľnú metabolickú poruchu do novorodeneckého skríningu.

Doc. MUDr. Vladimír Bzdúch, CSc.

a MUDr. D. Behúlová, PhD.

I. detská klinika a Centrum dedičných metabolických porúch

Oddelenia laboratórnej medicíny

Detskej fakultnej nemocnice, Bratislava