Paraneoplastické neurologické syndromy a autoimunitní encefalitidy – 10letá monocentrická observační studie

Souhrn

Cíl: Seznámit s aktuálními diagnostickými kritérii neurologických paraneoplastických syndromů a autoimunitních encefalitid a na vlastním souboru poskytnout zkušenosti s diagnostikou a léčbou. Metodika: Provedli jsme 10letou observační studii paraneoplastických neurologických syndromů a autoimunitních encefalitid na naší klinice v letech 2014–2023, jednalo se o kombinaci retrospektivního a prospektivního sledování. Dle diagnostických kritérií z roku 2021 byly stanoveny diagnóza, klinický syndrom, protilátky, typ nádoru, průběh nemoci, léčba a prognóza. Výsledky: Identifikovali jsme 23 pacientů s autoimunitními encefalitidami a paraneoplastickými neurologickými syndromy. Průměrný věk stanovení diagnózy byl 57,6 roku, 69,6 % bylo žen. Nejčastějším paraneoplastickým neurologickým syndromem / autoimunitní encefalitidou byla limbická encefalitida. Anti-Yo byla nejčastěji stanovenou protilátkou. Paraneoplastické neurologické syndromy byly asociovány nejčastěji s malobuněčným karcinomem plic (pět pacientů). Imunomodulační léčbu podstoupilo 95,7 % pacientů. K úmrtí během sledování došlo v souvislosti s nádorem či paraneoplastickým neurologickým syndromem / autoimunitní encefalitidou u 47,8 % pacientů. Závěr: Studie potvrzuje nízkou incidenci autoimunitních encefalitid a paraneoplastických neurologických syndromů, ale i přes vyvíjející se léčbu a diagnostické metody také vysokou mortalitu.

Klíčová slova:

autoimunita – mozkomíšní mok – protilátky – nádorové onemocnění – autoimunitní encefalitidy – paraneoplastický neurologický syndrom

Úvod

Současná diagnostika paraneoplastických neurologických syndromů (PNS) vyžaduje porozumění jejich klinické, imunologické a onkologické heterogenitě. PNS jsou způsobeny vzdáleným imunitně zprostředkovaným působením nádoru a tvoří asi 10 % všech nemetastatických neurologických komplikací u pacientů s nádorovým onemocněním [1,2]. Jsou definovány jako neurologické poruchy, které mohou postihnout jakoukoliv část nervového systému, mají obvykle stereotypní klinické projevy, asociaci s nádory a imunitně zprostředkovanou patogenezi, jež je podporována častou přítomností specifických neurálních protilátek [3].

Diagnóza PNS může být svízelná a současně vyžaduje i vyloučení přímého postižení nervového systému nádorem, nepřímého postižení způsobeného koagulopatií, neurotoxickou léčbou, metabolickými komplikacemi a infekcemi [1,4]. Incidence se pohybuje okolo 1,6–8,9 případů na 1 000 000 obyvatel/rok a tato jednotka je pravděpodobně poddiagnostikována [4,5].

Mezi vysoce rizikové fenotypy, které jsou sdružené s nádorovým onemocněním, patří encefalomyelitida, limbická encefalitida (LE), rychle progredující cerebelární syndrom (dle starší klasifikace subakutní cerebelární degenerace), syndrom opsoklonus – myoklonus, senzitivní neuronopatie, gastrointestinální pseudoobstrukce a Lambert-Eatonův myastenický syndrom [3].

Dle nových diagnostických kritérií z roku 2021 se protilátky dělí podle rizika jejich asociace s nádorem na vysoce rizikové (> 70% asociace s nádorovým onemocněním), středně rizikové (30–70% asociace s nádorovým onemocněním) a nízce rizikové (< 30% asociace s nádorovým onemocněním) [3], v tab. 1–3 jsou uvedeny protilátky stanovované v ČR.

Do našeho souboru jsme zařadili i autoimunitní encefalitidy (AIE) a pacienty s nově vzniklým refrakterním epileptickým statusem (new-onset refractory status epilepticus; NORSE).

Etiologie NORSE je ve většině případů kryptogenní, ale v některých případech již byla prokázána autoimunitní etiologie a zjištěny neurální protilátky [6].

Autoimunitní encefalitidy dělíme dle diagnostických kritérií na možné, pravděpodobné a definitivní. Pro stanovení diagnózy možné a pravděpodobné AIE ve většině případů není nutný průkaz neurálních protilátek, ale u definitivní AIE je zpravidla potřeba. Samozřejmě i jednoznačně autoimunitní LE se může vyskytnout bez detekovaných protilátek. Pro definitivní stanovení diagnózy séronegativní autoimunitní LE je nutné splnit všechna čtyři následující kritéria:

1. klinické známky postižení limbického systému (subakutně rozvinutá kognitivní porucha, epileptické záchvaty a psychiatrické příznaky);
2. na MR mozku nález bilaterálních T2-hyperintenzivních změn v mediální části temporálních laloků;
3. pleocytóza v likvoru a/nebo epileptiformní nebo pomalá aktivita v temporální oblasti na EEG;
4.  vyloučení jiných příčin [7].

 

Autoimunitní encefalitidy, vč. skupiny protilátkově negativních encefalitid, profitují z imunomodulační terapie a u některých se může vyskytnout nádorové onemocnění [8].

Soubor a metodika

Provedli jsme 10letou observační studii pacientů s PNS a AIE vyšetřených na Neurologické klinice LF UK a FN Plzeň v období 1. 1. 2014 – 31. 12. 2023, jednalo se o kombinaci retrospektivního a prospektivního sledování. Byli zařazeni pacienti hospitalizovaní a/nebo ambulantně sledovaní na naší klinice.

Dle diagnostických kritérií z roku 2021 byly stanoveny diagnóza PNS, klinický syndrom, protilátky a typ nádoru. U AIE neparaneoplastické etiologie byla diagnóza stanovena na základě typického klinického obrazu (např. LE – trias epileptických záchvatů, subakutně rozvinuté kognitivní poruchy a psychiatrických příznaků), MR mozku, protilátky, likvoru a popř. EEG nálezu.

U všech pacientů byly vyhodnoceny fenotyp autoimunitního onemocnění, věk a pohlaví, čas do stanovení diagnózy od objevení prvních symptomů, typ protilátek, cytobiochemické vyšetření likvoru, vč. oligoklonálních pásů, histologické stanovení nádorového onemocnění v případě jeho prokázání a zvolená imunomodulační léčba. Dále jsme hodnotili dobu trvání onemocnění k 31. 12. 2023 a v případě úmrtí pacienta dobu od prvních příznaků PNS/AIE do exitu.

Pomocí zobrazovacích metod (MR, fluordeoxyglukózové [¹⁸FDG] PET/CT), elektrofyziologických metod (EEG, EMG, EP) a vyšetření likvoru jsme vyloučili jinou etiologii postižení nervového systému. U žádného z pacientů nebylo prokázáno přímé postižení nervového systému nádorem, nepřímé postižení způsobené koagulopatií, neurotoxickou léčbou, metabolickými komplikacemi a infekcemi (kompletní laboratorní vyšetření, vč. likvorologického).

Neurální protilátky byly stanoveny ze séra a likvoru v laboratořích FN Motol a/nebo Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Vyšetřovány byly protilátky proti titinu (Tit), recoverinu (Rec), proteinkináze C (PKC), dekarboxyláze kyseliny glutamové (GAD65), Zic4, delta/notch-like epidermal growth factor-related receptor (DNER, Tr), sex determining region Y-box 1 (SOX1), Ma2 a Ma1, amphiphysinu, collapsin response mediator protein 5 (CV2/CRMP5), Ri, Yo, Hu, glutamátovému N-metyl-D-aspartátovému receptoru (NMDAR), podjednotkám glutamátových AMPA receptorů (AMPAR1, AMPAR2), contactin-associated protein 2 (CASPR2), leucin-rich glioma inactivated protein 1 (LGI1), podjednotkám receptorů pro gamma-aminomáselnou kyselinu (GABAB1/BR), dipeptidyl-peptidase-like protein 6 (DPPX).

Všichni pacienti měli provedené screeningové onkologické vyšetření – RTG plic, UZ břicha, ¹⁸FDG PET/CT trupu, v případě negativity jsme ¹⁸FDG PET/CT trupu zopakovali po 6 měsících či při opětovném navrácení nebo zhoršení příznaků na již zavedené imunomodulační terapii. U všech pacientů s AIE, NORSE a PNS postihujícími CNS byla provedena MR mozku, popř. míchy při myelitidě.

 

Výsledky

Na Neurologické klinice LF UK a FN Plzeň bylo za 10leté období (1. 1. 2014 – 31. 12. 2023) stanoveno 23 případů PNS/AIE (tab. 4). Jednalo se o 16 žen a 7 mužů, průměrný věk pacientů byl v době prvních příznaků PNS/AIE 57,6 roku. Doba do stanovení diagnózy byla průměrně 4,8 měsíce, medián 1 měsíc.

Byly popsány tyto fenotypy autoimunitních onemocnění: 9× LE, 5× rychle progredující cerebelární syndrom, 2× subakutní senzitivní neuronopatie, 2× stiff-person syndrom, 2× NORSE, 1× syndrom opsoklonus-myoklonus, 1× akutní nekrotizující myelitida a 1× encefalomyelitida.

U 13 pacientů byly detekovány neurální protilátky, nejčastěji stanovenou protilátkou byla anti-Yo (4×), následovaly anti-LGI1 (3×), anti-Hu a anti-GAD65 (2×), 1× byly přítomny anti-amphiphysin, anti-Ma2/Ta, anti-CV2 a anti-Ri. U dvou pacientů byly přítomny dvě protilátky, osm pacientů bylo séronegativních. V případě dvou pacientů nebylo vyšetření provedeno. U ročního dítěte hospitalizovaného na Dětské klinice primárně s podezřením na cerebelitidu se vyvinul syndrom opsoklonus-myoklonus a byl diagnostikován neuroblastom, vyšetření protilátek pak již nebylo doplňováno. U pacienta s malobuněčným plicním karcinomem (SCLC) v terminálním stadiu hospitalizovaného na Plicní klinice s diagnostikovanou subakutní senzitivní neuronopatií také již nebyly protilátky doplněny.

Definitivní PNS byl diagnostikován u 13 pa- cientů a jeden pacient s NORSE měl v anamnéze maligní melanom, celkem tedy bylo nádorové onemocnění zjištěno u 14 pacientů (60,9 %). Anamnesticky známý nádor byl přítomen u šesti z nich, u osmi pacientů PNS předcházel onkologické diagnóze. Nejčastěji asociovaným nádorem byl SCLC, jednalo se o pět pacientů, u nichž se vyskytla 2× subakutní senzitivní neuronopatie, 1× LE s paraneoplastickou uveitidou (potvrzeno očním lékařem), 1× rychle progredující cerebelární syndrom a 1× encefalomyelitida (resp. encefalomyeloradikuloneuritida). SCLC byl asociován s protilátkami anti-Hu, anti-Ri, anti-amphiphysin a anti-CV2. U čtyř pacientek byl diagnostikován karcinom ovaria a u jedné karcinom tuby s generalizací vč. ovarií. Tyto pacientky měly ve čtyřech případech rychle progredující cerebelární syndrom a jedna pacientka LE. Protilátkami asociovanými s karcinomy ovarií byly anti-Yo (rychle progredující cerebelární syndrom) a anti-Ma2/Ta (LE). Dalšími nádorovými onemocněními byly maligní melanom, chronická lymfocytární leukémie a neuroblastom.

Z autoimunitních onemocnění neparaneoplastické etiologie byla nejčastější LE, 3× se jednalo o LGI1 encefalitidu, 3× o séronegativní LE, 2× o stiff-person syndrom s anti-GAD65 protilátkami a 1× o NORSE. U tří séronegativních pacientek s LE byl odpovídající klinický obraz (trias epileptických záchvatů, subakutně rozvinuté kognitivní poruchy a psychiatrických příznaků), MR mozku s nálezem bilaterálních T2-hyperintenzivních změn v oblasti hipokampů a epileptiformní EEG nález, 1× byla v likvoru pleocytóza, 1× proteinocytologická disociace (v tomto případě byla diagnóza LE potvrzena pitvou). I přes negativitu neurálních protilátek splnily tyto pacientky kritéria definitivní autoimunitní LE dle Grause [7]. U dvou pacientek také diagnózu podpořila velmi dobrá odpověď na léčbu kortikosteroidy (KS).

S výjimkou jediného pacienta byly všichni pacienti (95,7 %) léčeni imunomodulační léčbou, vždy KS s nebo bez kombinace s další léčbou – intravenózní imunoglobuliny (IVIG), výměnné plazmaferézy (PLEX), rituximab. U jednoho pacienta nebyla již léčba podána z důvodu terminálního stadia onkologického onemocnění.

K úmrtí během sledování došlo v souvislosti s nádorem či PNS/AIE u 47,8 % pacientů, průměrně 10,9 měsíce od prvních příznaků. Přítomnost nádorového onemocnění predikovala horší průběh. V případě souvislosti PNS s nádorem došlo k úmrtí u 64,3 % pacientů (devět pacientů, pouze pět pacientů s nádorovým onemocněním přežívá k 15. 7. 2024), a to průměrně 12 měsíců od začátků prvních neurologických příznaků. Ve skupině bez prokázané malignity zemřeli dva pacienti (22,2 %) během doby sledování, příčinou úmrtí byl prolongovaný superrefrakterní status epilepticus trvající průměrně 6,5 měsíce. Při rozdělení pacientů dle vysoce rizikových fenotypů zemřeli z devíti pacientů s LE čtyři (44,4 %), u tří z nich bylo přítomno nádorové onemocnění. U všech pěti pacientek s rychle progredujícím cerebelárním syndromem byla zjištěna malignita a k úmrtí došlo v 80 % případů (čtyři pacientky). Senzitivní neuronopatie byla vždy asociována se SCLC a úmrtnost byla 50 % (zemřel jeden pacient ze dvou). Zemřel také pacient s paraneoplastickou encefalomyelitidou, resp. encefalomyeloradikuloneuritidou, asociovanou se SCLC. Jediný dětský pacient s neuroblastomem a syndromem opsoklonus-myoklonus žije.

 

Diskuze

V roce 2021 byla publikována nová diagnostická kritéria PNS, na naší klinice jsme v posledních 10 letech diagnostikovali PNS a AIE u 23 pacientů. Lze předpokládat, že všichni pacienti v Plzeňském kraji (578 707 obyvatel k 31. 12. 2021 [9]) jsou s PNS a AIE vyšetřeni na naší klinice (hospitalizace či konziliární vyšetření), a incidence se tím pádem pohybuje okolo čtyř případů na 1 000 000 obyvatel/rok, což odpovídá celosvětovým epidemiologickým datům [4,5].

V našem souboru byly nejčastějším autoimunitním onemocněním LE, konkrétně LE s LGI1 protilátkami. LE lze rozlišit dle asociace s protilátkami na téměř vždy neparaneoplastické (protilátky anti-LGI1 a anti-CASPR2), paraneoplastické ve více než 50 % (anti-GABA_BR a anti-AMPAR) a paraneoplastické téměř vždy (anti-Hu, anti-Ma2). LE patří mezi akutní či subakutní nebo progresivní zánětlivá onemocnění mozku [3].

LGI1 encefalitida je příkladem onemocnění s dominantní úlohou patogenních protilátek. Tyto protilátky se váží na extracelulární epitop lokalizovaný na cytoplazmatické membráně a jejich vazba indukuje fixaci komplementu a následnou komplementem zprostředkovanou buněčnou smrt [10]. LE s protilátkami LGI1 postihuje častěji muže, hlavně ve věku kolem 50–60 let. Klinicky se projevuje typickou triádou příznaků LE – epileptickými záchvaty, subakutně rozvinutou poruchou krátkodobé paměti a psychiatrickými změnami. Přibližně u 50 % nemocných je přítomna hyponatremie z inadekvátní sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). V rozsáhlé nizozemské studii s retro- i prospektivním sledováním byla incidence LGI1 encefalitidy 0,83/1 000 000 obyvatel [11]. Nejčastěji se vyskytují fokální záchvaty autonomní, kognitivní a faciobrachiální dystonické záchvaty, které většinou předchází poruchám paměti [11–13]. U našich pacientů potíže začaly autonomními záchvaty, vč. typických záchvatů s piloerekcí jako popisují Yang et al. [14], faciobrachiálními dystonickými záchvaty a superrefrakterním epileptickým statusem. Zvolenými protizáchvatovými léky byly levetiracetam, brivaracetam, lamotrigin a eslikarbamazepin, který je doporučeným lékem u LGI1 encefalitidy [15]. MR mozku prokáže T2-hyperintenzitu hipokampu u 74 % pacientů a tyto léze se ve 44 % procentech vyvíjejí do mesiotemporální sklerózy [11], u 2/3 našich pacientů byla MR negativní. Dle Durra et al. je likvor u LGI1 encefalitidy abnormální pouze u 36 % pacientů, tj. chybí intratekální syntéza imunoglobulinů, může být pleocytóza a porušená hematoencefalická bariéra [16]. LGI1 protilátky se typicky vyskytují v séru, v likvoru jsou vzácné [17], i u našich pacientů byly protilátky detekovány pouze v séru. Imunomodulační terapie je s dobrou klinickou odpovědí u 80 % pacientů, výrazně dochází k poklesu frekvence záchvatů, kognitivní funkce se obnovují pomaleji. Časté jsou relapsy (35 %) a 2letá mortalita byla v nizozemské studii 19 % [11]. V našem souboru byla velmi dobrá odpověď na léčbu u 2/3 pacientů, 73letá pacientka prodělala superrefrakterní status epilepticus. Byla léčena KS, IVIG a rituximabem, přesto je její stav nadále velmi vážný a trvá hospitalizace na jednotce dlouhodobé intenzivní péče (k 15. 7. 2024).

I v našem souboru se potvrdilo, že LE s LGI1 protilátkami jsou často neparaneoplastické. Paraneoplastický původ se prokáže u méně než 10 % pacientů, nejčastěji se jedná o maligní thymom a neuroendokrinní tumory [3].

Paraneoplastická LE s anti-Ma2 protilátkami se vyskytla u karcinomu ovaria.

U pěti pacientek v menopauze byl diagnostikován rychle progredující cerebelární syndrom. Klinické případy potvrzují i bez ohledu na přítomnost protilátek (obvykle protilátky anti-Yo), že u tohoto syndromu se nejčastěji jedná o PNS asociovaný s karcinomem ovaria a/nebo nádory prsu, dále následuje karcinom tuby [18]. I v našem souboru byl histologicky u tří pacientek potvrzen karcinom ovaria a u jedné karcinom tuby s generalizací do ovarií, u všech čtyř byly pozitivní protilátky anti-Yo. Jedna pacientka měla SCLC bez průkazu protilátek. V případech s karcinomem ovaria u tří pacientek rychle progredující cerebelární syndrom předcházel diagnostice nádoru o 1 měsíc, u pacientky s nádorem tuby se PNS rozvinul 1,5 měsíce po gynekologické operaci, po které zůstalo nádorové reziduum. I přes rychlou diagnostiku a léčbu primárního onemocnění došlo u 80 % pacientek k exitu. Pacientka s karcinomem tuby má nyní (k 17. 7. 2024) progresi onkomarkeru CA 125 i PNS a čeká ji opětovné zahájení chemoterapie, prognóza je nejistá.

Dalším příkladem typického fenotypu s nádorovou asociací je syndrom opsoklonus-myoklonus u ročního chlapce a jeho spojení s neuroblastomem, v rozsáhlé demografické studii je uváděn medián výskytu v 1,5 roku života [19].

Senzitivní neuronopatie byla u našich dvou pacientů asociovaná se SCLC, u jedné pacientky byly přítomny protilátky anti-Hu, u druhého pacienta nebyly vyšetřeny. Senzitivní neuronopatie se kromě SCLC také pojí s thymomem a karcinomem prsu. Typickými protilátkami jsou anti-Hu, anti-CV2 a anti-amphiphysin [20–22].

Paraneoplastická encefalomyelitida, která je charakterizována dysfunkcí více systémů, vč. možnosti postižení zadních míšních kořenů, radikulopatie a periferní neuropatie, je nejčastěji spojena se SCLC a protilátkami anti-Hu a anti-CV2 [3,23–25]. U našeho pacienta začala klinicky jako nebolestivá motorická polyradikulopatie asociovaná se SCLC a protilátkami anti-Hu a anti-amphiphysin. Pitva prokázala v mozku a míše intenzivní zejména lymfocytární perivaskulární infiltrát a potvrdila tak paraneoplastickou encefalomyeloradikuloneuritidu.

U pacientů s NORSE v našem případě nebyly prokázány neurální protilátky a likvorologické vyšetření bylo také negativní. Třicetitříletý pacient s anamnézou maligního melanomu v remisi se po intenzivní léčbě epileptického statusu, vč. imunomodulační, stabilizoval. Dvacetiosmiletá pacientka na superrefrakterní status epilepticus zemřela za 6 měsíců od začátku potíží. Také 69letá pacientka s maligním melanomem v anamnéze přijatá pro epileptický status zemřela za 2 měsíce od prvních příznaků, neurální protilátky byly negativní, ale diagnózu potvrdil pitevní nález subakutní bilaterální LE s perivaskulární infiltrací drobnými lymfoidními elementy s tmavými jádry a mikrogliální aktivací. Jednalo se tedy o protilátkově negativní LE.

V pátrání po primárním tumoru je indikována ¹⁸FDG PET/CT trupu. Při negativním nálezu a vysoce rizikovém fenotypu, přítomnosti vysoce rizikových protilátek nebo středně rizikových protilátek v kombinaci s kouřením a vyšším věkem je doporučeno její opakování v intervalu 6 měsíců po dobu 2 let. Dále bychom kontrolní ¹⁸FDG PET/CT trupu měli zopakovat při snížení odpovědi na imunomodulační terapii, tj. pokud u již stabilních pacientů na imunomodulační terapii dojde k navrácení nebo zhoršení jejich neurologických příznaků [3].

Z imunomodulační terapie volíme jako léky první volby vysokodávkované KS, IVIG či PLEX. Jako druhou volbu jsme u pacientky se superrefrakterním epileptickým statusem při LE asociované s LGI1 protilátkami indikovali rituximab, ev. lze ve 2. linii použít cyclofosfamid [26].

 

Závěr

Náš soubor s incidencí okolo čtyř případů na 1 000 000 obyvatel/rok potvrzuje vzácný výskyt PNS a AIE. Z praktického hlediska je důležité na PNS a AIE myslet a v případě rizikových faktorů intenzivně a i opakovaně pátrat po primárním nádoru. Vyšetření neurálních protilátek bychom měli indikovat vždy ze séra a likvoru.

Bohužel i při zvyšujícím se povědomí o těchto vzácných jednotkách, lepších možnostech diagnostiky a léčby trvá vysoká mortalita těchto onemocnění.

 

Poznámka

V online rozšířené verzi článku formou typických kazuistik ukazujeme průběh LE asociované s LGI1 protilátkami, rychle progredujícího cerebelárního syndromu s anti-Yo protilátkami a senzitivní neuronopatie s anti-Hu protilátkami.

 

Etické aspekty

Studie nepodléhá schválení etickou komisí, pacienti podepsali souhlas s diagnostickým a léčebným procesem.

 

Finanční podpora

Podporováno projektem Institucionálního výzkumu MZČR – FNPl, 00669806 a the Cooperatio Program of Charles University, research area NEUR.

 

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů