Transplantace jater pro hepatocelulární karcinom

Souhrn

Narůstá množství transplantací jater z indikace hepatocelulárního karcinomu. Za základní indikační rámce považujeme tzv. Milánská kritéria, založená na počtu a velikosti tumoru. Původní kritéria jsou ale příliš restriktivní – brání přístupu k transplantaci řadě nemocných, kteří by jinak byli vhodnými kandidáty k transplantaci. Existuje tudíž snaha tato kritéria nějak rozšířit. Rozhodování je také zatíženo možnou chybou v zobrazování – naše znalosti o rozměrech a počtu ložisek nejsou před transplantací přesné. Původní snahy jejich rozšiřování vedly morfometrickým směrem. Později se přidružily faktory odrážející biologické vlastnosti tumoru a bylo možné nemocné vybírat k transplantaci s větší přesností. Příkladem zde budiž využití alfafetoproteinu, histologický grading, mikroinvaze do cév apod. Také reakce nádoru na léčbu před transplantací může být důležitým vodítkem – efekt lokoregionální (RFA. MWA, TACE) či dokonce systémové léčby. Význam předtransplantačního podávání imunomodulační léčby není zatím znám. Ve větších transplantačních centrech se již také začíná prosazovat koncept vlastních kritérií, zjištěných na základě vlastních dat a jedinečných danému centra. Výhodou pak je, že odráží lokální a specifické podmínky centra.

Klíčová slova:

transplantace jater – hepatocelulární karcinom – Milánská kritéria – IKEM kritéria

Úvod

Hepatocelulární karcinom (HCC) je klinicky významné onemocnění, je třetí nejčastější příčinou úmrtí na maligní onemocnění a pátým nejčastějším zhoubným nádorem celkem. Incidence HCC v poslední době stoupá, nejspíše v souvislosti s narůstajícím počtem nemocných s chronickým onemocněním jater – zejména ve vztahu k NASH (nealkoholová steatohepatitida) cirhóze, konzumaci alkoholu a mimo Evropu ještě také s nemocnými chronickou hepatitidou B a C [1,2]. U většiny nemocných bývá HCC diagnostikován příliš pozdě na to, aby byl kurativně léčen (transplantace jater, resekce a lokoregionální ablativní léčba do 2 cm). Transplantace jater je pak léčbou s nejlepšími dlouhodobými výsledky. Transplantace zároveň u nemocných odstraní zbývající chorobnou cirhotickou tkáň, která zůstává i po úspěšné resekci či ablaci rizikovou pro rozvoj nového nádoru [3].

V počátcích transplantačního období býval HCC častou indikací. Počáteční entuziastické transplantační pokusy nevedly k žádoucím výsledkům, naopak bylo riziko recidivy nádoru příliš vysoké a potransplantační přežití nemocných nízké. Špatné výsledky souvisely s nedostatečnou znalostí selekčních kritérií k transplantaci. Většina transplantačních center byla pak v následném období velmi opatrná a rezervovaná HCC k transplantaci jater vůbec indikovat, nádor se často považoval za přímou kontraindikaci. Také v IKEM Praha byl první roky programu transplantace jater HCC kontraindikován, byl považován za příliš rizikový a za ohrožující samotný program. K zásadní změně došlo v roce 1996, kdy Mazzaferro et al. publikovali první přesná výběrová kritéria [4]. Tato průlomová práce nejenže změnila postoj k transplantaci jater pro HCC, ale tzv. Milánská kritéria jsou od té doby považována za základní referenční rámec, který umožňuje HCC transplantovat. Jedná se o typická tzv. morfometrická kritéria, která jsou založena na počtu a velikosti ložisek HCC v cirhotických játrech.

Milánská kritéria: jedno ložisko do 5 cm nebo tři ložiska, z nichž žádné nesmí přesáhnout 3 cm v průměru (pouze cirhotická játra, není extrahepatální růst a není přítomna makrovaskulární invaze). Čtyřleté přežití u původního souboru bylo 75 % a potransplantační recurrence-free survival byl 83 % (n = 48 nemocných). Následovala řada dalších validačních studií, které předchozí výsledky potvrdily. Jedná se o základní rámec, kdy původně kontraindikovanou chorobu (HCC) je možné transplantovat s nízkým rizikem rekurence v potransplantačním období.

Ukázalo se ale, že řada nemocných úspěšně překročila Milánská kritéria, a to s přijatelnými výsledky. Mnozí nemocní byli sice indikováni v Milánských kritériích, ale v explantátu jater po transplantaci, který je k dispozici a je jednoznačnou kontrolou, překračovaly velikost a počet ložisek původní indikační kritéria. Tato zjištění byla přelomová, protože se předpokládá, že striktní používání Milánských kritérií může někdy u kandidátů vést k odmítnutí transplantace z důvodu jejich překročení (tzv. Milan-out). Ti by ale pravděpodobně měli ještě přijatelně nízké riziko recidivy nádoru, a tím zlepšené celkové přežití v porovnání s ostatní netransplantační léčbou, protože léčebnou alternativou pro takové nemocné je obvykle pouze nekurativní léčba nádoru v cirhotických játrech [5].

Riziko rekurence nádoru není dané pouze velikostí a počtem (morfometrická kritéria), ale také tzv. blíže nedefinovanými biologickými faktory. Prvními indikačními kritérii, která překročila pouhou morfometrii, byla čínská tzv. Hangzou kritéria v roce 2008 [6]. Biologická kritéria ale nemáme přesně definována, neboť naše znalosti o (sub-) typech HCC, variabilním biologickém chování a různé agresivitě nejsou zatím dostatečné. Mezi nepřímé ukazatele patří alfafetoprotein a DCP (des-gamma-karboxyprotrombin) v krvi, histologie nádoru apod. Některá indikační kritéria používají také kombinaci morfometrických a biologických proměnných.

V nedávné době se začala zkoumat reakce HCC na lokoregionální léčbu (LRT) před transplantací – radiofrekvenční ablace (RFA), microvawe ablace (MWA) a (transarteriální chemoembolizace (TACE). Na lokoregionání léčbě je založena koncepce tzv. downstagingu, kdy se pomocí LRT nádor původně mimo Milánská kritéria (Milan-out) zmenší do těchto kritérií (Milan-in) a následně se transplantuje.

Je vhodné zde zdůraznit, že jakékoli rozšíření indikačních kritérií u HCC k transplantaci jater vede k nárůstu počtu HCC nemocných na čekací listině. Tím se může snížit šance ostatních – non-HCC nemocných – k transplantaci. Počet kadaverózních dárců je (prakticky) vždy omezený a nelze očekávat zásadní zvětšení jejich množství (v České republice cca 290 dárců na 10,9 mil. obyvatel). Proto jsou důležité snahy rozšířit počet dárců jinými způsoby, např. rozvojem programu od živého dárce jater.

S tím souvisí další důležité otázky:

1. Jak veliký nádor je možné ještě akceptovat jako vhodný k transplantaci jater?
2. Jaké biologické ukazatele jsou důležité a jaká jejich event. kombinace?
3. Jaké by mělo být minimální přijatelné – předem definovatelné – pětileté přežití po transplantaci pro HCC?

 

Na základě výsledků v IKEM Praha, kde se transplantuje HCC od roku 1998, můžeme říci, že transplantováno bylo do konce 2022 celkem 393 cirhotiků s HCC, jejich celkové pětileté přežití (OS – overal survival) bylo 73,8 %; riziko rekurence (risk of recurrence) 5 let 10,8 %; 10 let 15,0 %. Nemocní Milan-in měli pětileté přežití (kritériem velikost HCC dle explantátu) 81,8 % a recurrence-free survival 5 let 95,7 %.

 

Změny indikace na základě morfometrických kritérií – množství tumorózní tkáně

V uplynulém čtvrtstoletí došlo k rozšíření Milánských kritérií. Menší expanzi v těchto kritériích představují tzv. UCSF kritéria (San Francisco, jedno ložisko HCC ≤ 6,5 cm nebo do 2–3 ložisek, každé ≤ 4,5 cm, do celkového rozměru ≤ 8 cm), Shanghai Fudan kritéria (1 ložisko ≤ 9 cm, max. 3 ložiska, největší ≤ 5 cm a celkový rozměr ≤ 9 cm) a tzv. Up-to-seven kritéria (počet ložisek + velikost největšího v cm ≤ 7) [7,8]. Takto rozšířená kritéria mají prognózu přežití po transplantaci či riziko rekurence HCC stejné nebo jen o málo horší – ale přijatelné – než původní Milánská kritéria [9,10]. Další expanze rozměru a počtu ovšem vedou ke snížení přežití po transplantaci. Výsledek je dobře vidět na tzv. Metroticket konceptu (Mazzaferro). Situaci autor přirovnává k londýnskému metru, kde cenu jízdenky určuje vzdálenost cílové stanice od centra. Čím větší vzdálenost (velikost ložiska v cm) a čím větší počet ložisek, tím větší cena (rekurence HCC) [8].

Posunutí indikačních hranic zvýšilo – i když ne zásadně – počet transplantovaných nemocných za současného zachování přijatelného rizika rekurence. Rozhodování je ale zatíženo možnou chybou v zobrazování – naše znalosti o rozměrech a počtu ložisek nejsou exaktně přesné, ale jsou omezené charakterem klinické medicíny. Zobrazovací metody a způsoby získání obrazu jaterní tkáně bývají při posuzování ložisek v játrech celkem různorodé, kvalita konkrétního zobrazení a zkušenosti lékařů v dané nemocnici také. Základem je kontrastní vyšetření magnetickou rezonancí (MR) s hepatospecifickou látkou, event. kontrastní výpočetní tomografie (CT). Podpůrnou roli v některých situacích může mít kontrastní sonografie (CEUS) [11].

Řada studií – a naše zkušenosti závěry podporují – poukázala na rozdíly mezi explantátem po transplantaci (zlatý standard) a na zobrazení nemocného na čekací listině, rozdíly ve stagingu jsou cca 20–25 % (IKEM 20 %). Výsledkem snah o nápravu nesrovnalostí je potřeba zpřesnit a sjednotit interpretace, zápis a zvláště definice jednotlivých typů ložisek v játrech. American College of Radiology vytvořila tzv. LI-RADS schéma (Liver Imaging Reporting and Data System). Umožňuje stratifikaci charakteristických rysů jednotlivých lézí do pěti kategorií, od LR-1 (určitě benigní) po LR-5 (určitě maligní). Nedávná metaanalýza prokázala senzitivitu LI-RADS pouze v 67 % a specifitu 92 % v diagnostice HCC [12,13]. Znalosti a kvalita lékařů jsou zatím nezastupitelné, i když v brzy lze zde očekávat výrazný vstup počítačových (AI) technik.

 

Histologická kritéria

Extrahepatální rozsev nádoru a makrovaskulární invaze se nyní považují za jasnou kontraindikaci k transplantaci u všech indikačních systémů. Invaze HCC do kmene, levé či pravé portální žíly představují pořád absolutní kontraindikaci, u invaze do segmentárních žil je riziko již více nejasné. Hlavní důvod, proč mají morfometrická kritéria (počet a velikost tumoru) stále význam, spočívá v tom, že jsou náhradními markery histologické diferenciace tumoru a mikrovaskulární invaze (MVI), které jsou pro rekurenci HCC a následné úmrtí významnějšími faktory [14–16]. Tyto informace nebývají před transplantací klinikovi dostupné. Mikrovaskulární invaze v explantovaných játrech splňujících Milánská kritéria byla pouze v 11 %, mimo kritéria již v 42 % [8]. Zůstává nezodpovězenou otázkou, jak diagnostikovat MVI před transplantací. Biopsie ložiska před transplantací nebývá indikována, je riziková pro krvácení (dekompenzovaná cirhóza), může vést k rozsevu maligních buněk a navíc nemusí být výtěžná. MVI ale bývá častěji přítomna ve větších ložiscích a také při multinodulárním HCC [17].

Stále aktuální otázkou je, jak diagnostikovat MVI neinvazivně, a tím stratifikovat rizika rekurence. V posledních letech se v odborné literatuře objevuje možnost 18F-FDG PET-CT jako předtransplantační metody k detekci MVI. Předpokládáme, že existuje vztah mezi růstem HCC a aktivitou glykolytických enzymů v něm [18]. Špatně diferencované HCC mají nižší aktivitu glukózo-6-fosfatázy a také horší uptake 18F-FDG na PET-CT [19]. Sdružit PET-CT s dynamickým MR (s hepatospecifickou kontrastní látkou) může být do budoucnosti slibnou kombinací, která může zlepšit detekci MVI. Zlepšila senzitivitu a specificitu detekce přítomnosti MVI na 78,6 %; resp. 80 % [20]. Podobné studie probíhají zejména v Asii, v Evropě zatím ne.

Dalším důležitým faktorem ovlivňujícím riziko rekurence je histologický grading. Rizika jsou menší u dobře diferencovaných HCC a větší u špatně diferencovaných v explantátu. Platí zde již výše uvedená rizika komplikací biopsie, proto je důležité přesně vybírat nemocné, u nichž biopsii nakonec indikujeme.

 

Měření biologických faktorů v séru

Tři skupiny sérových markerů přicházejí do úvahy:

1. ukazatele biologické povahy HCC (AFP – alfa-fetoprotein, DCP – des- -gamma-karboxyprotrombin);
2. ukazatele systémové imunitní reakce hostitele (NLR – poměr neutrofilů k lymfocytům nebo PLR – destiček k lymfocytům) a
3. molekulární biomarkery měřitelné v jaterní tkáni, séru a event. také v moči (genetické mutace, enzymy, mikroRNA).

 

Alfa-fetoprotein je markerem diferenciace HCC a vaskulární invaze, byl tudíž navržen jako vhodný k detekci nemocných s vyšším rizikem rekurence po transplantaci. Jedná se ovšem o sporný přístup. Je totiž obtížné odlišit mezní, ještě tolerovatelné hodnoty v séru od hodnot rizikových. Také načasování měření AFP u kadaverózních transplantačních programů je sporné. Můžeme měřit trendy a změny v čase při více měřeních a variace hodnot může být nakonec signifikantnější než absolutní hodnota jednoho měření. Tento koncept se může uplatňovat u hodnocení vlivu downstagingu HCC. V souboru IKEM 2004–2019 byla rizikovým cut-off bodem pro recidivu HCC již hodnota AFP 58,2 ng/ml (senzitivita 62 %, specificita 86 %).

 

Kombinace metod

Zajímavou cestou je využití hodnoty AFP u nemocných mimo Milánská kritéria, kde AFP doplňuje morfometrii. Příkladem je validace tzv. Torontských kritérií (transplantovat s ohledem na histologii – bez špatné diferenciace u Milan-out pacientů, ale bez ohledu na počet a velikost), která potvrdila negativní prognostický význam AFP v séru > 400 ng/ml [21]. Podobně využívají AFP další skupiny (Hangzou), vč. IKEM [22]. Efektivními kritérii byla také kombinace celkové velikosti tumorózní tkáně (TTV – total tumor volume) a AFP [6]. TTV-AFP kritéria byla externě validována. Jinou cestu volili Duvoux et al. (Liver Transplantation French Group), kteří propojili hodnoty AFP, počet ložisek a velikost, kde různým hodnotám přiřadili různý počet bodů a pacienty pak rozdělili podle míry rizika do několika stupňů. Novinkou bylo, že nemocným s AFP > 1 000 ng/ml byl přiřazen rovnou vyšší počet bodů. Tím byl z důležitosti vyřazen vliv velikosti a počtu tumorů a nemocní byli považováni za vysoce rizikové k transplantaci [23].

Úprava italského Mazzaferova modelu Metroticket 2.0 je založena na měření počtu a velikosti ložisek a log10 hodnoty AFP [24]. Tento model dosahuje lepších výsledku v identifikaci nemocných s výborným pětiletým přežitím, vč. těch, kteří jsou Milan-out.

Hodnoty AFP jsou také součástí tzv. IKEM kritérií u cirhotiků (není extrahepatální rozsev ani makrovaskulární invaze): pacienty Milan-in transplantovat, u Milan-out přicházejí v úvahu tři varianty: při AFP < 100 ng/ml transplantovat, u AFP 100–300 ng/ml provést biopsii ložiska a netransplantovat špatně diferencované (grade 3) HCC a nemocné s AFP > 300 ng/ml netransplantovat.

Některé tumory netvoří vyšší hodnoty AFP v séru, ale mohou vytvářet vyšší množství DCP. HCC tohoto podtypu jsou špatně diferencované a mají častěji mikrovaskulární invazi. Kyoto kritéria používají právě hodnoty DCP v séru – až 10 ložisek ≤ 5 cm v průměru a hodnoty DCP v séru < 400 mAU/ml [25]. Nemocní Milan-out a Kyoto-in v době transplantace měli podobné riziko rekurence a úmrtí po transplantaci jako nemocní splňující Milánská kritéria. Tzv. Kyushu kritéria (jakékoli množství HCC < 5 cm a DCP < 300 mAU/ml) byla pak vytvořena pro program živého dárce [26].

Je samozřejmě také možné kombinovat sérové hodnoty AFP a DCP. MoRAL model by mohl být také vhodný pro program živého dárce u nemocných Milan-out [27]. Určité hodnoty AFP a DCP měly předpovědní hodnotu u rizika pětileté rekurence. Podobně v jiné studii (Chaiteerakij) byla kombinace AFP ≥ 250 ng/ml a DCP ≥ 7,5 ng/ml prediktivní – zejména u nemocných mimo Milánská kritéria – pro častější rekurence HCC po transplantaci [28]. Limitující u většiny studií s DCP je, že byly prováděny na asijské populaci, v rámci programu živého dárce a etiologie základní jaterní choroby byla příliš často HBV infekce. Je tudíž možné, že v našich podmínkách by klinické výsledky mohly být jiné.

 

Selekční kritéria na základě reakce na léčbu

Ukazatelem agresivity tumoru a rizika rekurence po transplantaci jater může také být reakce na lokoregionální léčbu (LRT). Mezi LRT počítáme nejčastěji TACE (transarteriální chemoembolizace) nebo různé ablační techniky (MWA, RFA). TARE (transarteriální radioembolizace) je omezeně dostupná, ale patří také do této kategorie a může být alternativou TACE, zejména u větších nádorů. Perkutánní etanolizace ložiska (PEI) je považována za obsolentní.

Bridgingem nazýváme LRT u nemocných na čekací listině, tj zákrok má za cíl zabránit vyřazení z čekací listiny pro progresi stavu (tzv. drop-out). Efektivita tohoto zákroku byla prokázána u nemocných s čekací dobou > 6 měsíců [29]. U čekací doby < 6 měsíců nemá bridging nejspíše žádný praktický význam. Předpokládáme, že reakce tumoru na zákrok odráží biologické vlastnosti tumoru.

Downstaging pak má za úkol redukovat masu tumoru u nemocných, kteří překračují indikační kritéria, tak aby došlo k jejich splnění, ideálně aby se vešli do Milánských kritérií. Řada studií demonstrovala, že po úspěšném zmenšení nádorové tkáně (morfometricky či pokles AFP) se snižuje riziko rekurence na hodnoty srovnatelné s nemocnými Milan-in.

U indikace TACE (a TARE) je nutné vzít v úvahu možnost, že zákrok povede k jaterní dekompenzaci. Proto je v souladu s doporučením EASL nutné mít před zákrokem přiměřeně zachovanou jaterní funkci (Child-Pugh A/B a bilirubin < 3 mg/dl) [30].

 

Systémová léčba

Tématem poslední doby je možnost použití neoadjuvantní léčby v downstagingu, kombinací inhibitorů tyrosinkinázy a tzv. checkpoint inhibitorů (imunomodulační léčby) [31,32]. Velkou otázkou v současné době je vztah imunomodulační léčby a rizika rejekce po transplantaci, zda je nutné tzv. wash-out období. V případě že ano, pak jak dlouho před transplantací je nutné neoadjuvantní léčbu ukončit.

Jiným podstatným tématem je zhodnocení úspěšnosti předtransplantační léčby. Byla vytvořena modifikovaná kritéria mRECIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) ke zhodnocení zmenšení nádoru. Kritéria semikvantitativně rozlišují reakci na léčbu do čtyř kategorií:

1. kompletní odpověď (není arteriální sycení nádoru);
2. částečná reakce (alespoň 30% redukce součtu průměrů viabilní tkáně v porovnání s původní velikostí);
3. stabilní choroba (beze změny) a
4. progrese nálezu (alespoň 20% nárůst součtu průměru oproti původní velikosti nebo se objevuje nová léze) [33].

 

Užitečnost mRECIST kritérií v evaluaci odpovědi na LRT byla v některých studiích potvrzena, tj. nemocní s kompletní odpovědí měli signifikantně nižší rekurenci než nemocní s částečnou odpovědí či se stabilní chorobou.

Možným ukazatelem agresivity tumoru je také trvání odpovědi na léčbu. Centra užívají taktiku „proveďte ablaci a čekejte“. Doporučuje se čekat alespoň 3 měsíce po zákroku a teprve poté nemocného zařadit na čekací listinu. V mezidobí po úspěšném downstagingu se tumory s horšími biologickými vlastnostmi nějak projeví bez ohledu na LRT, a nebude tudíž nutné je zařazovat na čekací listinu. Tato strategie omezuje množství časných rekurencí po transplantaci oproti transplantacím s krátkou dobou na čekací listině. Proto jak evropská, tak americká doporučení počítají s čekáním po downstagingu po dobu 3–6 měsíců, než bude pacient znovu evaluován jako kandidát transplantace [30,34]. Zkušenosti IKEM potvrzují nutnost čekat 3 měsíce po zákroku – nemocní transplantovaní do 3 měsíců od zařazení na čekací listinu měli horší RFS.

Doposud pouze jedna prospektivní a randomizovaná studie hodnotila klinický efekt úspěšného downstagingu. Nemocní mimo Milánská kritéria obdrželi úspěšnou LRT nebo systémovou léčbu (Sorafenib), následně byli randomizováni a část byla transplantovaná, druhá zůstala pouze u LRT [35]. Pouze 60 % nemocných dosáhlo randomizace, pokračovali za podmínky, že měli kompletní nebo částečnou odpověď (dle mRECIST nebo AFP < 400 ng/ml). Po pěti letech byl RFS u transplantovaných 76,8 %, u netransplantovaných pouze 18,3 %. Podobné výsledky mělo celkové přežití (OS) pacientů. Znamená to, že po úspěšném downstagingu je možné dosáhnou transplantací podobných výsledků jako u nemocných splňujících kritéria od počátku. Zajímavé také je, že nebyl prokázán rozdíl mezi způsobem downstagingu (LRT, Sorafenib).

 

Závěr

U neresekabilních nemocných s HCC v terénu cirhózy je transplantace jater nejlepší potenciálně kurativní léčbou. Protože nemáme k dispozici dostatečný počet jaterních štěpů (jak kadaverózních, tak od živého dárce), je nutné provádět pečlivý výběr příjemců. Původní Milánská kritéria jsou zjevně příliš restriktivní – brání přístupu k transplantaci řadě nemocných, kteří by jinak byli ještě s přijatelným rizikem vhodnými kandidáty. Existuje tudíž snaha tato kritéria nějak rozšířit. Původní snahy jejich rozšiřování vedly morfometrickým směrem. Později se přidružily faktory odrážející biologické vlastnosti tumoru a bylo možné nemocné vybírat k transplantaci s větší přesností. Příkladem zde budiž využití AFP, histologie, mikroinvaze apod. V poslední době se začíná dokonce ukazovat pozitivní vliv zmenšení množství nádorové tkáně – po úspěšném downstagingu mohou být výsledky transplantací vč. rizika rekurence plně srovnatelné s pacienty od počátku v daných kritériích. Je možné, že se v budoucnu také potvrdí zaměnitelnost jednotlivých způsobů nebo kombinace postupů downstaginu. Nejasný zůstává vliv imunomodulační léčby checkpoint inhibitorů na riziko rejekce po transplantaci.

Je také důležité sledovat vliv expandovaných kritérií na ostatní nemocné na čekací listině. Při velkém nedostatku dárců může nastat situace, že v rámci tzv. utility principle (zajištění maximálního potransplantačního přežití) nebude možné jakkoli expandovat kritéria pro HCC nemocné a základem zůstanou třeba již dávno klinicky dobře ověřená Milánská kritéria. Z těchto důvodů nelze automaticky přebírat kritéria propočítaná z výsledků jiných zahraničních center, ale začíná se prosazovat koncept kritérií zjištěných na základě vlastních dat a jedinečných danému centru. Tato kritéria je pak nutné v pravidelných intervalech upravovat na základě aktuální situace. V podobném duchu se nesou i zatím nepublikované závěry konsenzuální konference ILTS (2024).

Ke změnám v počtu (a kvalitě) dárců a počtu příjemců bude docházet neustále a budou se objevovat nové způsoby léčby nemocných s HCC, které budou ovlivňovat indikační kritéria transplantace jater. Jedná se o kontinuální adaptační proces.