#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

První zkušenosti s filgotinibem ve vyšší linii léčby u pacientů s ulcerózní kolitidou


Autoři: M. Lukáš;  D. Ďuricová
Působiště autorů: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2024; 78(2): 170-172
Kategorie: IBD: lékový profil
doi: https://doi.org/10.48095/ccgh2024170

Filgotinib je inhibitor Janusových kináz (JAK) s preferenčním působením na JAK-1, ke kterému má pětinásobně vyšší afinitu v porovnání s JAK-2, JAK-3 a TYK-2. Se zvyšující se dávkou léčiva však klesá selektivita k JAK-1 a dochází k inhibici také ostatních JAK, a tím může být negativně ovlivněna bezpečnost podávané terapie. Filgotinib se po perorálním podání velmi rychle vstřebává a vrchol plazmatické koncentrace dosahuje za 2–3 hod. Biologický poločas léčiva je cca 7 hod., dvě hlavní metabolické cesty představuje cytochrom P-450 a UDP-glukuronyltransferáza a metabolity jsou eliminovány z 85 % ledvinami. Hlavní aktivní metabolit léčiva (GS-829845) s biologickým poločasem 19 hod. má afinitu k JAK-1 10násobně vyšší v porovnání s mateřskou molekulou [1,2]. Nebylo zjištěno, že současné podávání jiných léčiv ovlivňuje metabolizmus filgotinibu, a nemění tak jeho plazmatickou hladinu. Na základě pozitivních výsledků klinického hodnocení 3. fáze (SELECTION) byl filgotinib od dubna 2023 v ČR povolen pro léčbu nemocných s ulcerózní kolitidou, kteří selhali minimálně na jeden biologický preparát [3]. Filgotinib (Jyseleca tbl 200 mg, tbl 100 mg) má výborný bezpečnostní profil. V publikovaných studiích se ukázalo, že podávání léku není spojeno s vyšším rizikem vzniku herpes zoster, závažných infekcí nebo tromboembolizmu. Filgotinib byl vyzkoušen s dobrým efektem také u pacientů starších 65 let. Současné komorbidity, jako jsou hepatální postižení (primární sklerozující cholangitida), kardiovaskulární nebo renální postižení, nepředstavují větší bezpečnostní riziko pro léčbu filgotinibem. U nemocných s renální insuficiencí se sníženou glomerulární filtrací < 60 ml/min. je však potřeba redukovat denní dávku filgotinibu na 100 mg denně. Výsledky registrační studie a dosavadní klinické zkušenosti ukázaly, že filgotinib je účinný nejen u nemocných, kteří jsou naivní na biologickou terapii, ale také u pacientů, kteří selhali na předcházející terapii biologickými léčivy. Potenciální využití u velmi těžkých a refrakterních pacientů spočívá v kombinační terapii s biologickou léčbou. V průběhu posledního roku jsme v našem centru měli možnost zařadit 25 nemocných s ulcerózní kolitidou k terapii filgotinibem. Většinou se jednalo o pacienty s velmi těžkým průběhem ulcerózní kolitidy, pro něž byla léčba filgotinibem poslední možností před zvažovaným chirurgickým výkonem. Dovolujeme si zmínit dvě nemocné s touto terapií.

 

Kazuistika 1

Žena narozená 1980 měla diagnózu ulcerózní kolitidy stanovenou v roce 2017, v té době měla postiženou více než levou polovinu tlustého střeva cca do poloviny příčného tračníku. Od doby stanovení diagnózy byla léčena kombinovanou terapií zahrnující mesalazin, kortikosteroidy a později také azathioprin. Kortikosteroidy užívala zpočátku systémové v podobě metylprednisolonu a poté intermitentně při zhoršení dostávala kúry MMX-budesonidu. Mesalazin užívala v celkové denní dávce 3,0–4,0 g a také intermitentně v lokální aplikaci jako rektální klyzma. V únoru 2019 byl do terapie přidán azathioprin v dávce 150 mg denně, nicméně významnější efekt terapie se nedostavil a trvalé remise dosaženo nebylo. Proto byla na konci roku 2019 předána do jednoho centra pro biologickou léčbu v Praze a zde byla zavedena terapie infliximabem, který měla zpočátku velmi dobrý a promptní efekt, který vedl ke snížení počtu stolic a k vymizení krvácení. Po úplném vysazení kortikosteroidů však v průběhu roku 2020 docházelo ke zhoršení střevních symptomů a navzdory provedené intenzifikaci terapie infliximabem byl efekt zavedené biologické léčby hodnocen jako nedostatečný a terapie s intravenózní aplikací infliximabu na konci roku 2020 ukončena. Nemocná byla převedena na terapii vedolizumabem, po indukční fázi léčby byla ještě podána v týdnu 10 další indukční (čtvrtá) infuze a pak pacientka dostávala udržovací léčbu 1krát za 8 týdnů. V průběhu roku 2021 musela být terapie vedolizumabem intenzifikována na aplikaci 1krát za 4 týdny, po které nemocná dosáhla klinické remise nemoci. V roce následujícím (2022) i při intenzifikaci léčby došlo ke zhoršení obtíží a přechodně musela dostávat MMX-budesonid, který vedl ke snížení počtu stolic. Vzhledem k neuspokojivému výsledku intenzifikované terapie vedolizumabem byla pacientka v únoru 2023 již na našem pracovišti převedena na léčbu filgotinibem a to v dávce 200 mg tbl 1krát denně. V dubnu 2023 kontrolní endoskopické vyšetření potvrzovalo aktivní ulcerózní kolitidu s ulceracemi (eMayo-3), histologické vyšetření nepotvrdilo přítomnost nasedající infekce CMV ve sliznici tlustého střeva. Protože se klinický stav nemocné nezlepšoval opakovaně jsme s pacientkou a s koloprokto-chirurgem konzultovali možnost chirurgického řešení. Nicméně od června 2023 se postupně klinický stav nemocné začal upravovat, stolice byla pravidelná bez příměsí krve, kalprotektin byl 80 μg/g, CRP 5,4 mg/l, Hb 141 g/l, trombo 369 × 109/l. Pa -⁠ cientka pokračuje v monoterapii filgotinibem 200 mg denně. Kontrolní koloskopie byla provedena 1. 3. 2024 nález na sliznici vykazoval klidové stadium nemoci, avšak s množstvím pozánětlivých polypů v celém tlustém střevě. Uvažovaná terapie, restorativní proktokolektomie s vytvořením ileopouchanální anastomózy s J pouchem nebyla realizována.

 

Kazuistika 2

Pacientka narozená 1977 měla stanovenou diagnózu levostranné ulcerózní kolitidy v roce 2015. V letech 2015 až 2017 byla léčena konvenční terapií mesalazinem a MMX-budenosidem, nebo při zhoršení stavu prednisonem. V roce 2018 otěhotněla a veškerá terapie byla vysazena, z obavy před vedlejšími a nežádoucími efekty léčby. Naštěstí v průběhu těhotenství neměla pacientka žádné obtíže. V říjnu 2020 došlo k recidivě obtíží a kontrolní koloskopie potvrdila aktivitu ulcerózní kolitidy do lienální flexury. Tehdy dostala léčbu mesalazinem a MMX-budesonidem. Protože efekt terapie nebyl dostatečný, byla terapie topickým steroidem změněna na léčbu systémovými kortikoidy (metylprednisolon). V červnu 2021 byla převedena do klinického centra ISCARE ke zvážení biologické léčby. V červenci 2021 byla zavedena terapie infliximabem, při níž došlo k rychlému zklidnění stavu, nicméně po čtvrté infuzi se objevily „psoriaziformní“ ložiska na obličeji a v zátylku a také artralgie. Proto byla počátkem prosince 2021 převedena na jinou biologickou léčbu, a sice na podávání ustekinumabu. Byla aplikována pouze úvodní indukční infuze ustekinumabu v dávce 6 mg/kg, protože v této době měla pacientka progredující námahovou dušnost a na skiagramu hrudníku a CT plic byla detekována bilaterálně splývající konsolidující retikulace. Nález byl uzavřen po vyloučení infekčních specifických a nespecifických agens jako intersticiální postižení plic nejasné etiologie. Dále byla sledována na pneumologii a byla zavedena terapie metylprednisolonem v dávce 60 mg denně. V průběhu následujících několika týdnů došlo ke zlepšení subjektivních obtíží i objektivního nálezu na plicích, avšak současně s tím došlo po snížení dávky prednisonu na 15 mg denně k aktivizaci ulcerózní kolitidy. Vzhledem k výše uvedenému jsme se vrátili k terapii ustekinumabem a podali novou indukční léčbu s následným podáváním ustekinumabu 90 mg s.c. à 8 týdnů. Tato terapie byla však za 6 měsíců ukončena pro in-efektivitu. Od ledna 2023 byla zahájena terapie filgotinibem v dávce 200 mg 1krát denně. V této době byl endoskopický nález hodnocen jako eMayo-3 do 40 cm. V průběhu následujících 12 týdnů došlo k postupnému zlepšování stavu, k normalizaci počtu stolic, k ústupu krvácení z konečníku a od dubna 2023 došlo k ukončení dlouhodobé kortikoterapie. Kontrolní koloskopie provedená v březnu 2024 potvrdila aktivitu UC omezenou na oblast rekta do 18 cm a dále až do céka s normálním nálezem. V porovnání s předcházejícími nálezy byla konstatována regrese s ohledem na rozsah a stupeň zánětlivých změn. Filgotinib nemocná dobře snáší a nebyly zaznamenány žádné vedlejší efekty léčby.

 

Diskuze

V současné době máme v terapeutickém armamentáriu u pacientů s ulcerózní kolitidou několik léčiv ze skupiny cílené a inovativní terapie, kterou familiárně označujeme termínem „malé molekuly“. První skupinu představují JAK inhibitory (tofacitinib, upadacitinib, filgotinib) a druhou skupinu léčiva blokující vycestování aktivovaných lymfocytů z lymfatických uzlin do krevního řečiště, které mají označení modulátory S1P receptoru (ozanimod a etrasimod). Nejdéle užívaným v klinické praxi je neselektivní inhibitor JAK 1–3 tofacitinib, který zdaleka ještě neřekl v této indikaci poslední slovo. Je vhodný v kombinační terapii s vedolizumabem u nemocných s ulcerózní kolitidou probíhající s trvalou aktivitou nebo se zřejmou kortikodependencí (vlastní zkušenosti), je také efektivní jako záchranná terapie u akutní těžké kolitidy v dávce 30 mg denně. Práce poslední doby ukazují příznivý efekt tofacitinibu také u nemocných s ulcerózní kolitidou a koincidující primární sklerozující cholangitidou na zklidnění aktivity střevního zánětu a zlepšení hodnot jaterních testů [4]. Upadacitinib je selektivní inhibitor JAK-1 a je velmi účinný u pacientů s chronicky aktivní, kortikodependentní nebo kortikorezistentní ulcerózní kolitidou, uplatňuje se také jako záchranná terapie nemocných s akutní těžkou kolitidou (viz kazuistika v tomto čísle GH publikovaná). Další předností upadacitinibu je velká bezpečnost a dobrá snášenlivost ze strany pacientů. Nepozorovali jsme žádné závažné lékové interakce. Hlavní nevýhodou léčby upadacitinibem je vysoká nákladovost, umocněná především nutností indukční terapie 45 mg 1krát denně minimálně po dobu 2 měsíců. Filgotinib je lékem, který vykazuje preferenční inhibici JAK-1, který byl povolen před rokem k terapii ulcerózní kolitidy jako druholiniové terapie po selhání anti-TNF léčby. Velmi dobrá snášenlivost a tolerance je další velkou výhodou filgotinibu. Určitou nevýhodou je nemožnost užití indukční dávky léčby, na rozdíl od tofacitinibu a především upadacitinibu. Nepoužívání vysokých dávek v indukční fázi je podle všeho způsobeno přítomností vysoce aktivního metabolitu léčiva, který má významně delší biologický poločas, než má vlastní účinná dávka. Možnost kumulace a vedlejší efekty terapie vyvolané především inhibicí ostatních JAK, se zdají být relevantním vysvětlením. Proto je dávka uniformní 1krát denně 200 mg denně. Z toho také vyplývá pozvolnější nástup účinků. V první kazuistice byl „náběh klinického efektu“ 8 týdnů a ve druhé minimálně 4 týdny. Další konsekvencí toho je, že filgotinib (podobně jako vedolizumab) nebude možné užít jako záchrannou terapii u nemocných s akutní těžkou ulcerózní kolitidou selhávající na intravenózní podávání kortikosteroidů. S posouzením odpovědi na podávanou terapii bychom měli vyčkat 8–12 týdnů od zahájení léčby. Na základě výše uvedeného lze přibližně určit „prototyp“ pacienta, který by byl pro léčbu filgotinibem nejvhodnější: pacient se střední aktivitou ulcerózní kolitidy, jenž selhal na první linii biologické léčby infliximab. U těchto nemocných je podávání jiného anti-TNF preparátu nebo vedolizumabu spojeno s relativně menší šancí na získání pozitivní terapeutické odpovědi. Podávání vedolizumabu po selhání infliximabu je daleko méně efektivní, než je tomu při užití biologik v opačném gardu (vedolizumab-infliximab). Protože můžeme předpokládat delší nástup účinku, je vhodné vybrat nemocné se střední aktivitou, u nichž není vysoké riziko progrese stavu a vzniku komplikací (toxické megakolon, akutní těžká ulcerózní kolitida). Velkou výhodou je malá nákladovost na měsíc léčby, která je v porovnání s upadacitinibem nebo monoklonálními protilátkami druhé generace poloviční.


Zdroje

1. Lukáš M. Biologická a inovativní terapie. In: Lukáš M. Pokroky v diagnostice a léčbě idiopatických střevních zánětů. Praha: Galén 2019.

2. D’Amico F, Magro F, Peyrin-Biroulet L et al. Positioning filgotinib in the treatment algorithm of moderate to severe ulcerative colitis. J Crohn’s Colitis 2022; 16 (5): 835–844. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab206.

3. Feagan B, Danese S, Loftus EV et al. Filgotinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (SELECTION): a phase 2b/3double –⁠ blind, randomized controlled study. Lancet 2021; 397 (10292): 2372–2384. doi: 10.1016/S0140-6736 (21) 00666-8.

4. Schregel I, Ramos GP, Ioannou S et al. Evaluation of tofacitinib in primary sclerosing cholangitis and associated colitis: A multicenter, retrospective study. Clin Gastro Hepatol 2023; 21 (12): 3448–3450. doi: 10.1016/j.cgh.2023.01. 014.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty
Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze
Českomoravská 19
190 00 Praha 9
milan.lukas@email.cz
Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 2

2024 Číslo 2
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)
nový kurz

BONE ACADEMY 2025
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D, doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Hypertrofická kardiomyopatie: Moderní přístupy v diagnostice a léčbě
Autoři: doc. MUDr. David Zemánek, Ph.D., MUDr. Anna Chaloupka, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#