Rotorův syndrom podmiňuje porucha jaterního vychytávání konjugovaného bilirubinu


Autoři: M. Jirsa 1;  S. Kmoch 2
Působiště autorů: Centrum experimentální medicíny IKEM, Praha 1;  Ústav dědičných metabolických poruch VFN a 1. LF UK v Praze 2
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2012; 66(2): 99-100
Kategorie: Hepatologie: komentář

Komentář ke studii: van de Steeg E, Stránecký V, Hartmannová H et al. Complete OATP1B1 and OATP1B3 deficiency causes human Rotor syndrome by interrupting conjugated bilirubin reuptake into the liver. J Clin Invest 2012; 122(2): 519–528.Commentary on the study: van de Steeg E, Stránecký V, Hartmannová H et al. Complete OATP1B1 and OATP1B3 deficiency causes human Rotor syndrome by interrupting conjugated bilirubin reuptake into the liver. J Clin Invest 2012; 122(2): 519–528.

Předmětem práce jsou nizozemská experimentální a česká genetická studie, které paralelně a nezávisle vyústily v odhalení molekulární podstaty a mechanizmu žloutenky Rotorova typu.

Bilirubin jakožto koncový produkt degradace hemu je detoxikován konjugací s kyselinou glukuronovou a poté vyloučen do žluče. Donedávna se mělo za to, že konjugace bilirubinu probíhá pouze v játrech a veškerý konjugovaný bilirubin je vylučován do žluče prostřednictvím kanalikulárního transportéru pro multivalentní organické anionty MRP2. Teprve při blokádě odtoku žluče, a to na kterékoli úrovni, dochází v sinusoidální membráně hepato­cytů ke zvýšení exprese proteinu MRP3, strukturou i funkcí blízkého MRP2, a k následnému přesměrování sekrece konjugovaného bili­rubinu do krve. K tomu se může přidružit regurgitace konjugovaného bilirubinu z poškozených žlučových cest. Konjugovaná složka parenchymové žloutenky při onemocnění jater byla přičítána neschopnosti hepatocytů vylučovat konjugovaný bilirubin do žluče.

Zatímco mechanizmus jaterní konjugace a sekrece konjugovaného bili­rubinu do žluče byl již v 90. letech objasněn studiem Crigler-Najjarova a Gilbertova syndromu vyvolaném úplným, resp. částečným deficitem UDP bilirubin glukuronosyltransferázy a Dubin-Johnsonova syndromu podmíněného deficitem MRP2, podstata a mechanizmus Rotorova syndromu (autozomálně recesivně dědičná žloutenka charakterizovaná konjugovanou hyperbilirubinemií, absencí jaterního vychytávání aniontových diagnostických barviv i radiofarmak a porfyrinurií) zůstával nevysvětlen.

V publikované práci jsme kombinací genového mapování provedeného v pěti rodinách s výskytem Rotorova syndromu a mutační analýzy kandidátních genů v lokusu 12p12 u jedenácti probandů z celkem osmi rodin ukázali, že molekulární podstatu Rotorova syndromu tvoří současně přítomné mutace v obou alelách dvojice homologních genů SLCO1A1 a SLCO1B3, jejichž důsledkem je současné a úplné chybění proteinů OATP1B1 a OATP1B3 (Organic Anion Transporting Poly­peptides). Tyto známé proteiny odpovídají za vychytávání a transport přes cévní pól hepatocytů, a tudíž i za clearance a detoxikaci řady látek, např. konjugovaného i nekonjugovaného bilirubinu, nekonjugovaných žlučových kyselin, porfyrinů, steroidních hormonů, hormonů štítné žlázy, radiofarmak i běžně užívaných léků, jako jsou penicilinová anti­biotika, statiny, rifampicin či metotrexát. Polymorfizmy v SLCO1B1 a SLCO1B3 byly již před naším objevem asociovány s nežádoucími účinky, popř. toxicitou některých léků.

V experimentech s myšími kmeny deficitními pro Oatp1a/1b a multispecifický sinusoidální exportér Mrp3 dokázali naši nizozemští partneři z Nederlands Kanker Instituut a Academisch Medich Centrum v Amsterodamu, že Mrp3 zprostředkovává sekreci konjugátů bilirubinu do krve, zatímco Oatp1a/1b odpovídají za jejich zpětné vychytávání v jaterních buňkách. Transgenní exprese lidského OATP1B1 nebo OATP1B3 u „rotorovských“ Oatp1a/1b-/- myší vedla k obnovení chybějící funkce a k potlačení žloutenky. To ukazuje, že lidské proteiny OATP1B1 a OATP1B3 tvoří spolu s ABCC3 sekrečně resorpční smyčku sestávající z vylučování konjugovaného bilirubinu do krve periportálními hepatocyty a jeho následným vychytáním v centrální zóně jaterních lalůčků. Tato smyčka vyznačená na obr. 1 červenými šipkami zvyšuje detoxikační a sekreční kapacitu jater pro endogenní látky, xenobiotika a jejich konjugáty přiváděné do jater z portálního řečiště a brání přetížení jaterních buněk v periportální zóně. Jaterní vychytáváni konjugovaného bili­rubinu dále slouží k odstranění bilirubinu konjugovaného mimo játra, např. ve střevě (obr. 1). Molekulární mechanizmus Rotorova syndromu vyvolaného deficitem obou transportérů OATP1B1 a OATP1B3 spočívá v přerušení zpětného vychytávání konjugovaného bilirubinu z krve.

Porucha jaterního vychytávání konjugovaného bilirubinu vyvolaná deficitem OATP1B1 a OATP1B3 je příčinou Rotorova syndromu.
Fig. 1. Impaired liver uptake of conjugated bilirubin caused by OATP1B1 and OATP1B3 deficiency is the molecular basis of Rotor syndrome.
Obr. 1. Porucha jaterního vychytávání konjugovaného bilirubinu vyvolaná deficitem OATP1B1 a OATP1B3 je příčinou Rotorova syndromu. Fig. 1. Impaired liver uptake of conjugated bilirubin caused by OATP1B1 and OATP1B3 deficiency is the molecular basis of Rotor syndrome.

Uvedené poznatky v kombinaci s popisovaným snížením exprese „roto­rovských“ proteinů u parenchymových a cholestatických nemocí jater naznačují, že porucha jaterního vychytávání konjugovaného bilirubinu se nejspíš podílí i na mechanizmu konjugované hyperbilirubinemie u těchto chorob. Bezprostředním praktickým výstupem práce je možnost potvrdit diagnózu Rotorova syndromu na molekulární úrovni genetickým vyšetřením doplněným imunohistologickým vyšetřením exprese „rotorovských“ proteinů v archivních vzorcích jaterních biopsií.

Zásadní význam má práce pro farmakogenetiku, neboť v literatuře udávaný výskyt nosičství závažných mutací v alespoň jedné alele některého z genů SLCO1B1 a SLCO1B3 odhadovaný na 1 : 100–1 : 1000 je podstatně vyšší než výskyt extrémně vzácného Rotorova syndromu vyžadujícího současnou přítomnost mutací v obou alelách obou „rotorovských“ genů (odhadovaná frekvence pod 1 : 106). Je příznačné, že zatímco české grantové agentury naše žádosti o podporu mapovacího projektu zamítly s odkazem na okrajový a čistě teoretický medicínský význam studia raritní metabolické odchylky, nizozemské grantové agentury a farmaceutická společnost Glaxo­SmithKline vývoj myšího modelu Rotorova syndromu a experimentální studium jeho molekulárního mechanizmu podpořily několika granty.

doc. MUDr. Mgr. Milan Jirsa, CSc.

Centrum experimentální medicíny IKEM

Vídeňská 1958/9

140 21 Praha 4

milan.jirsa@ikem.cz


Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 2

2012 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×