Problémy gravidity u revmatických chorob

ÚVOD

Gravidita a laktace jsou období, která jsou u žen s revmatickým onemocněním vysoce důležitá, jelikož představují riziko jak pro samotnou matku/pacientku, tak i pro její plod, resp. pro kojeného novorozence. I normálně probíhající gravidita u zdravé ženy znamená větší zátěž na některé orgány, zejména na páteř, nosné klouby a hlavně na orgány a systémy zajišťující metabolismus. Gravidita u ženy postižené revmatickou chorobou je tudíž rizikovější, neboť uvedené orgány nebo systémy mohou být současně postiženy revmatickou nemocí, a zátěž z gravidity je pak významně vyšší. Riziko vyplývá jednak z povahy samotné revmatické choroby (např. vysoká zátěž pohybového aparátu u degenerativního nebo zánětlivého onemocnění axiálního skeletu a nosných kloubů, častější vzplanutí SLE u gravidní ženy, lupus neonatorum vzácně postihující novorozence matek s pozitivitou anti-Ro a anti-La protilátek apod.), jednak z terapie matky před koncepcí a v průběhu těhotenství a laktace. Určitým rizikem může být i terapie otce v období krátce před koncepcí (1–5).

Při plánování těhotenství, v jeho průběhu a při laktaci je doporučeno postupovat dle těchto principů (zpracováno dle EULAR – Evropská liga proti revmatismu) (3):

1. 1. Plánování těhotenství by mělo být uváženo u každé pacientky v reprodukčním věku a měla by být zohledněna léčba před otěhotněním a i očekávaná léčba v graviditě.
   2. Léčba v graviditě a v laktaci by měla být prováděna s cílem co nejvíce potlačit riziko vzplanutí nemoci a nepoškodit plod nebo kojené dítě.
   3. Riziko léčby a eventuálního poškození plodu nebo dítěte by mělo být uváženo ve srovnání s výší rizika, které nastává pro matku i plod/novorozence v případě neléčené nemoci.
   4. Rozhodnutí o použité terapii v graviditě a v laktaci by mělo být provedeno na základě konzultace a dohody mezi revmatologem, gynekologem/porodníkem a samotnou ženou.

HLAVNÍ PROBLÉMY GRAVIDITY U REVMATICKÝCH PACIENTEK

Prekoncepční období

Do prekoncepčního období patří dlouhodobá příprava na graviditu, přičemž ta by měla být brána v úvahu u každé ženy v reprodukčním věku. Na fertilitu má vliv řada faktorů, mezi něž patří aktivita nemoci, léky užívané před koncepcí, které mohou mít vliv jak na vývoj plodu, tak i na samotné otěhotnění, a dále pak i psychický stav ženy (2, 5–8). Polékovou sterilitu může způsobit v prvé řadě léčba cytostatiky, zejména cyklofosfamidem (CFA). Riziko předčasného ovariálního selhání u žen léčených CFA je závislé na dávce CFA a věku nemocné, přičemž vyšší šance pro zachování normální menstruace a fertility je u žen léčených CFA do 30 let jejich věku, při aplikaci formou pulzní léčby do 6 měsíců a při kumulativní dávce CFA do 7 g (9, 10).

Do této oblasti je nutné zařadit i rizikovou terapii muže – budoucího otce, jelikož některý typ léčby může ovlivnit i jeho fertilitu (11). To se týká léků s cytotoxickým účinkem, které mohou navodit reverzibilní, ale i ireverzibilní sterilitu. Cyklofosfamid může vést k trvalé sterilitě, sulfalalazin k plně reverzibilní oligospermii. Panuje odborný názor, že sulfasalazin, mykofenolát a leflunomid by měly být před plánovanou koncepcí vysazeny a denní dávka cyklosporinu by neměla převýšit 2 mg/kg. Naopak biologická terapie je považována za bezpečnou (12, 13). Nejvíce je v tomto směru diskutován možný nežádoucí vliv terapie methotrexátem (MTX). Doposud nejsou k dispozici dlouhodobá data v tak potřebném množství, aby bylo možné zaujmout zcela jednoznačné stanovisko k této otázce, což vede k tomu, že stále panují určité nejasnosti a pochyby ze strany jak pacientů, tak ale i lékařů. Nicméně závěry zcela nových studií z poslední doby ukazují dosti nadějné výsledky (12–14). Nebylo totiž prokázáno, že léčba methotrexátem by byla asociována s testikulární toxicitou, jelikož zjištěné dosažené intracelulární koncentrace aktivního metabolitu MTX, tedy MTX-polyglutamátu, který je odpovědný za efekt i toxicitu, byly zcela minimální. Z toho vyplývá, že terapii methotrexátem by u muže nebylo nutné před koncepcí nijak měnit (14).

Vzhledem k rizikům ireverzibilního poškození oocytů a spermií vlivem toxické medikace s vývojem následné sterility je v případě rizikové léčby vhodné užít některou z efektivních forem ochrany vajíčka a spermií. Mezi používané metody u mužů patří kryoprezervace spermatu. U žen má nejvyšší úspěšnost následných gravidit kryoprezervace embryí (implantation rate 40–60 %). Nevýhodou této metody je však nutnost odložit eventuální cytotoxickou terapii o 2–3 týdny a dále je nutná předcházející hormonální stimulace, která zvyšuje riziko hluboké žilní trombózy. Další metodou je kryoprezervace oocytů, která má nižší úspěšnost následných gravidit než při konzervaci embryí, a je využívána zejména u žen bez partnera. Minimálně je využívána možnost kryoprezervace ovariální tkáně. Farmakologická ochrana ovarií pomocí suprese gonád po GnRHa (gonadotropin-releasing hormone agonist) je významným hormonálním zásahem do organismu ženy a může přechodně navodit klimakterické změny, včetně negativního vlivu na kostní hmotu. Efektivita této metody je nižší, jelikož vede k ochraně jen malého počtu oocytů z celkového množství (9, 10).

Aktivita samotné revmatické nemoci je pro otěhotnění velice důležitá. Například u revmatoidní artritidy s vysokou aktivitou nemoci do 1 roku otěhotní pouze 25 % pacientek, zatímco v případě remise nemoci je to až 75 % žen. V prekoncepční fázi je tedy nutné graviditu řádně naplánovat na vhodnou dobu, kdy je revmatická nemoc v remisi nebo alespoň stabilizovaná s nižší aktivitou, a dále na dobu, kdy není žena léčena potenciálně rizikovými léky pro plod. Odstup od posledního relapsu by měl být alespoň 6 měsíců, lépe ale 12 měsíců. Rovněž je nutné důsledně zvážit veškeré rizikové komorbidity, jako je hypertenze, diabetes mellitus a tromboembolické příhody v anamnéze, a pokusit se o jejich optimální kompenzaci.

Průběh gravidity

Vlastní průběh gravidity je ovlivněn charakterem dané nemoci, její aktivitou a přirozeným průběhem v graviditě, dále používanou léčbou těhotné ženy a jejím možným vlivem na vývoj plodu. A dále existují možná rizika vyplývající z některých z méně častých komplikací, kam patří například antifosfolipidový syndrom (APS) a projevy lupus neonatorum. Revmatoidní artritida (RA) má zcela odlišný průběh v těhotenství oproti systémovému lupus erytematodes (SLE). Zatímco RA se v graviditě obvykle zlepšuje, SLE se naopak velice často zhoršuje. Z toho pak vyplývá i nutnost typu zvolené imunosupresivní terapie se všemi jejími riziky a důsledky. Přestože se v graviditě RA většinou zlepšuje, asi 50 % žen užívá v graviditě nějaký typ dlouhodobé léčby (2, 3, 14–17).

Starší data udávají, že ke zlepšení RA dojde v graviditě až v 75 % případů. Současné údaje jsou poněkud nižší, zlepšení je udáváno kolem 40–60 %. Pakliže ke zlepšení až k remisi došlo v předcházející graviditě, lze očekávat obdobný průběh i v graviditě následující (3). Pokles aktivity je způsoben v jednotlivé fázi gravidity odlišnými mechanismy: v I. a II. trimestru je to způsobeno přirozenou změnou subtypu imunitního profilu, k čemuž dochází u běžné gravidity zdravých žen, ve III. trimestru pak hrají roli hladiny receptorového antagonisty pro interleukin 1 a hladiny solubilního TNF-receptoru. Naopak po porodu dochází často do 3 měsíců k reaktivaci RA, dle některých autorů až ve 48 % (17–23).

V samotné graviditě je na prvním místě nutné zvolit vhodnou léčbu, která dosáhne co nejlepší kompenzace nemoci a současně není toxická pro plod. Vysoce riziková je expozice teratogenům 6–12 měsíců před koncepcí. V tomto směru je nutné uvážit riziko léčby a eventuálního poškození plodu ve srovnání s výší rizika neléčené nebo nedostatečně léčené nemoci (3, 21, 22).

U žen s RA i se SLE je vyšší riziko hypertenze, steroidního diabetu, předčasného porodu, růstové retardace plodu, nízkého gestačního věku dítěte a častější je i porod císařským řezem (tab. 1). Dále se zejména u SLE častěji vyskytuje preeklampsie, přičemž rizikem pro její vznik je věk těhotné ženy nad 40 let, první těhotenství, výskyt preeklampsie v rodině a v předcházející graviditě, mnohočetné těhotenství, obezita, diabetes mellitus, hypertenze a pozitivita antifosfolipidových protilátek. U žen se SLE někteří autoři doporučují preventivní aplikaci malé dávky kyseliny acetylsalicylové již od 12. týdne gravidity jako prevenci preeklampsie (2, 3). Riziková je i forma onemocnění s orgánovými komplikacemi, zejména pak s nefropatií, resp. lupusovou nefritidou. U žen s RA a SLE je častější výskyt některých uvedených komplikací oproti zdravé populaci, zatímco u žen spondyloartritidou tento zvýšený výskyt není (1–6, 23).

Komplikací může být i pozitivita některých autoprotilátek, resp. pozitivita anti-Ro a anti-La protilátek s možným následným vývojem lupus neonatorum a dále projevy antifosfolipidového syndromu. Obě tyto komplikace jsou sice vzácnější, ale velmi významné (2, 3).

Ženy s RA měly zvýšený výskyt všech sledovaných komplikací porodů vyjma nízkého Apgarové skóre.

Antifosfolipidový syndrom

Antifosfolipidový syndrom (APS) je trombofilní stav způsobený přítomností antifosfolipidových protilátek (aPL). Mezi ně patří antikardiolipidové protilátky (ACLA), anti-β₂-glykoprotein 1 (antiβ2GP1) a lupusové antikoagulans (LA). K diagnóze této nemoci musí být splněno kritérium laboratorní, což je pozitivita některé z uvedených aPL, a kritérium klinické, kam patří projevy tromboembolické nemoci nebo patologické stavy spojené s graviditou. Mezi ně patří jinak nevysvětlitelná smrt morfologicky normálního plodu po 10. týdnu gravidity, více než jeden předčasný porod před 34. týdnem gravidity z důvodu eklampsie, preeklampsie nebo placentární insuficience a více než tři spontánní potraty plodu do 10. týdne gravidity. Ztráty plodu do 24. týdne gravidity jsou spjaty zejména s přítomností LA a ACLA, zatímco přítomnost antiβ2GP1 může ovlivnit ztráty plodu po celou dobu gravidity (24).

Mezi závažné komplikace gravidity u APS patří mimo uvedené ztráty plodu a úmrtí plodu i tromboembolické příhody u matky, hypertenze, preeklampsie, HELLP syndrom, předčasný porod, porucha růstu plodu a dále rizika vyplývající z antikoagulační terapie ženy, např. krvácení a osteoporóza. Syndrom HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets), který je někdy označován jako vážná varianta preeklampsie, je velmi vzácnou, ale vysoce závažnou komplikací těhotenství. Predikce jeho vzniku není možná a jedinou efektivní možností jeho léčby je ukončeni gravidity a symptomatická terapie.

Tab. 2.    Analýza úspěšnosti těhotenství u žen s APS – výskyt komplikací a jejich závislost na terapii (převzato z Aliotas-Reig J, et al. Autoimmun Rev 2019, European Registry on obstetric APS (EUROAPS): A survey of 1000 consecutive cases)

K léčbě pacientek s APS se v graviditě používá antikoagulační terapie nízkomolekulárním heparinem, eventuálně v kombinaci s malou dávkou antiagregační terapie kyselinou acetylsalicylovou. Bylo prokázáno, že aplikace terapie v doporučeném režimu výrazně zvyšuje pravděpodobnost příznivého průběhu těhotenství. Dle některých autorů ženy s APS bez terapie mají v těhotenství komplikace až v 50 %, zatímco při správně aplikované léčbě je příznivý průběh až v 80 % (tab. 2). Je diskutován i možný příznivý vliv terapie antimalariky v prevenci projevů APS. Podrobné doporučení k terapii APS v graviditě je součástí doporučení EULAR pro terapii APS (24–27).

Lupus neonatorum

Lupus neonatorum je onemocnění vzniklé v důsledku transplacentárně přenesených autoprotilátek anti-Ro a anti-La, ke kterému dochází časně již od 11. týdne těhotenství. Jejich přítomnost ve fetální cirkulaci může vést u novorozence k projevům kožním, jaterním nebo hematologickým. Ty bývají obvykle lehké a většinou spontánně odezní do 6–8 měsíců po porodu. Vysoce závažnou formou této nemoci je kongenitální srdeční atrioventrikulární (AV) blok až 3. stupně. Vyskytuje se u 2–3 % plodů anti-Ro a anti-La pozitivních matek, přičemž riziko jeho vývoje je v další následné graviditě vyšší, někdy je udáváno až desetinásobně zvýšené (24). AV blok může být asociován s hydropsem plodu a v 80 % se vyvíjí před 30. týdnem těhotenství, zejména mezi 18. až 24. týdnem. Perinatální mortalita je vysoká, až ve 20 % případů. Většina přeživších novorozenců s AV-blokem musí mít trvalou kardiostimulaci. Projevy lupus neonatorum se vyskytují u matek se SLE, nediferencovaným systémovým onemocněním pojiva, Sjögrenovým syndromem a často i u matek, které jsou zcela asymptomatické, což ale samozřejmě znemožňuje jeho prevenci (2, 27, 29).

Etiopatogeneticky se u této komplikace uplatňuje autoimunitní proces v oblasti srdečního svalu plodu s produkcí prozánětlivých a fibrotizujících cytokinů TNF (tumor nekrotizující faktor) a TGF-β (růstový faktor beta), což může vést k fibrotizaci, kalcifikaci a ireverzibilnímu jizvení převodního aparátu u geneticky disponovaných plodů. Zde se pravděpodobně uplatňuje i mutace genu pro TGF-β (27–29).

K diagnostice AV-bloku je používána fetální echokardiografie, kterou je ale nutné provádět již v časné fázi těhotenství, resp. od 16. týdne v častém, zprvu týdenním intervalu, jelikož ireverzibilní jizvící změny vznikají poměrně velmi rychle. Po jejich vzniku již nelze tento stav terapeuticky ovlivnit, a pakliže nedojde k úmrtí plodu či novorozence, je nutná trvalá, celoživotní kardiostimulace. V současné době není známo jednoznačné doporučení pro medikamentózní terapii rozvinutého AV-bloku, dostupná data nejsou totiž dostatečná k tomu, aby šlo na základě medicíny založené na důkazech stanovit jasný a efektivní postup léčby. K terapii již vzniklého AV-bloku je možné použít terapii fluorovanými glukokortikoidy, resp. dexametazonem. Výsledky studií sice neprokázaly významná rizika této léčby (27), ale každopádně její efekt není jednoznačný, dle některých autorů je dokonce udáván jako nevýznamný. Zvažovanou možností je i terapie intravenózními imunoglobuliny. Jako prevence vývoje bloku je zkoušena i terapie antimalariky, resp. hydroxychlorochinem, její efekt je sice rovněž stále diskutován, nicméně výsledky studií vypadají vcelku nadějně a většina odborníků se shoduje v doporučení tuto léčbu u rizikových žen preventivně aplikovat (28, 31).

LAKTACE A POPORODNÍ OBDOBÍ

Kojení u žen s RA oproti zdravé populaci je méně časté. Dle prospektivní kohortové studie četnosti kojení u žen s revmatoidní artritidou (32) bylo zjištěno, že v období mezi 4. až 6. týdnem po porodu kojí 43 % žen (u zdravé populace je to 63 %), ve 12. týdnu 26 % (zdravé ženy 46 %) a ve 26. týdnu jen 9 % pacientek (zdravé ženy 41 %). Hlavním důvodem k ukončení kojení bylo u 58 % žen obnovení medikace RA, ale z toho 40 % pacientek přitom obnovilo medikaci, která byla zcela slučitelná s laktací. Kojení v 6. týdnu je jinými autory udáváno pouze ve 30 % (8).

V případě porodu zdravého novorozence u matky s revmatickou nemocí v řádném termínu není obvykle nutná speciální poporodní péče. Výjimku tvoří případy rodiček s pozitivitou anti-Ro a anti-La protilátek, kde je riziko projevů lupus neonatorum, a dále je nutná zvýšená péče o novorozence v případě některých typů biologické terapie matky v období krátce před porodem. Jedná se o ty biologické léky, které pronikají placentární bariérou, což jsou například monoklonální protilátky proti TNF, vyjma certolizumabu, který placentární bariérou neprochází. Jejich koncentrace u novorozence bývají vysoké a někdy dokonce převýší koncentrace léku u matky, což vede ke zvýšenému riziku infekcí v důsledku imunosupresivního účinku těchto léků (1, 4, 5, 8).