Dlouhodobé výsledky léčby ixekizumabem u pacientů s axiální spondyloartritidou

Long-term outcomes of ixekizumab treatment in patients with axial spondyloarthritis

145

Axial spondyloarthritis (axSpA) is a systemic inflammatory disease that can significantly contribute to the deterioration of the quality of life. That is why nowadays the emphasis is placed on early diagnosis and initiation of treatment. Ixekizumab is an inhibitor of interleukin (IL)-17A, which has shown good efficacy with long-term efficacy in patients with a radiographic form of the disease (r-axSpA) who were naïve to the use of biological treatment, in patients treated with tumor necrosis factor inhibitors (TNFi), and in non-radiographic (nr-axSpA) patients. In addition, current three-year follow-up data from the COAST studies did not show significant changes in the safety profile compared to previously reported adverse events. In addition, 89.6% of patients with r-axSpA had stable radiographic findings after 2 years, which is similar to the results of other IL-17 inhibitors. However, it should be noted that radiographic progression in axSpA is slow and the minimum time needed to evaluate it is 2 years. Therefore, a multi-year follow-up is needed so that the effect on radiographic progression can be fully demonstrated.

Keywords:

ixekizumab – axial spondyloarthritis – IL-17 inhibitors

Autoři: K. Bubová
Působiště autorů: Revmatologický ústav Praha a Revmatologická klinika 1. LF UK, Praha
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 31, 2023, No. 3, p. 145-150.
Kategorie: Novinky v terapii

Souhrn

Axiální spondyloartritidy (axSpA) jsou systémová zánětlivá onemocnění, která mohou významnou měrou přispět ke zhoršení kvality života, proto je dnešní době kladen důraz na časnou diagnostiku zahájení léčby. Ixekizumab je inhibitorem interleukinu (IL)-17A, prokázal dobrou účinnost dlouhodobým efektem pacientů radiografickou formou nemoci (r-axSpA), kteří byli naivní pohledu užívání biologické léčby, pacientů se zkušenostmi inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNFi), neradiografických (nr-axSpA) pacientů. Současná data tříletého sledování rámci studií COAST navíc neprokázala významné změny bezpečnostním profilu porovnání dříve hlášenými nežádoucími účinky. Současně byl 89,6 % pacientů r-axSpA popisován stabilní radiografický nález po dobu 2 let, což se blíží výsledkům jiných IL-17 inhibitorů. Nicméně je třeba si uvědomit, že radiografická progrese axSpA je pomalá minimální doba potřebná jejímu zhodnocení je 2 roky. Je tedy potřeba víceletého sledování, aby mohl být vliv na radiografickou progresi plně prokázán.

Klíčová slova:

ixekizumab – axiální spondyloartritidy – inhibitory IL-17

ÚVOD

Axiální spondyloartritidy jsou chronická zánětlivá onemocnění postihující axiální skelet spolu se sakroiliakálními skloubeními (SIS). Dle nálezů na zobrazovacích metodách rozeznáváme dvě základní jednotky – r-axSpA, známou rovněž pod pojmem ankylozující spondylitida, pro kterou je typickým znakem přítomnost sakroiliitidy na konvenčním rentgenovém (RTG) snímku SIS, a nr-axSpA, kde je přítomnost sakroiliitidy při negativním nálezu na RTG definována záchytem kostního edému na magnetické rezonanci (MR) SIS. Z důvodu zhoršené kvality života při neléčené nemoci je v dnešní době kladen důraz na včasnou diagnostiku a časné zahájení účinné léčby, které vede nejen ke snížení aktivity nemoci, ale i k částečnému zpomalení její progrese. Léčba axSpA se opírá o nefarmakologické postupy, v podobě režimových opatření: pravidelný pohyb, fyzioterapie a důrazné doporučení nekuřáctví, a o farmakoterapii, kde jsou základními léky nesteroidní antirevmatika (NSA) v režimu „on demand“ (při obtížích) nebo případně kontinuálně. U pacientů s přetrvávající aktivitou nemoci (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – BASDAI > 4) po selhání konvenční léčby (terapeutický pokus s alespoň dvěma NSA v maximální doporučované a tolerované dávce po dobu 4 týdnů) je indikována léčba biologická (biologická chorobu modifikující antirevmatická léčba – bDMARDs). V České republice musí mít navíc pacienti s r-axSpA z důvodu úhrady pojišťovnou zvýšenou hodnotu C-reaktivního proteinu a nr-axSpA pacienti hodnotu C-reaktivního proteinu nad dvojnásobek horní referenční meze dané laboratoře spolu s přítomností aktivní sakroiliitidy na MR (1).

Prvními schválenými bDMARDs k léčbě axSpA byly inhibitory TNF (TNFi), ke kterým řadíme adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab a infliximab. TNFi prokázaly výbornou účinnost na snížení aktivity nemoci, současný efekt na některé mimokloubní příznaky v závislosti na daném preparátu a v neposlední řadě podle dlouhodobých dat prospektivních studií i na radiografickou progresi. Nicméně i po uvedení TNFi přetrvávala část pacientů, u které nebyl účinek terapie dostatečný, případně se u pacientů efekt léčby postupně vytratil. Při objasňování patogeneze axSpA se prokázal silný vliv signální cesty zprostředkované IL-17 a IL-23. U pacientů s axSpA byly navíc pozorovány vyšší hladiny IL-17 v séru i synoviální tekutině a známy jsou i informace o jeho vlivu na kostní metabolismus. Proto se další vývoj léčiv axSpA ubíral cestou inhibice těchto prozánětlivých cytokinů (2).

Cílem této publikace je shrnout dosavadní informace o dlouhodobém účinku ixekizumabu (IXE), inhibitoru IL-17, u pacientů s axSpA.

DLOUHODOBÁ SLEDOVÁNÍ ÚČINKU A BEZPEČNOSTI

Ixekizumab je monoklonální protilátka s vysokou afinitou k IL-17A. Původní data o účinnosti a bezpečnosti u pacientů s axSpA pocházejí z fází III randomizovaných, placebem kontrolovaných studií COAST (tab. 1) s hodnocením efektu léčby v 16. týdnu a dále jeho udržení v průběhu dvouletého sledování u podskupiny r-axSpA (bDMARDs naivních – COAST-V a pacientů dříve léčenými TNFi – COAST-W) a nr-axSpA (COAST-X) (3–5). Navazující studie COAST-Y je extenzí výše zmíněných studií hodnotící účinek a bezpečnost IXE až do 156. týdne. Pacienti byli prvních 16. týdnů rozděleni do čtyř skupin dle užité studijní medikace na skupinu dostávající placebo (PBO), adalimumab (ADA), 80 mg IXE každé 2 týdny (Q2W) nebo 80 mg IXE každé 4 týdny (Q4W) a následně randomizováni do dvou ramen podle podávané dávky: 80 mg IXE každé 2 týdny (Q2W) nebo každé 4 týdny (Q4W) po dobu až 156 týdnů (52 týdnů původní studie plus 104 týdnů COAST-Y) (6).

U části pacientů studie COAST-Y, kteří dosáhli remise v 76. týdnu, byla provedena dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná randomizovaná deeskalační perioda, výsledky byly již dříve publikovány, avšak přesahují rámec tohoto textu (7).

Celkem 773 z původních 932 (82,9 %) pacientů vstoupilo do COAST-Y po ukončení počátečních studií a 631 z 932 (67,7 %) pacientů dokončilo 3 roky programu COAST.

Tab. 1 Charakteristika fází III randomizovaných, placebem kontrolovaných studií COAST

Název studie	Diagnóza	Větve	Počet randomizovaných pacientů	Počet pacientů v ukončeném 16. týdnu	Pokračování	Větve	Počet pacientů v ukončeném 52. týdnu	Pokračování
		PBO	87	86	extenze do 52. týdne s rozdělením všech větví do IXE Q4W a IXE Q2W	IXE Q4W	42
						IXE Q2W	41
COAST-V	r-axSpA (naivní)	ADA	90	88		IXE Q4W	42
						IXE Q2W	38
		IXE Q4W	81	78		IXE Q4W	72
		IXE Q2W	83	79		IXE Q2W	74
		PBO	104	93		IXE Q4W	39
COAST-W	r-axSpA (TNFi)					IXE Q2W	42	volitelná dvouletá extenze
		IXE Q4W	114	99		IXE Q4W	89
		IXE Q2W	98	90		IXE Q2W	80
		PBO	105	97		PBO	34
					extenze do	IXE Q2W	55
					52. týdne
		IXE Q4W	96	95		IXE Q4W	52
COAST-X	nr-axSpA				s rozdělením všech větví
						IXE Q2W	37
					do původní
		IXE Q2W	102	98		IXE Q2W	52
					a IXE Q2W
						IXE Q2W	35

ADA – adalimumab, IXE Q4W – ixekizumab 80 mg každé 4 týdny, IXE Q2W – ixekizumab 80 mg každé 2 týdny, nr– neradiografická, PBO – placebo, r-axSpA – radiografická axiální spondyloartritida, TNFi – tumour necrosis faktor inhibitor

Dlouhodobé sledování bezpečnosti

Analýza bezpečnosti studie COAST-Y byla prováděna pro obě ramena Q2W a Q4W. Celkově byl bezpečnostní profil IXE po dobu 3 let v souladu s dříve hlášenými výsledky (8). Incidence pro závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou (treatment emergent adverse events – TEAE) pro IXE Q4W a IXE Q2W byla 43,3 a 37,9/100 pacientoroků. Nežádoucí účinky (adverse events – AE) vedoucí k přerušení léčby byly hlášeny v míře 3,0/100 pacientoroků pro IXE Q4W a 3,3/100 pacientoroků pro IXE Q2W. Většina TEAE byla mírná nebo středně závažná. Celkem došlo ke třem úmrtím. Jeden pacient zemřel zabitím, jeden pacient zemřel sebevraždou a u třetího pacienta se vyvinula sepse. Incidence pro závažné nežádoucí účinky (serious adverse events – SAE) pro IXE Q4W a IXE Q2W byly 5,0 a 4,7/100 pacientoroků (6).

Ze sledovaných AE byly nejčastější reakce v místě vpichu, z nichž většina byla mírné nebo střední závažnosti. Z důvodu přítomnosti paradoxních reakcí zhoršení/rozvoje idiopatických střevních zánětů (IBD) při administraci inhibitorů IL-17 byl i zde kladen důraz na sledování incidence IBD (9). Po dobu tříletého sledování se vyskytlo 17 případů IBD (1,3/100 pacientoroků pro IXE Q4W a 0,5/100 pacientoroků IXE Q2W). Z toho bylo sedm případů Crohnovy choroby (z toho šest nově vzniklých) a deset případů ulcerózní kolitidy (z toho šest nově vzniklých) (6).

Akutní přední uveitida (AAU) je nejčastějším mimokloubním příznakem axSpA. Ze současné biologické léčby indikované pro léčbu axSpA prokázaly účinnost ve snížení incidence a zkrácení intervalu trvání AAU pouze některé preparáty ze skupiny TNFi (adalimumab, infliximab a nově certolizumab pegol) (10, 11). V rámci studie COAST-Y mělo 58 pacientů AAU, z nichž většina byla mírná nebo středně závažná. U 41 pacientů se jednalo o recidivu, zatímco u 17 pacientů se jednalo o nový mimokloubní příznak (6).

Incidence závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular events – MACE) a malignit byly ≤ 0,5/100 pacientoroků. Nebyly zjištěny žádné případy, které by vykazovaly známky aktivní tuberkulózy. Dále bylo hlášeno 19 případů kandidózy, z nichž byla většina mírné až střední závažnosti. Nebyly zaznamenány žádné případy systémové kandidózy. Vyskytlo se 12 případů herpes zoster, z nichž všechny byly buď mírné, nebo středně závažné (6).

Dlouhodobá účinnost

Analýza dlouhodobé účinnosti IXE byla prováděna pouze na rameni Q4W. Celkem 75 % (33/44) dosud biologicky neléčených pacientů s r-axSpA dosáhlo buď remise (hodnota ASDAS < 1,3 – inactive disease (ID)), nebo nízké aktivity choroby (hodnota ASDAS 1,3–2,1 – low disease activity (LDA)), 39 % (16/41) r-axSpA pacientů z dříve léčených TNFi dosáhlo buď ASDAS ID, nebo ASDAS LDA a 66 % (19/29) nr-axSpA pacientů dosáhlo buď ASDAS ID, nebo ASDAS LDA při hodnocení dat v týdnu 156 (6).

U biologicky naivních r-axSpA byly pozorované podíly pacientů, kteří dosáhli klinický významné odpovědi (zlepšení ASDAS o více než 1,1 jednotek) v původní zařazení PBO → IXE Q4W, ADA → IXE Q4W a IXE Q4W → IXE Q4W, 83 %, 62 % a 80 % v týdnu 156, podobných výsledků bylo dosaženo i ve skupině r-axSpA pacientů dříve užívajících TNFi (PBO → IXE Q4W a IXE Q4W → IXE Q4W, 80 % a 73 %), u nr-axSpA pacientů dosáhlo klinicky významné odpovědi okolo 70 % u obou sledovaných podskupin (PBO → IXE Q4W a IXE Q4W → IXE Q4W, 74 % a 69 %) v týdnu 156 (6).

Dalším sledovaným parametrem bylo ASAS40, kterého dosáhlo u biologicky naivních r-axSpA pacientů 54 %, 62 % a 68 % při původním rozdělení na jednotlivé podskupiny PBO → IXE Q4W, ADA → IXE Q4W a IXE Q4W → IXE Q4W.

Mezi pacienty s dřívějšími zkušenostmi s TNFi byla pozorovaná míra odezvy ASAS40 okolo 50 % (PBO → IXE Q4W a IXE Q4W → IXE Q4W 50 % a 56 %) a u nr-axSpA pacientů byla pro PBO → IXE Q4W a IXE Q4W → IXE Q4W 79 % a 59 % (6).

Ovlivnění radiografické progrese

Radiografická progrese páteře byla hodnocena pomocí modifikovaného Stokesova skóre pro ankylozující spondylitidu (mSASSS) SpondyloArthirits research consortium of Canada skórovacím systémem pro MR ve 2. roce programu COAST pacientů r-axSpA léčených IXE nepřetržitě po dobu 2 let. Pacienti s nr-axSpA nebyli do této analýzy zahrnuti (12).

Průměrné výchozí skóre mSASSS bylo 11,0 (16,3 SD). Z 228 pacientů mělo 91 (39,9 %) na začátku studie syndesmofyty. Průměrné výchozí skóre SPARCC MR páteře bylo 12,6 (21,6 SD). Průměrná změna v mSASSS od výchozí hodnoty v roce 2 byla 0,3 (1,8 SD) pro celou skupinu IXE, 0,4 (2,1SD) pro IXE Q4W a 0,2 (1,4 SD) pro IXE Q2W (12).

V celé skupině IXE byla průměrná změna mSASSS od výchozí hodnoty v roce 2 numericky vyšší u pacientů starších 40 let oproti mladším pacientům, u mužů v porovnání se ženami, u pacientů se syndesmofyty na začátku oproti těm bez syndesmofytů, u HLA-B27 pozitivních pacientů, dále u pacientů s výchozí hodnotou ASDAS > 3,5 oproti těm s ASDAS 2,1–3,5, u pacientů s SPARCC ≥ 2 MR v týdnu 52 v porovnání se SPARCC < 2 a u pacientů se SPARCC ≥ 2 v 16. týdnu v porovnání se SPARCC < 2 (12).

Mezi pacienty léčenými IXE po dobu 2 let byl podíl neprogresivních pacientů 89,6 %, pokud je definováno změnou mSASSS oproti výchozí hodnotě < 2, a 75,7 %, pokud je definováno změnou mSASSS oproti výchozí hodnotě ≤ 0 (12).

Z 229 hodnotitelných pacientů (91 se syndesmofyty a 137 bez nich na začátku) se u 218 (95,2 %) nevyvinuly nové syndesmofyty během dvouleté léčby IXE. Žádné nové syndesmofyty se nevyvinuly u 90,1 % pacientů se syndesmofyty na začátku sledování a 98,5 % pacientů bez syndesmofytů na začátku sledování.

Postupný výběr v multivariačním logistickém regresním modelu identifikoval věk, výchozí syndesmofyty, stav HLA-B27 a pohlaví jako prediktory strukturální progrese v roce 2, definované jako změna celkového mSASSS > 0 a výchozí syndesmofyty, užívání tabáku a výchozí závažnost onemocnění dle ASDAS jako prediktory strukturální progrese v roce 2 definované jako změna celkového mSASSS ≥ 2. Z pohledu nálezů na MR byly prediktory strukturální progrese v roce 2 (definované jako změna celkového mSASSS > 0 a ≥ 2) zánět v 52. týdnu ve skóre SPARCC páteře ≥ 2 (12).

DISKUSE

Práce měla za cíl zodpovědět otázku dlouhodobé bezpečnosti, účinku a ovlivnění strukturální progrese u pacientů s axSpA. V současnosti jsou k dispozici data ze série studií COAST trvající po dobu 152 týdnů (6). Během 3 let trvání studie je bezpečnostní profil konzistentní s tím, co bylo již dříve pro IXE publikováno (2). Nedošlo k žádným novým nebo neočekávaným bezpečnostním problémům. TEAE byly obecně mírné nebo střední závažnosti. Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly nízké a v souladu s dřívějšími hlášeními. Incidence kandidových infekcí zůstala rovněž nízká a podobně i výskyt MACE a malignit. I přes současné obavy byl výskyt IBD nízký.

Výsledky klinické účinnosti se udržely po dobu 3 let u všech studovaných populací studie: r-axSpA pacientů dosud neléčených bDMARD, r-axSpA pacientů se zkušenostmi s TNFi a nr-axSpA pacientů dosud neléčených bDMARD. Tyto výsledky jsou v souladu dvouletými daty z programu COAST a dlouhodobých studií jiných bDMARDs (13). Lze usuzovat, že dlouhodobá léčba IXE poskytuje trvalou klinicky významnou odpověď po dobu 156 týdnů.

IXE prokázal účinnost ve třech klíčových studiích a jedné dlouhodobé prodloužené studii. Téměř 70 % pacientů v programu COAST zůstalo na léčbě IXE po dobu 3 let.

Jedním z dlouhodobých cílů léčby u pacientů s r-axSpA je prevence strukturální progrese. Výsledky hodnocení po 2 letech terapie IXE jsou podobné dvouletým hodnocením progrese u jiných IL-17i (sekukinumabu) (14). U většiny pacientů nedošlo po 2 letech léčby IXE k radiografické progresi. V studii, kde měli pacienti dlouhé trvání příznaků (průměrně 16 let), byla průměrná změna v mSASSS během 2 let léčby IXE 0,3. Prediktory strukturální progrese definované změnou celkového mSASSS > 0 byly identifikovány: věk ≥ 40 let, přítomnost syndesmofytů, pozitivita HLA-B27 a mužské pohlaví. Zánětlivá aktivita páteře na začátku a v 52. týdnu dle SPARCC byla prediktorem strukturální progrese mSASSS > 0. Předchozí studie s TNFi uváděly míru progrese mSASSS 0,8–0,9 během 2 let, nicméně jejich porovnání se studií COAST je problematické. V modernější studii s certolizumabem byla průměrná změna mSASSS 0,31 (od týdne 96 do týdne 204) a 0,98 (od výchozí hodnoty do týdne 204). Ve studii COAST byla změna mSASSS během 2 let pro IXE nejvíce podobná studiím se secukinumabem.

Při hodnocení progrese onemocnění narážíme obecně na problém absence dlouhodobějších dat. Udává se, že vzhledem k velmi pomalým strukturálním změnám je dvouletý interval minimální doba potřebná pro zhodnocení progrese. Nicméně víceleté sledování vede k postupnému odpadávání pacientů. Vzhledem k tomu, že velmi málo pacientů mělo strukturální progresi ve skupině léčené IXE a velikosti vzorků podle předchozí zkušenosti s TNFi byly relativně malé, nemají data dostatek síly k detekci významné interakce léčebné skupiny podle předchozí zkušenosti s TNFi. V analýze dále chyběla srovnávací kohorta a z etických důvodů i kontrola s placebem. I když byli hodnotitelé zaslepeni vůči léčebným skupinám, byli si vědomi, že všichni pacienti dostávali IXE, což potenciálně mohlo vézt k zaujatosti.

Vzhledem k dokumentovanému dobrému klinickému účinku nejen na muskuloskeletální obtíže u axSpA, ale zároveň na projevy psoriázy, se jako ideálním k léčbě jeví pacient s kombinací těchto dvou projevů. Naopak pro výskyt paradoxních gastrointestinálních reakcí dokumentovaných při užívání inhibitorů IL-17 není léčba vhodná pro pacienty se současně probíhajícím IBD. Data o účinku na jiné mimokloubní projevy, jakými jsou AAU, nejsou známa. V rámci současné léčebné strategie axSpA patří IXE spolu s dalšími inhibitory IL-17 po boku TNFi již do druhé linie léčby, tedy po selhání minimálně dvou léčiv z kategorie NSA.

ZÁVĚR

Na základě dostupných výsledků se ixekizumab jeví jako lék s dobrou dlouhodobou klinickou účinností a bezpečnostním profilem pro pacienty s neradiografickou i radiografickou formou axSpA. Z pohledu sledování progrese nemoci prokázal po 2 letech účinné léčby podobnou porci pacientů se stabilním radiografickým nálezem jako jiné inhibitory IL-17. Z výše uvedených důvodu jej lze doporučit jako další možnost terapeutické intervence pacientů s axSpA.

Zdroje

Pavelka K, Výbor České Revmatologické Společnosti. Doporučení České revmatologické společnosti pro farmakologickou léčbu axiálních spondyloartritid Část I. Strategie léčby a farmakoterapie. Čes Revmatol 2021; 2021(1): 5–19.
Poddubnyy D, Sieper J. What is the best treatment target in axial spondyloarthritis: tumour necrosis factor α, interleukin 17, or both? Rheumatology 2018; 57(7): 1145–1150.
Deodhar A, van der Heijde D, Gensler LS, Kim TH, Maksymowych WP, Østergaard M, et al.; COAST-X Study Group. Ixekizumab for patients with non-radiographic axial spondyloarthritis (COAST-X): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2020; 395(10217): 53–64.
van der Heijde D, Cheng-Chung Wei J, Dougados M, Mease P, Deodhar A, Maksymowych WP, Van den Bosch F, et al.; COAST-V study group. Ixekizumab, an interleukin-17A antagonist in the treatment of ankylosing spondylitis or radiographic axial spondyloarthritis in patients previously untreated with biological disease-modifying anti-rheumatic drugs (COAST-V): 16 week results of a phase 3 randomised, double-blind, active-controlled and placebo-controlled trial. Lancet 2018; 392 (10163): 2441–2451.
Dougados M, Wei JC, Landewé R, Sieper J, Baraliakos X, Van den Bosch F, Maksymowych WP, et al.; COAST-V and COAST-W Study Groups. Efficacy and safety of ixekizumab through 52 weeks in two phase 3, randomised, controlled clinical trials in patients with active radiographic axial spondyloarthritis (COAST-V and COAST-W). Ann Rheum Dis 2020; 79(2): 176–185.
Deodhar A, Poddubnyy D, Rahman P, Ermann J, Tomita T, Bolce R, et al. Long-term safety and efficacy of ixekizumab in patients with axial spondyloarthritis: 3-year data from the COAST program. J Rheumatol 2023; 50(8): 1020–1028.
Landewé RB, Gensler LS, Poddubnyy D, Rahman P, Hojnik M, Li X, et al.; COAST-Y study group. Continuing versus withdrawing ixekizumab treatment in patients with axial spondyloarthritis who achieved remission: efficacy and safety results from a placebo--controlled, randomised withdrawal study (COAST-Y). Ann Rheum Dis 2021; 80(8): 1022–1030.
Braun J, Kiltz U, Deodhar A, Tomita T, Dougados M, Bolce R, et al. Efficacy and safety of ixekizumab treatment in patients with axial spondyloarthritis: 2-year results from COAST. RMD Open 2022; 8(2): e002165.
Fauny M, Moulin D, D’Amico F, et al. Paradoxical gastrointestinal effects of interleukin-17 blockers. Ann Rheum Dis 2020; 79: 1132–1138.
Fabiani C, Vitale A, Lopalco G, Iannone F, Frediani B, Cantarini L. Different roles of TNF inhibitors in acute anterior uveitis associated with ankylosing spondylitis: state of the art. Clin Rheumatol 2016; 35(11): 2631–2638.

van der Horst-Bruinsma IE, Robinson PC, Favalli EG, Verbraak FD, Kim M, Kumke T, et al. Certolizumab pegol treatment in patients with axial-spondyloarthritis-associated acute anterior uveitis: a narrative review. Rheumatol Ther 2022; 9(6): 1481–1497.
van der Heijde D, Østergaard M, Reveille JD, Baraliakos X, Kronbergs A, Sandoval DM, et al. Spinal radiographic progression and predictors of progression in patients with radiographic axial spondyloarthritis receiving ixekizumab over 2 years. J Rheumatol 2022; 49(3): 265–273.
Webers C, Ortolan A, Sepriano A, Falzon L, Baraliakos X, Landewé RBM, et al. Efficacy and safety of biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2022 update of the ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2023; 82(1): 130–141.
Braun J, Baraliakos X, Deodhar A, et al. Effect of secukinumab on clinical and radiographic outcomes in ankylosing spondylitis: 2-year results from the randomised phase III MEASURE 1 study. Ann Rheum Dis 2017; 76: 1070–1077.