Rizika dlouhodobé léčby bisfosfonáty


Risks of long-term bisphosphonate treatment

Postmenopausal osteoporosis is a chronic, metabolic skeletal disease characterized by low peak bone mass and rapid progressive bone loss associated with estrogen deficiency and aging. Osteoporosis affects a huge number of people, affects both sexes of all races, and its prevalence will continue to rise as the global population ages, making it a global health problem. Fractures then represent a logical consequence of osteoporosis, which entails considerable economic costs for society, healthcare providers, patients, and their families.

Recommendations for the treatment of osteoporosis usually provide general recommendations, however, not targeted, individual scenarios for long-term treatment. Anti-resorptive drugs, such as aminobisphosphonates, are usually recommended as first-line therapies and have dominated the treatment of osteoporosis for the past 20 years.

Rare side effects of bisphosphonate therapy may include osteonecrosis (ON) of the jaw, atypical femoral fractures, carcinogenicity, and prolonged fracture healing

Keywords:

osteoporosis – antiresorptive drugs – aminobisphosphonates – osteonecrosis of the jaw – atypical femoral fractures – carcinogenicity – prolonged fracture healing


Autoři: O. Růžičková
Působiště autorů: Revmatologický ústav Praha
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 29, 2021, No. 1, p. 41-48.
Kategorie: Přehledové články

Souhrn

Postmenopauzální osteoporóza je chronické, metabolické onemocnění skeletu, které se vyznačuje nízkým vrcholným množstvím kostní hmoty a rychlou progresivní ztrátou kostní hmoty související s estrogenním deficitem a stárnutím. Osteoporóza postihuje obrovské množství lidí, týká se obou pohlaví, všech ras a její prevalence dále poroste spolu s celosvětovým stárnutím populace, čímž se stává globálním zdravotním problémem. Zlomeniny pak představují logický následek osteoporózy, který s sebou přináší nemalé ekonomické náklady pro společnost, poskytovatele zdravotní péče, pacienty a jejich rodiny.

Doporučení pro léčbu osteoporózy poskytují obvykle obecná doporučení, nikoliv adresné, individuální scénáře dlouhodobé léčby. Antiresorpční léky, jako aminobisfosfonáty, jsou obvykle doporučovány jako terapie první volby a dominují v léčbě osteoporózy posledních 20 let.

Vzácnými nežádoucími účinky léčby bisfosfonátů mohou být osteonekróza (ON) čelisti, atypické zlomeniny femuru, kancerogenita a prodloužené hojení fraktur.

Klíčová slova:

osteoporóza – antiresorpční léky – aminobisfosfonáty – osteonekróza čelisti – atypické zlomeniny femuru – kancerogenita – prodloužené hojení fraktur

ÚVOD

Postmenopauzální osteoporóza je chronické, metabolické onemocnění skeletu, které se vyznačuje nízkým vrcholným množstvím kostní hmoty a rychlou progresivní ztrátou kostní hmoty související s estrogenním deficitem a stárnutím. Na výsledný stav kosti mají samozřejmě vliv i další faktory, jako jsou přidružená onemocnění a souběžná terapie, nemalý vliv mají také faktory životního stylu, nutrice, kouření, nedostatek pohybové aktivity (1).

Osteoporóza postihuje obrovské množství lidí, týká se obou pohlaví, všech ras a její prevalence dále poroste spolu s celosvětovým stárnutím populace, čímž se stává globálním zdravotním problémem. Zlomeniny pak představují logický následek osteoporózy, který s sebou přináší nemalé ekonomické náklady pro společnost, poskytovatele zdravotní péče, pacienty a jejich rodiny.

Riziko vzniku osteoporózy signifikantně narůstá s věkem, s tím je spjat i nárůst rizika fraktur jako nejzávažnější komplikace, která u pacientů ve vyšším věku vede k signifikantnímu nárůstu mortality, morbidity a významnému snížení kvality života (2). Současný trend prodlužování průměrné délky života s sebou přináší nárůst výskytu osteoporózy v míře dosahující pandemie, což jednoznačně vede k nutnosti výrazného zlepšení preventivních opatření, vypracování dlouhodobých léčebných postupů v horizontu několika desetiletí a v neposlední řadě přípravu a správné využití s tím souvisejících socioekonomických nákladů.

V průběhu minulých 10 let došlo k omezení léčby osteoporózy dokonce i u pacientů v nejvyšším riziku zlomeniny. Tento trend je bohužel celosvětový (3), jen v USA je léčeno méně než 25 % pacientů, kteří prodělali jakoukoliv osteoporotickou zlomeninu včetně fraktury v oblasti proximálního femuru (4). Částečně je to dáno nedostatečným pochopením souvislosti mezi úbytkem kostní hmoty a vznikem fraktury a dále také ne vždy jasným pochopením, které faktory činí pacienta skutečně vysoce rizikovým.

Doporučení pro léčbu osteoporózy poskytují obvykle obecná doporučení, nikoliv adresné, individuální scénáře dlouhodobé léčby. Antiresorpční léky, jako aminobisfosfonáty, jsou obvykle doporučovány jako terapie první volby a dominují v léčbě osteoporózy posledních 20 let, avšak délka jejich použití je obvykle omezena z bezpečnostních důvodů na 5–7 let. Neexistují jasná doporučení jak postupovat při léčbě postmenopauzální osteoporózy, která může trvat 20, 30 i více let, tedy po zbytek života.

Ač jsou benefity a rizika antiporotické léčby opakovaně diskutovány, je toto téma výrazně opomíjeno nejen laickou veřejností, ale i zdravotnickými profesionály. Většina léčebných doporučení jednotlivých národních odborných společností používá pro antiresorpční léčbu osteoporózy časový výhled na 5, maximálně 7 let, ale většina pacientek potřebuje léčbu dlouhodobou v řádu několika desetiletí (5).

Jednotlivá doporučení odborných společností pro léčbu osteoporózy obvykle jasně definují, kdy má být léčba zahájena, výběr medikace již tak jasný není. Perorální bisfosfonáty jsou obvykle doporučovány jako léky první volby a doporučená celková doba léčby se u jednotlivých společností pohybuje mezi 5–7 lety. Úbytek kostní hmoty ve smyslu osteopenie nebo osteoporózy může být však diagnostikován již ve věku kolem 50 let, s ohledem na předpokládanou délku života je tedy u tohoto chronického onemocnění nutné stanovit strategii léčby např. na dalších 30 let. Cíle léčby osteoporózy musí být tedy pro každého pacienta individualizovány v závislosti na věku, tíži a komplikovanosti onemocnění.

Klinické studie fáze III s antiresorpčními léky zahrnuly relativně malý počet pacientů a sledování bylo relativně krátké. Z těchto studií bylo vyloučeno až 80 % pacientů, kteří potřebují léčbu osteoporózy v běžné klinické praxi.

Registr observačních a postmarketingových studií skýtá data milionů pacientoroků a dlouhodobého (více než 5 let) podávání. Z těchto dat tedy následně vyplynula skutečnost výskytu dříve neznámých, vzácných nežádoucích účinků, zahrnujících osteonekrózu čelisti (ONJ) a atypické zlomeniny femuru (6–8). Jako další možné nežádoucí účinky byly též zvažovány kancerogenita a prodloužené hojení fraktur (9–15).

Aminobisfosfonáty narušují funkci osteoklastů inhibicí farnesyl pyrofosfát syntetázy, tím brání prenylaci guanosin trifosfát hydrolázy (GTPáza) (16, 17). Výsledkem je dezorganizace cytoskeletu (18) a ztráta funkce zřasené membrány (18). A dále osteoklasty vystavené bisfosfonátům podléhají přirozené apoptóze rychleji než osteoklasty neovlivněné touto léčbou (19). Bisfosfonáty se vážou na kostní minerál a jsou odbourávány zralými osteoklasty v místech kostní resorpce (20). Bisfosfonáty mohou zůstat vázané na kostní minerál mnoho let, ty s větší vazebnou afinitou (zoledronát > alendronát > ibandronát > risedronátz) zůstávají v kosti déle (21). I po vysazení pokračují již navázané bisfosfonáty ve svém farmakologickém účinku ještě mnoho let (21, 22), což je v protikladu s ostatními antiresorpčními preparáty, jejichž efekt se rychle ztrácí (23, 24).

Farmakodynamickým účinkem společným pro všechny aminobisfosfonáty je útlum osteoklastické osteoresorpce. Aminobisfosfonáty inhibují katalytickou aktivitu farnesyldifosfát syntázy, jednoho z klíčových enzymů mevalonátové metabolické cesty syntézy cholesterolu. Stupeň inhibice závisí na postranním řetězci molekuly a stoupá v gradientu alendronát-ibandronát-risedronát-zoledronát. Důsledkem inhibice enzymu je nedostatečná syntéza difosfátů nutných pro prenylaci malých GTPáz. Tím se aktivují proapoptotické kaspázy a porušuje se morfologie, funkce a adheze osteoklastů k mineralizované kostní matrix.

OSTEONEKRÓZA ČELISTI

Osteonekróza čelisti (ONJ) asociovaná s antiresorpční léčbou je definována jako obnažená kost v maxilofaciální oblasti, která se nehojí do 8 týdnů při adekvátní léčbě, u pacienta vystaveného antiresorpční léčbě, bez anamnézy ozařování v kraniofaciální oblasti (6). Rozeznáváme tři stadia ON čelisti, vždy je přítomná obnažená kost.

1. stadium: asymptomatické, bez reakce měkké tkáně, bez přítomnosti zánětu a infekce

2. stadium: bolestivost, lokální zánětlivý otok měkkých částí, sekundární infekce

3. stadium: odpovídá druhému s přítomností patologické fraktury, extraorální fistuly, orální fistuly, osteolýzy překračující dolní hranici mandibuly nebo hranici maxilárních sinusů (6)

Incidence ON čelisti u onkologických pacientů léčených intravenózními bisfosfonáty se pohybuje mezi 0–12,2 %, u pacientů léčených denosumabem je to 0–2,3 % (6). Incidence ON čelisti byla analyzována ve třech klinických studiích srovnávajících denosumab 120 mg s.c. 1krát měsíčně a kyselinu zoledronovou 4 mg i.v. 1krát měsíčně v prevenci skeletálních projevů onkologického onemocnění (Saad et al. 2012). Ze všech 5723 sledovaných pacientů po dobu 30 měsíců bylo zachyceno 89 případů ON čelisti; 52 ve větvi denosumabu (1,8 %), 37 v zoledronátové větvi (1,3 %), rozdíl nebyl statisticky signifikantní.

V populaci osteoporotických pacientů, kteří jsou léčeni významně nižšími dávkami antiresorptiv, je incidence ON čelisti velmi nízká, a to mezi 0,15–0,001% pacientoroků expozice, což se zdá být jen nepatrně více než v běžné populaci (6).

V současné době se zdá, že existuje spojitost mezi dávkou antiresorptiva a vznikem ON čelisti (25), ale patogeneze není zcela objasněna. Snížení kostního obratu se též podílí na vzniku ON čelisti (26), i když nízký kostní obrat není charakteristický pro tkáň u pacientů s ONJ (27). Naopak sérová hladina C-telopeptidu (sCTX), markeru kostní resorpce, ve velké klinické studii jako prediktivní ukazatel rizika ON čelisti potvrzena nebyla (28).

Bisfosfonáty mají také parciální antiangiogenický efekt (29), což by mohl být další rizikový faktor při vzniku ON čelisti. Kariézní chrup je jednoznačným rizikovým faktorem ON čelisti (30) zahrnujícím do patogenetického procesu i úlohu infekce.

Rizikové faktory spojené s rozvojem ON čelisti zahrnují špatnou ústní hygienu, léčbu glukokortikoidy, invazivní stomatologický výkon či extrakci (6) Je proto vhodné, aby invazivní stomatologické výkony byly provedeny před zahájením antiresorpční léčby. Pravděpodobnost vzniku ON čelisti může být minimalizována zařazením preventivních zubních prohlídek do léčebného plánu onkologických ale i všech osteoporotických pacientů (31).

ATYPICKÉ ZLOMENINY FEMURU

Atypické zlomeniny femuru (AFF) jsou krátké transverzální fisury začínající na laterální straně kortexu subtrochantericky nebo v oblasti diafýzy femuru (32), postupující mediálně (7, 8). Atypické zlomeniny femuru nastávají v místě vysokého biomechanického zatížení na rozdíl od typických osteoporotických zlomenin, ke kterým dochází v oblasti krčku femuru nebo v intertrochanterické oblasti. Atypické zlomeniny femuru začínají na laterálním kortexu v místě největšího tahového zatížení (33). Subtrochanterické a diafyzeální zlomeniny představují asi 4–10 % všech zlomenin femuru (34), z nichž je jen menšina atypická. Atypické zlomeniny femuru mohou být kompletní a inkompletní a až ⅔ případů jsou oboustranné (35). U některých případů předchází v anamnéze bolest ve stehně (8), ztenčování kortexu, periostální reakce laterálního kortexu, opožděné hojení fraktur, bývají též přítomny další komorbidity, současná léčba bisfosfonáty, glukokortikoidy (36) a inhibitory protonové pumpy (37). Přítomnost bolesti si může vyžádat rtg vyšetření nebo scintigrafii skeletu (8), tato vyšetření mohou upozornit na hrozící frakturu.

Atypické zlomeniny femuru se vyskytují 1,8/100 000 ročně po 2 letech léčby bisfosfonáty a 113/100 000 ročně po expozici 8–9,9 let (7). Převedení na účinnější, silnější antiresorpční terapii u pacientů dříve dlouhodobě léčených bisfosfonáty může zabránit clearanci bisfosfonátů a zvyšovat riziko atypických zlomenin femuru.

Schilcher, Michaelsson a Aspenberg (38) uvedli, že riziko AFF se snižuje o 70 % v průběhu roku po vysazení bisfosfonátů, což je podstatně rychlejší než úbytek farmakologického efektu, který přetrvává mnoho let (21, 22). Tato data napovídají, že akumulace bisfosfonátů v kostní hmotě vede k inhibici FPPS v osteoblastech, což interferuje s jejich anabolickou funkcí (39).

Atypické zlomeniny femuru nastávají také u pacientů bez rizikové medikace i bez jiných metabolických kostních onemocnění, jako je hypofosfatázie (40), rachitida nebo Pagetova choroba (41).

Geometrie kyčelního kloubu a proximálního femuru jsou důležité při zatížení kortexu laterálního femuru (33). Oboustranný výskyt atypických zlomenin a obdobná lokalizace fraktury na kontralaterálním femuru v případě oboustranných zlomenin (35) nasvědčují spojení mezi geometrií dolní končetiny a rizikem vzniku těchto fraktur. Asiaté mají vyšší riziko atypických zlomenin a je známé, že mají odlišnou geometrii femuru oproti bílé rase (42). Tyto odlišnosti v geometrii zahrnují menší velikost kostí, větší varozitu kyčle (42).

VÝSKYT NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ PŘI LÉČBĚ  ISFOSFONÁTY – VÝSLEDKY METAANALÝZ

Vzácnými nežádoucími účinky při léčbě bisfosfonáty se zabýval rozsáhlý průzkum metaanalýz randomizovaných kontrolovaných studií a observačních studií publikovaných v Anglii a v Číně mezi roky 2012–2015 (43). Byly použity databáze Cochrane library, PubMed, Web of Science, CNKI, VIP, CBM, Wanfang Database, doporučení pro klinickou praxi. Sledována byla kancerogenita, atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti a doba hojení zlomeniny. Z celkového počtu 1376 citací bylo nakonec vybráno osm systematických metaanalýz, které splnily požadovaná kritéria.

Osteonekróza čelisti

Od roku 2003 je ON čelisti spojována zvláště s i.v. podáním kyseliny zoledronové, nejpotentnějšího bisfosfonátu (44). Lee (45) dokládá spojitost mezi užíváním bisfosfonátů a zvýšeným rizikem ON čelisti (podíl šancí – OR 2,57; 95% CI 1,37–4,84). Jiná podskupina analýz prokázala významně vyšší riziko ON čelisti i u perorálních bisfosfonátů (OR 3,29; 95% CI 1,39–7,77).

Atypické zlomeniny femuru

Většina prací prokazuje, že při užívání bisfosfonátů dochází k nárůstu rizika atypických zlomenin (46–48). Lee (46) vytvořil dvě podskupiny analýz týkající se subtrochanterických a diafyzeálních zlomenin, které využívaly pouze observační studie. Na základě těchto dat prokázal, že léčba bisfosfonáty je spojena se statisticky významným nárůstem rizika subtrochanterických zlomenin (AOR 2,71; 95% CI 1,86–3,95) a diafyzeálních zlomenin (AOR 2,06; 95% CI 1,70–2,50). Gedmintas (47) zahrnul do své metaanalýzy jedenáct observačních studií, z nichž vyplynulo, že expozice bisfosfonátům je asociována s nárůstem rizika subtrochanterických zlomenin, zlomenin v oblasti kyčle a atypických zlomenin femuru s adjustací relativního rizika (RR) 1,70 (95% CI 1,22–2,37). Podskupina analýz zahrnující pacienty léčené minimálně 5 let bisfosfonáty ukázala RR 1,62 (95% CI 1,29–2,04). Lu (48) naopak uvádí, že bisfosfonáty nezvyšují signifikantně riziko atypické zlomeniny, i když ve skupině pacientů, která byla léčena déle než 5 let, nebyly výsledky konzistentní.

Kancerogenita

Mezi osmi systematickými přehledy byly dva, které mapovaly souvislost dlouhodobého podávání bisfosfonátů s kancerogenitou (49, 50). V analýze Lin nebyl podán průkaz o vlivu léčby bisfosfonáty na kancerogenitu. Z práce Chen vyplynul signifikantní nárůst karcinomu plic u pacientů léčených alendronátem (riziko – HR 1,23; 95% CI 1,03–1,47). Tento souhrn napovídá, že dlouhodobé užívání bisfosfonátů zvyšuje kancerogenitu. Léčba bisfosfonáty zvyšovala riziko pouze karcinomu plic, ale do souhrnu byly zařazeny také práce, které prokazují opak. Tuto inkonzistenci výsledků jistě ovlivnily některé faktory, jako např. nevyváženost mezi intervenovanou a kontrolní skupinou, co se týkalo rizik kancerogenity. Není také jasné, zda byl karcinom plic nežádoucím účinkem léčby bisfosfonáty, nebo zda šlo o exacerbaci již existujícího onemocnění. Existuje tedy ještě mnoho nejasností o případné kancerogenitě bisfosfonátů, které si jistě zaslouží další diskuzi.

Čas hojení zlomeniny

Molvik a Yue psali o tomto tématu, dostupné jsou však pouze deskriptivní analýzy. Molvik (51) na základě vyhodnocení 13 observačních studií a komparativních analýz zjistil, že pacienti léčení BP mají signifikantně delší čas hojení fraktury distálního radia oproti neléčeným kontrolám. Yue (52) vyhodnotil 14 observačních studií se závěrem, že léčba bisfosfonáty prodlužuje u starších osteoporotických pa-cientů i čas hojení zlomeniny dolních končetin (průměrně 8,5 měsíce). Starší osteoporotičtí pacienti s léčbou bisfosfonáty trvající déle než 3 roky mají vyšší pravděpodobnost opožděného hojení než pacienti s léčbou kratší než 3 roky.

MOŽNOSTI PŘEDCHÁZENÍ NEŽÁDOUCÍM ÚČINKŮM DLOUHODOBÉ LÉČBY BISFOSFONÁTY

Z výše uvedeného tedy vyplývá, že léčba bisfosfonáty přináší kromě v minulosti jednoznačně prokázaných benefitů v prevenci osteoporotických zlomenin i vzácné nežádoucí účinky, jejichž výskyt je vskutku výjimečný a v mnoha případech jim lze účinně předcházet. Jak tedy přistupovat k dlouhodobé léčbě chronického onemocnění osteoporózou?

U premenopauzálních žen je důležité se soustředit na dosažení maximálního vrcholného množství kostní hmoty, důležitý je zvláště dostatečný přísun vápníku a vitaminu D, zachování adekvátní hmotnosti, dostatečná pohybová aktivita a zachování zásad zdravého životního stylu. Tato základní preventivní opatření zůstávají nezbytná i ve vyšším věku a s prohlubující se kostní ztrátou (53).

Pro těsně postmenopauzální ženy s osteopenií či hraniční osteoporózou byla v minulosti s výhodou podávána suplementace estrogeny, avšak vzhledem k nežádoucím účinkům bylo od této léčby z osteologické indikace ustoupeno. Výhodnými preparáty v tomto časném postmenopauzálním období byly jistě selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM), které snižují riziko karcinomu mammy a zároveň mají příznivý vliv na množství kostní hmoty v oblasti páteře. Efekt na kost v oblasti proximálního femuru nebyl prokázán, avšak riziko fraktury v této oblasti časně po menopauze je relativně nízké (54, 55). Bohužel v naší republice v současné době není na trhu ani jeden zástupce této lékové skupiny.

Další možností léčby jsou perorální bisfosfonáty s krátkým intervalem podání. Léčba po dobu 3–4 let vede ke stabilizaci hodnoty kostní denzity (BMD) a následně je možné zvážit i několikaleté léčebné prázdniny. V průběhu tohoto období je nutné pravidelné přehodnocení rizika fraktur přibližně v jednoročních intervalech. I pro ženy s významnější kostní ztrátou (BMD v oblasti kyčle < –3 až –3,5 SD) může 3–4letá léčba znamenat prevenci dalšího poklesu BMD, pokud tyto ženy ještě nesplní indikační kritéria k osteoanabolické léčbě (53).

Pro ženy s pokročilejší osteoporózou (BMD T-skóre –2,9 až –2,5 SD, bez fraktur) v 7. dekádě života, ale i pro mladší ženy může vést léčba bisfosfonáty ke zlepšení nebo uchování stávající kostní hmoty, a tedy i snížení rizika fraktur. U této skupiny pacientek se odhaduje, že v průběhu léčby po dobu 3–5 let 50 % pacientek dosáhne zlepšení BMD nad diagnostickou hranici osteoporózy (56). Jistě je rozumné zahájit léčbu perorálními bisfosfonáty podávanými 1krát týdně nebo 1krát měsíčně a teprve v případě komplikací či špatné compliance přejít na i.v. bisfosfonáty. Zvláště pro starší pacientky, kde jsou perorální bisfosfonáty kontraindikovány, kde nelze dodržet pravidla perorálního užití nebo je dostupnost osteologického pracoviště obtížná, je intravenózní zoledronát lékem volby. Po 3–5 letech léčby bisfosfonáty bez fraktur, při stabilizaci BMD nebo nárůstu nad hodnotu T-skóre
> –2,5 SD, je opět možné uvažovat o přerušení léčby (57, 58). Vzhledem k vazbě bisfosfonátů přímo na kostní minerál pokračuje ochrana před vznikem fraktur i po vysazení terapie. Pacienti by opět měli být pravidelně monitorováni stran hodnot BMD, snížení tělesné výšky a hodnot markerů kostního obratu v pravidelných ročních intervalech. Další krátký cyklus podávání bisfosfonátu (3 roky) může být oprávněný při zachycení signifikantního úbytku kostní hmoty. Také nárůst markerů kostního obratu může být signálem podporujícím znovunasazení bisfosfonátu, pro toto však nejsou ověřená data. Pokud ovšem při léčbě dojde ke vzniku osteoporotické fraktury, je nutné zvážit intenzifikaci antiresorpční terapie nebo vhodnost anabolické léčby (53).

Pro pacientky s pokročilejší osteoporózou a s přítomností rizikových faktorů by měla být zvažována terapie s jiným mechanismem účinku, jako je denosumab. Stav těchto pacientů ještě nemusí být natolik závažný, aby byla indikována anabolická léčba, ale dosažení cílové hodnoty BMD je obtížnější a vzdálenější než u pacientů bez dalších rizikových faktorů (56). I když denosumab není osteoanabolickým lékem, bylo prokázáno, že jeho podávání vede ke kontinuálnímu růstu BMD v průběhu 10 let. Měl by být podáván dlouhodobě nebo následně nahrazen jiným antiosteoporotickým lékem (59).

To je další faktor, který by měl být zohledněn při nasazení denosumabu. Křivka dlouhodobého kontinuálního nárůstu DMD v oblasti páteře i proximálního femuru v průběhu 10 let léčby (60) denosumabem se výrazně liší od křivky při dlouhodobém podávání bisfosfonátů, kde přibližně po 3–4 letech nastává plateau (61). V průběhu 10leté léčby je průměrný nárůst BMD v oblasti páteře 21,7 % a v oblasti kyčle (total) 9,2 %. Nárůst BMD v oblasti proximálního femuru v průběhu léčby denosumabem je prediktorem snížení rizika fraktury (62). Optimální ukončení léčby denosumabem při zachování BMD a integrity kosti není zcela jasné (63). Nasazení bisfosfonátů po ukončení léčby denosumabem redukuje, ale neeliminuje kostní ztrátu (15). Ukončení léčby denosumabem bez pokračování další antiosteoporotické léčby může být spojeno se vznikem mnohočetných vertebrálních fraktur (65–71).

Postmenopauzální ženy s osteoporotickou frakturou v anamnéze, zvláště v nedávné době nebo mnohočetnými osteoporotickými frakturami nebo velmi nízkým BMD, by měly být indikovány k anabolické léčbě. Riziko další zlomeniny je nejvyšší v průběhu 2 let následujících po zlomenině a dosahuje 20 % (72–75).

Pacienti s mnohočetnými frakturami jsou také ve zvýšeném riziku zlomenin (76). Takto rizikový pacient by měl být vždy rentgenově vyšetřen k vyloučení kompresivních fraktur obratlů, které až v 50 % probíhají zcela asymptomaticky (77–79). U takto rizikových pacientů je nutná rychlá redukce rizika zlomenin. Při použití antiresorpčních preparátů dochází k redukci nevertebrálních fraktur nejdříve po 3 letech léčby a tato redukce dosahuje maximálně 20–25 % (80, 81), po 3–4 letech léčby však již nastává plateau na křivce nárůstu BMD (82). U pacientů, u kterých i nadále BMD zůstává v rozmezí osteoporózy, je sporné, zda bude mít pokračující léčba efekt. Při léčbě denosumabem pokračuje nárůst BMD i po 3 letech a riziko fraktury zůstává nízké i při dlouhodobé léčbě (60, 83). U obou preparátů – jak u denosumabu, tak u bisfosfonátů – frekvence nežádoucích účinků léčby (atypické fraktury femuru, nekróza čelisti) narůstá s délkou užívání.

Sekvenční terapie anabolickým preparátem a následně antiresorpčním lékem vede k nejvyššímu nárůstu BMD a nejlépe snižuje dlouhodobé riziko fraktury. Naopak převedení z bisfosfonátů nebo denosumabu na teriparatid vede k poklesu BMD v oblasti kyčle v průběhu 1. roku léčby teriparatidem (84–86). Proto, pokud je to možné, měla by anabolická léčba předcházet antiresorpční.

Podávání intravenózního zoledronátu a perorálních bisfosfonátů je žádoucí strategií k udržení BMD a pevnosti kosti po jakémkoliv anabolickém preparátu. Efekt bisfosfonátu v průběhu času klesá, i když tento pokles je jednoznačně pomalejší než u nebisfosfonátových antiresorptiv, a po jejich vysazení nenastává rebound fenomen v nárůstu remodelace kosti (53). Velmi pomalý pokles účinku je zvláště u bisfosfonátů s vyšší afinitou k hydroxyapatitu (zoledronát, alendronát). Režim podání jedné infuze zoledronátu nebo podávání 1–2 roky perorálního bisfosfonátu každých 3–5 let může být velmi účinný v zachování BMD a nízkého rizika fraktury při minimalizaci vzniku nežádoucích účinků (53). Pro pacienty ukončující léčbu denosumabem je přechod na bisfosfonáty výhodný a oprávněný (90, 91). Ve vyšším věku je také velmi důležitá prevence pádů.

ZÁVĚR

Postmenopauzální osteoporóza je chronické, metabolické onemocnění skeletu, které se vyznačuje nízkým vrcholným množstvím kostní hmoty a rychlou progresivní ztrátou kostní hmoty související s estrogenním deficitem a stárnutím. Doporučení pro léčbu osteoporózy poskytují obvykle obecná doporučení, nikoliv adresné, individuální scénáře dlouhodobé léčby. Antiresorpční léky, jako aminobisfosfonáty, jsou obvykle doporučovány jako terapie první volby a dominují v léčbě osteoporózy posledních 20 let (87). Vzácnými nežádoucími účinky při léčbě mohou být atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti a prodloužená doba hojení zlomeniny.V přístupu k léčbě osteoporózy je nutné zohlednit fakt, že na prevenci 100 zlomenin krčku femuru a intertrochanterických zlomenin dochází k nárůstu rizika atypických fraktur femuru o 1 % (88). Pro pacienty ve skutečně vysokém riziku osteoporotické fraktury je riziko atypických zlomenin femuru a ON čelisti významně zastíněno benefitem bisfosfonátů spočívajícím ve snížení rizika zlomenin (89).

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Olga Růžičková

Revmatologický ústav Praha

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

e-mail: ruzickova@revma.cz

Autorka prohlašuje, že není v konfliktu zájmů.

Do redakce doručeno: 21. 1. 2021


Zdroje

1. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, et al. Clinicians guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int 2014; 25: 2359–2381.

2. Quattrocchi E, Kourlas H. Teriparatide: a review. Clin Ther 2004; 26: 841–854.

3. Solomon DH, Patric AR, Schousboe L, et al. The potential economic benefits of improved postfracture care: a cost–effectiveness analysis of a fracture liaison service in the US health-care systém. J Bone Miner Res 2014; 29: 1667–1674.

4. Kanis JA, Svedbom A, Harvey N, et al. The osteoporosis treatment gap. J Bone Miner Res 2014; 29: 1926–1928.

5. Quaseem A, Forciea MA, Mc Lean, et al. Treatment of low bone density or osteoporosis to prevent fractures in men and women: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2017; 166: 818–839.

6. Khan AA, Morrison A, Hanley DA, et al. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: A systematic review and international consensus. J Bone Miner Res 2015; 30: 3–23.

7. Shane E, Burr D, Abrahamsen B, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: Second report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2014; 29: 1–23.

8. Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al. Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010; 25: 2267–2294.

9. McClung MR, Harris ST, Miller PD, et al. Bisphosphonate therapy of osteoporosis: benefits, risks, and drug holiday. Am J Med 2013; 126(1): 13–20.

10. Black DM, Rosen CJ. Clinical practice. Postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2016; 374(3): 254–262.

11. Mignot MA, Taisne N, Legroux I, et al. Bisphosphonate drug holidays in postmenopausal osteoporosis: effect on clinical fracture risk. Osteoporos Int 2017; 28(12): 3431–3438.

12. Park-Wyllie LY, Mamdani MM, Juurlink DN, et al. Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA 2011; 305: 783–789.

13. Meier RP, Perneger TV, Stern R, et al. Increasing occurrence of atypical femoral fractures associated with bisphosphonate use. Arch Intern Med 2012; 172: 930–936.

14. Serrano AJ, Begona L, Anitua E, et al. Systematic review and metaanalysis of the efficacy and safety of alendronate and zoledronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Gynecol Endocrinol 2013; 29(12): 1005–1014.

15. Lee SH, Chang SS, Lee M, et al. Risk of osteonecrosis in patients taking bisphosphonates for prevention of osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int 2014; 23(3): 1131–1139.

16. Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, et al. Molecular mechanism of acrion of bisphosphonates. Bone 1999; 24: 73S–79S.

17. Fleisch H. Bisphosphonates: Mechanism of action. Endocr Rev 1998; 19: 80–100.

18. Sato M, Grasser W, Endo N, et al. Bisphosphonate action. Alendronate localization in rat bone and effect on osteoklast ultrastructure. J Clin Invest 1991; 88: 2095–2105.

19. Hughes DE, Wright KR, Uy HL, et al. Bisphosphonates promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 1995; 10: 1478–1487.

20. Baron R, Ferrari S, Russell RG. Denosumab and Bisphosphonates: Different mechanism of action and effects. Bone 2011; 48: 677–692.

21. Russell RG, Watts NB, Ebetino FH, et al. Mechanism of action of bisphosphonates: Similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int 2008; 19: 733–759.

22. Cremers SC, Pillai G, Papapoulos SE. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of bisphosphonates: Use for optimisation of intermitent therapy for osteoporosis. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 551–570.

23. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoorosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002; 137: 875–883.

24. Neele SJ, Evertz R, De Valk-De Roo, et al. Effect of 1 year od discontinuation of raloxifene or estrogen therapy on bone mineral density after 5 years of treatment in healthy postmenopausal women. Bone 2002; 30: 599–603.

25. Compston J. Pathophysiology of atypical femoral fractures and osteonecrosis of the jaw. Osteoporos Int 2011; 22: 2951–2961.

26. Allen MR. Animal models of osteonecrosis of the jaw. J Musculoskelet Neuronal Interact 2007; 7: 358–360.

27. Lesclous P, Abi Najm S, Carrel JP, et al. Bisphosphonate–assciated osteonecrosis of the jaw: A key role of inflammation? Bone 2009; 45: 843–852.

28. Baim S, Miller PD. Assessing the clinical utility of serum CTX in postmenopausal osteoporosis and its use in predicting risk of osteonecrosis of the jaw. J Bone Miner Res 2009; 24: 561–574.

29. Santini D, Vincenzi B, Dicuonzo G, et al. Zoledronic acid induces significant and long lasting modifications of circulating angiogenic factors in cancer patients. Clin Cancer Res 2003; 9: 2893–2897.

30. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, et al. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: Risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63: 1567–1575.

31. Sim Ie, Sanders KM, Borromeo Gl, et al. Declining incidence of medication-related osteonecrosis of the jaw in patients with cancer. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 3887–3893.

32. Ng AC, Png MA, Mohan PC, et al. Atypical femoral fractures: Transverse morphology at lateral cortex is a critical feature. J Bone Miner Res 2014; 29: 639–643.

33. Koh JS, Goh SK, Png MA, et al. Distribution of atypical fractures and cortical stress lesions in the femur: Implications on pathophysiology. Singapore Med J 2011; 52: 77–80.

34. Nieves LW, Bilezikian JP, Lane JM, et al. Fragility fractures of the hip and femur: Incidence and patient characteristics. Osteoporos Int 2010; 21: 399–408.

35. Probyn L, Cheung AM, Lang C, et al. Bilateral atypical femoral fractures: How much symmetry is there on imaging? Skeletal Radiol 2015; 44: 1579–1584.

36. Giusti A, Hamdy NA, Dekkers OM, et al. Atypical fractures and bisphosphonate therapy: A cohort study of patients with femoral fracture with radiographic adjudication of fracture site and features. Bone 2011; 48: 966–971.

37. Giusti A, Hamdy NA, Papapoulos SE. Atypical fractures of the femur and bisphosphonate therapy: A systematic review of case/case series studies. Bone 2010; 47: 169–180.

38. Schilcher J, Michaelsson K, Aspenberg P. Bisphosphonate use and atypical fractures of the femoral shaft. N Engl J Med 2011; 364: 1728–1737.

39. Gasser J, Ingold P, Rebmann A, et al. Inhibition of FPP-synthase in osteoblasts may explain the blunting of the bone anabolic response to PTH observed after chronic exposure of rats to bisphosphonates. Osteoporos Int 2006; 17: S68–69.

40. Whyte MP. Atypical femoral fractures, bisphosphonates, and adult hypophosphatasia. J Bone Miner Res 2009; 24: 1132–1134.

41. Singer FR. Bone quality in Pagets disease of bone. Curr Osteoporos Rep 2016; 14: 39–42.

42. Lo JC, Hui RL, Grimsrud CD et al. The association of race/ethnicity and risk of atypical femur fracture among older women receiving oral bisphosphonate therapy. Bone 2016; 85: 142–147.

43. Lu Liquing, Lu Lifen, Zhang J, et al. Potential risks of rare serious adverse effects related to long-term use of bisphosphonates: An overview of systematic reviews. J Clin Pharm Ther 2020; 45: 45–51.

44. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaw: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61(9): 1115–1117.

45. Lee SH, Chang SS, Lee M, et al. Risk of osteonecrosis in patients taking bisphosphonates for prevention of osteoporosis: a systematic review and meta–analysis. Osteoporos Int 2014; 25(3): 1131–1139.

46. Lee S, Yin RV, Hirpara H, et al. Increased risk for atypical fractures associated with bisphosphonate use. Fam Pract 2015; 32(3): 276–281.

47. Gedmintas L, Solomon DH, Kim SC, et al. Bisphosphonates and risk of subtrochanteric, femoral shaft, and atypical ferur fracture: a systematic review and meta-analysis. J Bone Miner Res 2013; 28(8): 1729–1737.

48. Lu YJ, Liu H. Meta-analysis of the relationship between bisphosphonates and atypical femoral fractures. Chin J Clinicians 2013; 7(20): 102–104.

49. Lin T, Wang C, Cai XZ, et al. Comparison of clinical efficacy and safety between denosumab and alendronate in postmenopausal women with osteoporosis: a meta-analysis. Int J Clin Pract 2012; 66(4): 399–408.

50. Chen LX, Ning GZ, Zhou ZR, et al. The carcinogenity of alendronate in patients with osteoporosis: evidence from cohort studies. PlosOne 2015; 10(4): e0123080.

51. Molvik H, Khan WS. Bisphosphonates and their influence on fracture healing: a systematic review. Osteoporos Int 2015; 26(4): 1251–1260.

52. Yue B, Ng A, Tang H, et al. Delayed healing of lower limb fractures with bisphosphonate therapy. Ann R Coll Surg Engl 2015; 97(5): 333–338.

53. Cosman F. Long term treatment strategies for postmenopausal osteoporosis. Curr Opin Rheumatol 2018; 30: 420–426.

54. Pinkerton JAV, Aguirre FS, Blake J, et al. The 2017 hormone therapy position statement of the North American Menopause Society. Menopause 2017; 24: 728–753.

55. Lello S, Capozzi A, Scambia G. The tissue-selective estrogen complex (bazedoxifene/conjugated estrogens) for the treatment of menopause. Int J Endocrinol 2017; 2017: 5064725.

56. Cummings SR, Cosman F, Lewiecki EM, et al. Goal directed treatment for osteoporosis: a progress report from the ASBMR-NOR Working Group on goal-directed treatment for osteoporosis. J Bone Miner Res 2017; 32: 3–10.

57. Cosman F, Cauley JA, Eastell R, et al. Reassessment of fracture risk in women after 3 years of treatment with zoledronic acid: when is it reasonable to discontinue treatment? J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 4546–4554.

58. Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, Bauer DC, et al. Managing osteoporosis in patients on long-term bisphosphonate treatment: report for a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2016; 31: 1910.

59. McClung MR. Cancel the denosumab holiday. Osteoporos Int 2016; 27: 1677–1682.

60. Bone HG, Wagman RB, Brandi ML, et al. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 513–523.

61. Black DM, Reidl IR, Cauley JA, et al. The effect of 6 versus 9 years of zoledronic acid treatment in osteoporosis: a randomised second extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res 2015; 30: 934–944.

62. Ferrari S, Adachi JD, Loppuner K, et al. Further reductions in nonvertebral fracture rate with long-term denosumab treatment in the FREEDOM open-label extension and influence of hip bone mineral density after 3 years. Osteoporos Int 2015; 26: 2763–2771.

63. Tsourdi E, Langdahl B, Cohen-Solal M, et al. Discontinuation of denosumab therapy for osteoporosis: a systematic review and position statement by ECTS. Bone 2017; 105: 11–17.

64. McClung MR, Wagman RB, Miller PD, et al. Observations following discontinuation of long-term denosumab therapy. Osteoporos Int 2017; 28: 1723.

65. Cummings SR, Ferrari S, Eastel R, et al. Vertebral fractures after discontinuation of denosumab: a post hock analysis of the randomised placebo-controlled FREEDOM trial and its extension. J Bone Miner Res 2018; 33: 190–198.

66. Anastasilakis AD, Makras P. Multiple clinical vertebral fractures following denosumab discontinuation. Osteoporos Int 2016; 27: 1929–1930.

67. Aubry-Rozier B, Gonzalez-Rodriguez E, Stoll D, et al. Several spontaneus vertebral fractures after denosumab discontinuation: three case reports. Osteoporos Int 2016; 27: 1923–1925.

68. Lamy O, Gonzalez-Rodriguez E, Stoll D, et al. Severe rebound–associated vertebral fractures after denosumab discontinuation: 9 clinical cases report. J Clin Endocrinol Metab 2016; 102: 354–358.

69. Polyzos SA, Terpos E. Clinical vertebral fractures following denosumab discontinuation. Endocrine 2016; 54: 271.

70. Popp A, Zysset P, Lippuner K. Rebound-associated vertebral fractures after discontinuation of denosumab: from clinic and biomechanice. Osteoporos Int 2016; 27: 1917–1921.

71. Anastasilakis AD, Polyzos SA, Makras P, et al. Clinical features of 24 patients with rebound–associated vertebral fractures after denosumab discontinuation: systematic review and additional cases. J Bone Miner Res 2017; 32: 1291–1296.

72. Roux C, Briot K. Imminent fracture risk. Osteoporos Int 2017; 28: 1765–1769.

73. van Geel TA, Huntjens KM, van den Bergh JP, et al. Timing of subsequent fracture after an initial fracture. Curr Osteoporos Rep 2010; 8: 118–122.

74. Kanis J. Characteristics of recurrent fractures. Osteoporos Int 2018; 29(8): 1747–1757.

75. Balasubramanian A. Risk of subsequent fractures after prior fracture among older women. Osteoporos Int 2019; 30(1): 79–92.

76. Gehlbach S, Saag KG, Adachi JD, et al. Previous fractures at multiple sites increase the risk for subsequent fractures: the Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women. J Bone Miner Res 2012; 27: 645–653.

77. Cosman F, Krege JH, Looker AC, et al. Spine fracture prevalence in a nationally representative sample og US women and men aged over 40 years: results from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2013–2014. Osteoporos Int 2017; 28: 1857–1866.

78. Lewiecki EM, Binkley N, Morgan SL, et al. Best practices for dual-energy X-ray absorptiometry measurement and reporting: International Society for Clinical Densitometry Guidance. J Clin Densitom 2016; 19: 127–140.

79. Camacho PM, Petak SM, Binkley N, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Clinical Practice guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis – 2016. Endocr Pract 2016; 22(Suppl 4): 1–42.

80. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009; 361: 756–765.

81. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007; 356: 1809–1822.

82. Black DM, Reid IR, Boonen S, et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomised extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Triat (PFT). J Bone Miner Res 2012; 27: 243–244.

83. Cummings S, Vittinghoff E, Daizadeh N, et al. Virtual twin estimates: continued new vertebral and nonvertebral anti–fracture efficacy through 8 years of treatment with denosumab. Abstract. ASBMR; 2014; S114–S120.

84. Cosman F, Nieves JW, Dempster DW, et al. Treatment sequence matters: anabolic and antiresrptive therapy for osteo-porosis. J Bone Miner Res 2017; 32: 198–202.

85. Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, et al. Denosumab and teriparatide transition in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial. Lancet 2015; 386: 1147–1155.

86. Langdahl BL, Libanati C, Crittenden DB, et al. Romosotumab (sclerostin monoclonal antibody) versus teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis transitioning from oral bisphosphonate therapy: a Rndomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017; 390: 1585–1594.

87. Brown JP. Antiresorptives: Safety concerns-clinical perspective. Toxicologic Pathology 2017; 45(7): 859–863.

88. Vang Z, Bhattacharyya T. Trends in incidence of subtrochanteric fragility fractures and bisphosphonate use among the US elderly, 1996–2007. J Bone Miner Res 2011; 26: 553–560.

89. Brown JP, Morin S, Leslie W, et al. Bisphosphonates for treatment of osteoporosis: Expected benefits, potential harms, and drug holidays. Can Fam Physician 2014; 60: 324–333.

90. Camacho PM, Petak SM, Binkley N, et al. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis – 2020 Update Executive Summary. Endocr Pract 2020; 26(5): 564–570.

91. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY, et al. Executive summary of the European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Calcif Tissue Int 2019; 104: 235–238.

Štítky
Dermatologie Dětská revmatologie Revmatologie
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se