S MUDr. Janem Rosou o problematice osteoporózy u revmatologických pacientů: Kdy začít s osteoanaboliky a jak minimalizovat selhání léčby?

Jaké vnímáte z pozice revmatologa hlavní výzvy v oblasti záchytu a léčby osteoporózy? Ať už jde o primární či sekundární osteoporózu, případně o rozdíly mezi pohlavími...

Myslím, že většina revmatologů si uvědomuje, že pracují s pacienty ve zvláště vysokém riziku zlomenin. To se samozřejmě týká rovněž mužů-revmatiků. Oproti všeobecně vžité představě jsou zlomeninami obratlových těl ohroženi třeba i nemocní s ankylozující spondylitidou. Vyšetření prostřednictvím dvouenergiové rentgenové absorpciometrie (DXA) u pacienta s aktivní ankylozující spondylitidou by proto mělo zahrnovat sken distálního předloktí (sken L páteře a částečně i proximálního femuru bývá nadhodnocen osteoproduktivními změnami) a ideálně i zhodnocení hrudní a bederní páteře v laterální projekci pomocí metody LVA (lateral vertebral assessment). Zvláštní kapitolu představuje dlouhodobé užívání glukokortikoidů, ke kterému se ještě dostaneme.

Důležitým mezníkem léčby osteoporózy se stala sekvenční terapie. Proč je tato strategie klíčová a v čem vidíte její hlavní přínos?

Sekvenční léčbou v užším slova smyslu rozumíme použití sekvence 2 či více terapeutických modalit osteoporózy se zásadně odlišným mechanismem účinku − osteoanabolickým (OA) nebo antiremodelačním (AR). Účinnost AR léků ve smyslu snížení rizika zlomenin bývá klinickými studiemi prokazována minimálně po dobu 3 let, pro denosumab máme doklad o účinnosti i po 10 letech. Zdá se, že účinnost bisfosfonátů při trvání léčby delším než 5–6 let klesá. Kromě toho je trvání této terapie časově omezeno i z důvodu možných nežádoucích účinků vyplývajících z dlouhodobé suprese kostní remodelace – může jít například o atypické fraktury femuru (AFF), eventuálně i osteonekrózy čelisti (ONJ). Pacienti s nejtěžšími formami osteoporózy, tedy v nejvyšším riziku osteoporotických zlomenin, často vykazují selhání AR léčby projevující se rekurentními zlomeninami. U těchto nemocných tak pouhé zastavení úbytku kostní hmoty a postupné zvýšení podílu minerálu v kostní hmotě, které nabízí AR léčba, nepostačuje k dlouhodobému snížení rizika zlomeniny na únosnou úroveň. Proto je u nich namístě zvážit aplikaci osteoanabolika, jež alespoň částečně revertuje úbytek kostní hmoty.

Osteoanabolická léčba dnes tedy nahrazuje dříve preferovanou antiresorpční (antiremodelační) terapii? Jaké důvody vedly k jejímu posunu do časnějších fází?

Tvrzení, že OA léčba úplně nahrazuje AR, asi není úplně přesné. Správně vedená a kontrolovaná AR léčba u postmenopauzální pacientky s osteoporózou, dosud bez osteoporotických zlomenin a s vysokou úrovní kostní remodelace, stále je − a asi ještě dlouho zůstane − standardem. U nemocných ve vysokém, respektive velmi vysokém riziku zlomeniny je však dřívější paradigma spočívající v přechodu na OA až po selhání AR léčby překonáno. U těchto pacientů bychom měli na prvním místě zvážit OA léčbu. Důvod je jednoduchý: předcházející léčba bisfosfonáty oddaluje odpověď náhradních ukazatelů účinnosti (hustoty kostního minerálu /BMD/ a markerů kostní remodelace) na osteoanabolikum a sekvence osteoanabolikum − antiresorptivum je spojená s výraznějším snížením rizika zlomenin než kontinuální AR léčba.

Budou tedy osteoanabolika častěji využívána v 1. linii, nebo zůstanou vyhrazena právě pro vysoce rizikové pacienty? A jak v této souvislosti hodnotíte současné nastavení úhrady – mělo by dojít k rozšíření indikačních kritérií?

Společnost pro metabolická onemocnění skeletu ČLS JEP (SMOS) v blízké budoucnosti vydá nové doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu postmenopauzální osteoporózy. Jejich součástí bude i stratifikace pacientů podle rizika osteoporotické zlomeniny. Nemocní ve velmi vysokém riziku by měli dostat OA na úvod léčebné sekvence a tento postup by měl být zvážen i u pacientů ve vysokém riziku zlomeniny.

Dotaz na rozšíření indikačního omezení úhrady by měl být položen spíše plátcům péče a regulační autoritě. Já osobně stávající úhradové vymezení OA léčby považuji za dostatečně široké.

Pacienti s revmatologickými onemocněními často užívají glukokortikoidy, což vede ke steroidní osteoporóze. Jak se liší přístup k těmto jedincům oproti managementu běžné postmenopauzální osteoporózy?

Účinek glukokortikoidů na kost tkví v negativním ovlivnění osteoblastů a osteocytů, přičemž riziko osteoporotické zlomeniny je při užívání glukokortikoidů zvýšené několikanásobně více, než odpovídá poklesu BMD. To odráží regulační dysfunkci osteocytů, jejichž apoptózu glukokortikoidy indukují. Při užívání glukokortikoidů je tedy kauzální léčbou osteoporózy aplikace osteoanabolika. OA teriparatid v přímém srovnání s alendronátem významně snižuje výskyt zlomenin obratlových těl. 

Jak přistupovat k terapii osteoporózy u postmenopauzálních pacientek s revmatologickými/autoimunitními onemocněními? Znamená to, že tyto ženy mají „dvojí zátěž“ a potřebují agresivnější léčbu? Nebo jsou na tom naopak lépe, protože se coby „rizikovější“ začnou léčit včas?

Jak bylo naznačeno výše v odpovědi na úvodní otázku, nemocní se zánětlivými revmatickými chorobami jsou osteoporotickými zlomeninami ohroženi podstatně více než ti, kteří mají „pouze“ primární osteoporózu. Vedle případné postmenopauzy se u nich vyskytují další rizikové faktory zlomenin: snížená fyzická aktivita, užívání glukokortikoidů a chronický zánět pohybového aparátu. Spíše než „agresivnější“ bych preferoval „dlouhodobě udržitelnou“ léčbu. Ta musí být komplexní a zahrnovat program pohybové aktivity, minimalizaci podávání glukokortikoidů, včasné zahájení léčebné sekvence osteoanabolikem a následně využití spíše šetrnější AR léčby. Je ale nutné konstatovat, že naše možnosti dlouhodobého ovlivnění rizika zlomenin u pacientů trvale užívajících glukokortikoidy jsou bohužel stále velmi omezené.

Dvě dostupné modality osteoanabolické léčby dnes představují romosozumab a teriparatid. Podle čeho se mezi nimi rozhodovat? A jakou roli by mohl v budoucnu hrát abaloparatid?

OA účinek teriparatidu je rozložen do delšího časového úseku (18−24 měsíců). Většina OA efektu romosozumabu se naopak uplatní v prvních 6−9 měsících 12měsíční kúry, takže jeho účinek je „kondenzován“ do kratší doby. Oba preparáty jsou indikované pro primární postmenopauzální osteoporózu, teriparatid i pro léčbu mužské a glukokortikoidy indukované osteoporózy. Subkutánní aplikace romosozumabu 1× za měsíc je nepochybně pohodlnější než každodenní autoaplikace teriparatidu. Z přímého srovnání potom vyplývá o něco vyšší účinnost abaloparatidu než teriparatidu.

Romosozumab je vysoce účinné léčivo, ale zároveň je spojováno s kardiovaskulárními riziky. Jak v klinické praxi přistupujete k jejich managementu? A existují obavy, že by při dlouhodobé léčbě mohla anabolická terapie podpořit nádorové (kostní) bujení?

Pravděpodobné kardioprotektivní účinky sklerostinu a mírné zvýšení kardiovaskulárního rizika v některých studiích s romosozumabem a jejich dodatečných analýzách vedly Evropskou lékovou agenturu (EMA) ke schválení textu souhrnu údajů o přípravku (SPC), dle něhož romosozumab nelze použít u pacientek s anamnézou infarktu myokardu (IM) a cévní mozkové příhody (CMP). I s ohledem na relativně krátké trvání léčby to považuji za dostatečné opatření.

Obavy ze zvýšeného rizika osteosarkomů po aplikaci teriparatidu dlouhodobá observační studie vyvrátila, ale v EU je trvání léčby omezeno na 24 měsíců. V souvislosti s romosozumabem není riziko kostních tumorů zmiňováno.

Co říká současný konsenzus o délce jednotlivých modalit sekvenční terapie? Jak optimálně řídit přechody mezi léčivy, ukončení terapie nebo případné podávání v cyklech?

Jak už bylo řečeno, kúra teriparatidu trvá maximálně 24 měsíců, aplikace romosozumabu 12 měsíců. Po ukončení OA léčby je nezbytné bez zbytečných prodlev navázat aplikací AR, i když její potřeba není tak akutní jako po přerušení léčby denosumabem. Opakování kúry teriparatidu není v EU možné. Opakování kúry romosozumabem je intenzivně zkoumáno. Její účinnost bude patrně záležet i na povaze „vmezeřené“ léčby.

Jaké jsou možnosti monitorování terapeutického efektu pomocí kostních markerů? Mohou v budoucnu pomoci lépe volit pacienty vhodné pro osteoanabolickou léčbu?

Akceptovaným měřítkem účinnosti léčby teriparatidem je marker kostní novotvorby PINP (aminoterminální propeptid kolagenu typu I) − jeho hladiny po 3−6 měsících terapie predikují dlouhodobé vzestupy BMD a především pevnost kosti. I efekty romosozumabu – iniciální duální účinek a navazující antiremodelační složku – lze monitorovat pomocí příslušných markerů kostní remodelace, ale jejich vztah k vzestupům BMD či pevnosti kosti nebyl jednoznačně stanoven.

Vstupní hodnoty markerů kostní remodelace nemají zásadní vliv na reakci na léčbu teriparatidem. Na romosozumab vyššími nárůsty BMD reagují ti, kdo mají vyšší vstupní hladiny markerů kostní novotvorby i resorpce.

Pokud byste měl shrnout, jak nejlépe zabránit úbytku kostní hmoty po ukončení léčby, co byste kolegům-lékařům a jejich pacientům doporučil?

To je široká otázka. Dlouhodobé užívání bisfosfonátů je z hlediska bezpečnosti přímo žádoucí přerušovat, a to s ohledem na typ léčby a individuální odpověď pacienta. Aplikace denosumabu s sebou nese riziko rebound fenoménu po jejím ukončení. Ten je způsobený excesem kostní remodelace, takže je logicky spjat nejen s poklesem BMD, ale především se vzestupem rizika vícečetných zlomenin obratlových těl. Rebound fenoménu lze do určité míry zabránit aplikací vysoce potentního bisfosfonátu. A jak už bylo řečeno, po osteanaboliku by mělo následovat antiresorptivum.

Lékaři by si měli uvědomovat, že proti jejich snaze snížit riziko fraktur pracuje jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů zlomenin, totiž věk. Pokud tedy lékař diagnostikuje osteoporózu, usoudí, že dotyčný je ve zvýšeném riziku osteoporotické zlomeniny, a zahájí léčbu, měl by počítat s tím, že péče o takového pacienta, včetně farmakoterapie osteoporózy, by měla být doživotní. Pacient sám může napomoci úspěchu terapie dodržováním zdravého životního stylu a pravidelným cvičením nebo alespoň chůzí.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz