Metamizol v neuropatické bolesti –⁠ analgetikum s imunomodulačním potenciálem

Neuropatická bolest a DRG jako terapeutický cíl

Neuropatická bolest je jedním z nejhůře řešitelných bolestivých stavů. Podle epidemiologických studií může postihovat asi 7–10 % populace.¹ Zatím však neexistuje žádná farmakologická léčba účinná pro všechny její formy.

Studie provedené v poslední době ukazují, že zánět na úrovni ganglií dorzálních kořenů (DRG), jež přenášejí senzorické signály z periferních nervů do CNS, se podílí na bolesti způsobené poškozením periferních nervů. Proto jsou DRG ideálním cílem pro mírnění neuropatické bolesti. Z aktuálních terapeutických postupů se na ně zaměřuje například radiofrekvenční terapie nebo blokáda DRG epidurálním podáním lidokainu.

Poranění nervů aktivuje nociceptivní signální dráhy a mění genovou expresi v neuronech DRG, což by mohlo přispívat k rozvoji i udržování neuropatické bolesti. V literatuře jsou popsány faktory související s imunitou klíčové pro zvýšení citlivosti při neuropatické bolesti. Autoři prezentované studie ve své předchozí práci ukázali, že léčba metamizolem, běžně používaným neopioidním analgetikem a antipyretikem, snižovala v myším modelu symptomy spojené s neuropatickou bolestí vyvolanou poraněním sedacího nervu. Tento efekt souvisel s umlčením aktivace spinálních makrofágů a mikroglií, což vedlo ke snížení hladiny cytokinů podporujících nocicepci.² 

Metamizol v experimentálním modelu

Polští výzkumníci se v navazující studii zaměřili na zkoumání účinků metamizolu na hladinu pronociceptivních cytokinů a chemokinů přímo v DRG.³ V modelu neuropatické bolesti indukované chronickým zaškrcením ischiadického nervu u potkana autoři sledovali, zda opakované podávání metamizolu ovlivní vnímání bolesti a zánětlivou odpověď v DRG.

Chování zvířat bylo hodnoceno behaviorálními testy citlivosti k mechanickým podnětům pomocí von Freyova testu a odpovědi na chlad prostřednictvím cold plate testu. Potkani léčení metamizolem měli vyšší prahovou hodnotu pro mechanický podnět a delší latenci reakce na chlad, což odpovídá snížené hypersenzitivitě a zmírnění neuropatické bolesti.

Snížení exprese cytokinů a chemokinů v DRG

Za pomoci kvantitativní polymerázové řetězové reakce v reálném čase (RT-qPCR) bylo prokázáno, že metamizol snižoval hladinu mRNA genů kódujících interleukiny IL‑1β, IL‑6 a IL‑18. Snížení hladiny IL‑6 a IL‑18 v DRG na úrovni proteinů bylo potvrzeno pomocí imunoblotu. U IL‑1β však významná změna na úrovni proteinu zaznamenána nebyla.

Exprese mRNA chemokinů CCL2, CCL4 a CCL7 byla u metamizolem ošetřených zvířat se zraněním sedacího nervu dle analýzy pomocí RT-qPCR snížená. Exprese dalších sledovaných chemokinů (např. CCL1, CCL3) však zůstala léčbou nezměněna.

Zvýšená aktivace monocytů, makrofágů a satelitních buněk v DRG vyvolaná poraněním sedacího nervu zůstala po léčbě metamizolem nezměněná. Pozorováno nebylo ani snížení aktivace gliových buněk (hodnocené markery GFAP a IBA1). 

Nový pohled na využití metamizolu

Citovaná studie poprvé dokumentovala, že metamizol moduluje specifické neuroimunitní interakce zprostředkované interleukiny a chemokiny na úrovni DRG a že v jeho analgetickém účinku hrají důležitou roli pronociceptivní faktory jako IL-1β, IL-6, IL-18, CCL2, CCL4 a CCL7. Autoři předpokládají, že příznivý efekt metamizolu není dán pouze významným snížením hladiny těchto faktorů, ale přispívají k němu i další chemokiny, jejichž hladina byla po léčbě metamizolem snížená pouze mírně. Ačkoliv je zapotřebí dalších výzkumů, výsledky této práce naznačují, že metamizol může mít potenciál pro léčbu neuropatické bolesti.

(lup)

Zdroje:
1. van Hecke O., Austin S. K., Khan R. A. et al. Neuropathic pain in the general population: a systematic review of epidemiological studies. Pain 2014; 155 (4): 654–662, doi: 10.1016/j.pain.2013.11.013.
2. Zajaczkowska R., Popiolek-Barczyk K., Pilat D. et al. Involvement of microglial cells in the antinociceptive effects of metamizol in a mouse model of neuropathic pain. Pharmacol Biochem Behav 2018; 175 : 77–88, doi: 10.1016/j.pbb.2018.09.008.
3. Zajaczkowska R., Kwiatkowski K., Pawlik K. et al. Metamizole relieves pain by influencing cytokine levels in dorsal root ganglia in a rat model of neuropathic pain. Pharmacol Rep 2020; 72 (5): 1310–1322, doi: 10.1007/s43440-020-00137-8.