#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Zvýšení sérových hladin S100–A11 a AIF-1 u pacientek s dysplazií děložního hrdla


Elevated serum concentrations of S100–A11 and AIF-1 in cervical dysplasia patients

Objective: The aim of this study was to compare TFF3, AIF-1, S100–A11 and DKK1 serum levels in patients with cervical dysplasia, and in healthy female controls.

Methods: The first group included 59 patients with a histological dia­gnosis of precancerous disease CIN 1. The second group included 198 patients with a histological dia­gnosis of precancerous disease CIN 2 or CIN 3. The control group was comprised of 90 patients who underwent elective total hysterectomy for nonmalignant disorders. In all patients, preoperative serum samples were taken and separated; the sera were all stored at -80°C until the analysis for TFF3, AIF-1, S100–A11 and DKK1.

Results: The serum levels of S100–A11 (P < 0.0001) and AIF-1 (P < 0.0001) were statistically significantly higher in patients with mild precancerous lesions (CIN 1) than in controls. The levels of TFF3 and DKK1 were not statistically significantly different in patients with CIN 1 and in the control group. The serum levels of S100–A11 (P < 0.0001) and AIF-1 (P < 0.0001) were statistically significantly higher in patients with severe precancerous lesions (CIN 2/3) than in controls. TFF3 and DKK1 levels were not statistically significantly different in patients with CIN 2/3 compared to controls.

Conclusion: S100–A11 and AIF-1 represent potential bio­markers in patients with cervical dysplasia.

Keywords:

oncogynecology – cervical dysplasia – biomarkers – precancerous cerviw – S100–A11 – TFF-3 – AIF-1 – DKK1


Autoři: Maděrka M. 1;  Dvořák V. 2;  Hambálek J. 1;  Stejskal D. 3,4;  Krejčí G. 3;  Švesták M. 3;  Langová K. 5;  Pilka R. 1
Působiště autorů: Porodnicko-gynekologická klinika LF UP a FN Olomouc 1;  Centrum ambulantní gynekologie a primární péče, Brno 2;  Oddělení laboratorní medicíny, AGEL Středomoravská nemocniční, a. s., Prostějov 3;  Ústav laboratorní dia­gnostiky, FN Ostrava 5 Ústav lékařské bio­fyziky, LF UP v Olomouci 4
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2021; 86(1): 11-15
Kategorie: Původní práce
doi: https://doi.org/10.48095/cccg202111

Souhrn

Cíl studie: Cílem této experimentální studie bylo porovnat sérové hladiny TFF3, AIF-1, S100–A11 a DKK1 u pacientek s dysplazií hrdla děložního a u zdravých kontrol.

Metodika: Do prvního souboru bylo zařazeno 59 pacientek s histologickou dia­gnózou prekancerózy CIN 1. Do druhého souboru bylo zařazeno 198 pacientek s histologickou dia­gnózou prekancerózy CIN 2 nebo CIN 3. Kontrolní skupinu tvořilo 90 pacientek, které podstoupily jakoukoli hysterektomii pro nemaligní gynekologické onemocnění. Před operačním výkonem byla každé pacientce odebrána venózní krev a odeslána na laboratorní vyšetření sérové hladiny TFF3, S100–A11, AIF-1 a DKK1.

Výsledky: Sérové hladiny S100–A11 (p < 0,0001) a AIF-1 (p < 0,0001) byly statisticky významně vyšší u pacientek s prekancerózou CIN 1 než u kontrolní skupiny. Hladiny TFF3 a DKK1 se u pacientek s CIN 1 a kontrolní skupinou statisticky významně nelišily. Sérové hladiny S100–A11 (p < 0,0001) a AIF-1 (p < 0,0001) byly statisticky významně vyšší u pacientek s prekancerózou CIN 2/3 než u kontrol. Hladiny TFF3 a DKK1 se u pacientek s CIN 2/3 v porovnání s kontrolní skupinou statisticky významně nelišily.

Závěr: S100–A11 a AIF-1 představují potenciální bio­markery u pacientek s dysplazií děložního hrdla.

Klíčová slova:

onkogynekologie – cervikální dysplazie – biomarkery – prekanceróza hrdla děložního – S100–A11 – TFF3 – AIF-1 – DKK1

Úvod

Cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN) je přednádorové postižení děložního čípku. Ektocervix je pokryt vrstevnatým dlaždicovým epitelem a endocervix je pokryt žlázovým epitelem. CIN označuje abnormality vrstevnatého dlaždicového epitelu a má tři stupně  závažnosti:

  • CIN 1 (LSIL –⁠ low-grade squamous intraepithelial lesion);
  • CIN 2;
  • CIN 3 (HSIL –⁠ high-grade squamous intraepithelial lesion) [1].

Léze nízkého stupně je CIN 1, jedná se o atypické buněčné změny v dolní třetině epitelu. CIN 2 je považována za lézi vysokého stupně, jedná se o středně atypické buněčné změny omezené na bazální dvě třetiny epitelu se zachováním epiteliálního zrání. CIN 3 je léze vysokého stupně, kde atypické buněčné změny zahrnují více než dvě třetiny tloušťky epitelu a zahrnují též léze postihující celou tloušťku epitelu [1].

Studované sérové bio­markery

Trefoil faktor 3 (TFF3) je protein, který byl v roce 1991 objeven u krys [2]. Trifoláty jsou skupinou malých polypeptidů bohatých na cystein. Jsou exprimovány ve tkáních, které obsahují buňky produkující hlen, obzvláště v gastrointestinálním traktu a jiných epiteliálních tkáních. V roce 1989 byly pojmenovány Thimem jako „trefoil“ peptidy a dosud byly identifikovány tři: TFF1, TFF2 a TFF3 [3]. Bylo prokázáno, že sérové hladiny TFF3 jsou významně vyšší u pacientek s karcinomem endometria než u pacientek s endometriální hyperplazií a u kontrol [4].

Allograft inflammatory factor 1 (AIF-1)  je protein nacházející se v cytoplazmě buněk a byl objeven roku 1995 u krys [5]. U proteinu AIF-1 byla prokázána zvýšená exprese u karcinomu hrdla děložního, není ovšem známo, jak se na patogenezi tohoto onemocnění podílí [6].

Proteiny rodiny S100 mají poměrně nízkou molekulovou hmotnost a do současnosti jich bylo objeveno již 25. Proteiny S100 jsou asociovány s různými nádorovými onemocněními, ačkoli ve většině případů není funkce S100 proteinů v nádorových buňkách stále známá [7]. U námi studovaného proteinu S100–A11 byla v literatuře publikována asociace s karcinomem prsu, slinivky břišní, žaludku, močového měchýře, prostaty a ledvin. U karcinomu hrdla děložního byla prokázána asociace s hladinou proteinu S100–A9 [8].

Dickkopf-related proteins (DKK) jsou rodina sekrečních proteinů, jsou celkem čtyři: DKK1, DKK2, DKK3 a DKK4. Mají molekulovou hmotnost 24–38 kDa [9]. DKK1 je protein, který je exprimován převážně osteoblasty a stromálními buňkami kostní dřeně a je u lidí kódován genem DKK1 [10]. Zvýšené hladiny DKK1 v kostní dřeni, plazmě a periferní krvi jsou spojeny s přítomností osteolytických kostních lézí u pacientů s mnohočetným myelomem, protože DKK1 zřejmě blokuje diferenciaci osteoblastů. DKK1 se pravděpodobně uplatňuje fyziologicky v lidské kůži v pigmentačních vzorcích končetin, palmární a plantární fibroblasty vylučují DKK1, který inhibuje melanocyty, jejich růst a diferenciaci a to může vysvětlit charakteristicky lehčí pigmentaci na palmě rukou a plantě nohou [11].

V současné době není dostupný žádný způsob, který by umožňoval spolehlivě predikovat individuální riziko progrese cervikální dysplazie LSIL směrem k HSIL, případně ke karcinomu.

Cílem této studie bylo porovnat sérové hladiny TFF3, AIF-1, S100–A11 a DKK1 u pacientek s dysplazií hrdla děložního a u zdravých kontrol.

Metodika

Tato prospektivní experimentální studie probíhala od října 2012 do června 2015 na Porodnicko-gynekologické klinice Fakultní nemocnice v Olomouci a v Centru ambulantní gynekologie a primární péče v Brně. Studie byla schválena lokální etickou komisí a všechny pacientky potvrdily svou účast ve studii podpisem informovaného souhlasu.

Do prvního souboru bylo zařazeno 59 pacientek s histologickou dia­gnózou prekancerózy CIN 1. Tyto pacientky podstoupily konizaci hrdla děložního. Průměrný věk pacientek v tomto souboru byl 37,9 let (SD 11,2), medián 37 let, nejmladší pacientka měla 19 let a nejstarší 69 let.

Do druhého souboru bylo zařazeno 198 pacientek s histologickou dia­gnózou prekancerózy CIN 2 nebo CIN 3. Tyto pacientky podstoupily konizaci hrdla děložního. Průměrný věk pacientek v tomto souboru byl 34,6 let (SD 10,9), medián 32,5 let, nejmladší pacientka měla 18 let a nejstarší 87 let.

Kontrolní skupinu tvořilo 90 pacientek, které podstoupily jakoukoli hysterektomii pro nemaligní gynekologické onemocnění. Průměrný věk pacientek v tomto souboru byl 41,6 let (SD 11,9), medián 41 let, nejmladší pacientka měla 15 let a nejstarší 77 let. Před operačním výkonem byla každé pacientce odebrána venózní krev a odeslána na laboratorní vyšetření sérové hladiny TFF3, S100–A11, AIF-1 a DKK1.

U všech pacientek byly předoperačně odebrány vzorky séra po 12 hod lačnění. Poté byly vzorky centrifugovány (1 600 × g, 10 min, +4 °C) a následně byla provedena separace séra. Dále bylo 200 µl séra rozředěno se 100 µl fosfátového pufru (15 mmol/l, pH 6,5) a dále deproteinizováno pomocí 100 µl chlazeného etanolu (10 min, –25 °C). Po další centrifugaci (14 000 × g, 10 min) byl supernatant filtrován za použití titračních filtrů a vakuován, filtrovaný roztok byl vložen do HPLC (high-performance liquid chromatography) sloupce. Všechna séra byla skladována při teplotě –80 °C až do analýzy hladin TFF3, AIF-1, S100–A11 a DKK1.

Statistické vyhodnocení dat bylo provedeno ve spolupráci s Ústavem lékařské bio­fyziky Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci. Ke statistickému zpracování dat byl použit statistický software IBM SPSS Statistics for Windows, Version 23.0. (Armonk, NY: IBM Corp).

Korelace byly testovány Mann-Whitneyovým U-testem. Vodorovná čára v krabicovém grafu znázorňuje hodnotu mediánu, dolní hrana krabice hodnotu 1. kvartilu (25. percentilu), horní hrana hodnotu 3. kvartilu (75. percentilu). Anténky ukazují maximální a minimální naměřené hodnoty. Pokud byly v souboru nalezeny odlehlé a extrémní hodnoty, jsou zakresleny kroužky a hvězdičkami (graf 1, 2).

Graf 1. Na tomto grafu je znázorněno zvýšení sérové hladiny S100–A11 u pacientek karcinomem hrdla děložního (Ca) a prekancerózou hrdla děložního (CIN1, CIN2/3) v porovnání s kontrolami (p < 0,0001).
Graph 1. This graph shows the increase in serum S100–A11 levels in patients with cervical cancer (Ca) and cervical intraepithelial neoplasia (CIN1, CIN2/3) compared to controls (P < 0.0001).
Na tomto grafu je znázorněno zvýšení sérové hladiny S100–A11 u pacientek karcinomem hrdla děložního 
(Ca) a prekancerózou hrdla děložního (CIN1, CIN2/3) v porovnání s kontrolami (p < 0,0001).<br>
Graph 1. This graph shows the increase in serum S100–A11 
levels in patients with cervical cancer (Ca) and cervical 
intraepithelial neoplasia (CIN1, CIN2/3) compared to 
controls (P < 0.0001).

Graf 2. Na tomto grafu je znázorněno zvýšení sérové hladiny AIF-1 u pacientek s karcinomem hrdla děložního (Ca) a prekancerózou hrdla děložního (CIN1, CIN2/3) v porovnání s kontrolami (p < 0,0001).
Graph 2. This graph shows the increase in serum AIF-1 levels in patients with cervical cancer (Ca) and cervical intraepithelial neoplasia (CIN1, CIN2/3) compared to controls (P < 0.0001).
Na tomto grafu je znázorněno zvýšení sérové hladiny AIF-1 u pacientek s karcinomem hrdla děložního (Ca) 
a prekancerózou hrdla děložního (CIN1, CIN2/3) v porovnání s kontrolami (p < 0,0001). <br>
Graph 2. This graph shows the increase in serum AIF-1 
levels in patients with cervical cancer (Ca) and cervical 
intraepithelial neoplasia (CIN1, CIN2/3) compared to 
controls (P < 0.0001).

Výsledky

Sérové hladiny S100–A11 (p < 0,0001) a AIF-1 (p < 0,0001) byly statisticky významně vyšší u pacientek s prekancerózou CIN 1 v porovnání s kontrolní skupinou, což je znázorněno na grafech 1 a 2. Hladiny TFF3 a DKK1 se u pacientek s CIN 1 a kontrolní skupinou statisticky významně nelišily. Sérové hladiny S100–A11 byly ve skupině s CIN 1 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 15,3 ± 16,2 ng/ml (2,9–105,5), ve skupině kontrolní byly 8,5 ± 7,8 ng/ml (1,6–51,4). Sérové hladiny AIF-1 byly ve skupině s CIN 1 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 1 056,6 ± 943,2 pg/ml (256,0–5 389,0), ve skupině kontrolní byly 629,3 ± 426,8 pg/ml (155,0–2 595,1). Sérové hladiny TFF3 byly ve skupině s CIN 1 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 3,3 ± 3,2 ng/ml (0,7–10,7), ve skupině kontrolní byly 3,7 ± 3,6 ng/ml (0,3–13,7). Sérové hladiny DKK1 byly ve skupině s CIN 1 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 2,9 ± 1,0 ng/ml (1,2–7,1), ve skupině kontrolní byly 2,6 ± 1,1 ng/ml (0,6–5,3) (tab. 1).

Tab. 1. V této tabulce je prezentován medián, minimální a maximální hodnota, průměr a směrodatná odchylka sérových hladiny TFF-3, S100–A11, AIF-1 a DKK1 a věk pacientek v době odběru (jednotky SI soustavy jsou uvedeny v závorce) u pacientek s CIN 1 a u kontrolní skupiny.
Tab. 1. This table presents the median, minimum and maximum value, mean and standard deviation of serum levels TFF-3, S100–A11, AIF-1 and DKK1 and the age of patients at the time of collection in patients with CIN 1 and in the control group.
V této tabulce je prezentován medián, minimální a maximální hodnota, průměr a směrodatná odchylka sérových hladiny TFF-3, S100–A11, AIF-1 a DKK1 a věk pacientek v době odběru (jednotky SI soustavy jsou uvedeny v závorce) u pacientek s CIN 1 a u kontrolní skupiny.<br>
Tab. 1. This table presents the median, minimum and maximum value, mean and standard deviation of serum levels 
TFF-3, S100–A11, AIF-1 and DKK1 and the age of patients at the time of collection in patients with CIN 1 and in the 
control group.
Vysvětlivky: n – počet, SD – směrodatná odchylka, p – p-hodnota, min – minimální hodnota, max – maximální hodnota

Sérové hladiny S100–A11 (p < 0,0001) a AIF-1 (p < 0,0001) byly statisticky významně vyšší u pacientek s CIN 2/3 než u kontrol, což je znázorněno na grafech 1 a 2. Hladiny TFF3 a DKK1 se u pacientek s CIN 2/3 a kontrolní skupinou statisticky významně nelišily. Sérové hladiny S100–A11 byly ve skupině s CIN 2/3 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 18,0 ± 15,4 ng/ml (0,2–85,5), ve skupině kontrolní byly 8,5 ± 7,8 ng/ml (1,6–51,4). Sérové hladiny AIF-1 byly ve skupině s CIN 2/3 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 1 188,2 ± 777,7 pg/ml (83,7–3 887,9), ve skupině kontrolní byly 629,3 ± 426,8 pg/ml (155,0–2 595,1). Sérové hladiny TFF3 byly ve skupině s CIN 2/3 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 4,0 ± 3,6 ng/ml (0,5–17,6), ve skupině kontrolní byly 3,7 ± 3,6 ng/ml (0,3–13,7). Sérové hladiny DKK1 byly ve skupině s CIN 2/3 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 2,9 ± 0,9 ng/ml (0,1–5,5), ve skupině kontrolní byly 2,6 ± 1,1 ng/ml (0,6–5,3) (tab. 2).

Tab. 2. V této tabulce je prezentován medián, minimální a maximální hodnota, průměr a směrodatná odchylka sérových hladiny TFF-3, S100–A11, AIF-1 a DKK1 a věk pacientek v době odběru (jednotky SI soustavy jsou uvedeny v závorce) u pacientek s CIN 2/3 a u kontrolní skupiny.
Tab. 2. This table presents the median, minimum and maximum value, mean and standard deviation of serum levels TFF-3, S100–A11, AIF-1 and DKK1 and the age of patients at the time of collection in patients with CIN 2/3 and in the control group.
V této tabulce je prezentován medián, minimální a maximální hodnota, průměr a směrodatná odchylka sérových hladiny TFF-3, S100–A11, AIF-1 a DKK1 a věk pacientek v době odběru (jednotky SI soustavy jsou uvedeny v závorce) u pacientek s CIN 2/3 a u kontrolní skupiny.<br>
Tab. 2. This table presents the median, minimum and maximum value, mean and standard deviation of serum levels 
TFF-3, S100–A11, AIF-1 and DKK1 and the age of patients at the time of collection in patients with CIN 2/3 and in the
control group.
Vysvětlivky: n – počet, SD – směrodatná odchylka, p – p-hodnota, min – minimální hodnota, max – maximální hodnota

Diskuze

Imunocytochemické bio­markery u cervikálních dysplazií

Biomarker bývá definován jako měřitelný indikátor určitého bio­logického stavu či podmínek. Cílem imunocytochemických a imunohistochemických metod je detekce specifických antigenních determinant s využitím imunologické vazby. U dysplazií děložního hrdla jsou využívány bio­markery z onkologické cytologie, které zpřesňují prediktivní hodnotu cytologického vyšetření. Tyto bio­markery se detekují pomocí imunocytochemických technik, kdy dochází ke zvýraznění abnormálních buněk pomocí barvení. Pomocí bio­markeru Ki-67 je možno detekovat zvýšenou proliferaci buněk, ke které dochází, pokud jsou tyto buňky infikovány HPV (human papilloma virus) infekcí. Dalším bio­markerem, který má vysokou senzitivitu i specificitu pro dysplazii hrdla děložního, je p16, jeho exprese výrazně narůstá při infekci buněk vysoce rizikovými typy HPV. Při screeningu karcinomu děložního hrdla je možno využít i duální imunocytochemický test p16/Ki-67. U LSIL lézí je možno detekovat HPV L1 kapsidový protein, v HSIL lézích mizí. Vysokou senzitivitu i specificitu pro detekci buněk infikovaných HPV má činidlo BD ProEx C, které obsahuje protilátky proti dvěma specifickým jaderným proteinům [12].

Imunohistochemické bio­markery u cervikálních dysplazií

Imunohistochemické metody využívají protilátky k lokalizaci a vizualizaci tkáňových antigenů. LCoR (ligand-dependent corepressor) a RIP140/NRIP1 (receptor-interacting protein 140) hrají důležitou roli v regulaci četných onkogenních signálních drah a v rozvoji nádorového onemocnění. Byla publikována studie, která prokazuje zvýšenou jadernou expresi LCoR u progrese dysplazie do stadia CIN 2, což dokazuje určitou prognostickou hodnotu tohoto bio­markeru u cervikálních prekanceróz. Byla také prokázána signifikantně vyšší exprese RIP140 u stadia CIN 3 v porovnání se stadii CIN 1 a 2, což naznačuje jeho potenciální roli v rozvoji prekanceróz hrdla děložního [13].

Exprese PBK/TOPK (PDZ-binding kinase/T-LAK cell-originated protein kinase) je významně asociována s CIN i s karcinomem hrdla děložního [14]. Dále byla například prokázána zvýšená exprese PD L1 (programmed death ligand 1) v buňkách postižených CIN či karcinomem hrdla děložního. Jedná se o bio­marker probíhající HPV infekce v těchto buňkách [15].

Sérové bio­markery u cervikálních dysplazií

U cervikálních dysplazií byla prokázána zvýšená sérová hladina miR-196a, ORM2 (orosomucoid 2) a proteinu F9. Zvýšená sérová hladina miR-196a je asociována se stadiem CIN i progresí do cervikálního karcinomu [16]. U proteinu ORM2 byla prokázána zvýšená sérová hladina u pacientek s cervikální prekancerózou ve srovnání s kontrolní skupinou. Dále bylo v této studii prokázáno konzistentní zvyšování sérové hladiny proteinu F9 při progresi léze z LSIL na HSIL a cervikální karcinom [14]. Výše uvedené sérové bio­markery mohou společně s proteiny S100–A11 a AIF-1 v budoucnosti sloužit jako dia­gnostické markery či být terapeutickými cíli u pacientek s prekancerózou hrdla děložního.

Závěr

Velmi rychle narůstá množství informací o proteinech TFF3, AIF-1, S100–A11, DKK1 a jejich fyziologickém i patofyziologickém významu. V naší práci jsme prokázali statisticky významné zvýšení sérových hladin S100–A11 a AIF-1 u všech stadií cervikální intraepiteliální neoplazie. K využití těchto bio­markerů v běžné klinické praxi je potřeba dalších randomizovaných prospektivních studií a metaanalýz.

Obdrženo/Submitted: 24. 11. 2020

Přijato/Accepted: 28. 12. 2020

MUDr. Martin Maděrka

Porodnicko-gynekologická klinika

LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

maderka.m@gmail.com


Zdroje

1. Cibula D, Petruželka L et al. Onkogynekologie. Praha: Grada Publishing, a. s., 2009 : 616.

2. Thim L, Wöldike HF, Nielsen PF et al. Characterization of human and rat intestinal trefoil factor produced in yeast. Biochemistry 1995; 34 (14): 4757–4764. doi: 10.1021/bi00014a 033.

3. Lau WH, Pandey V, Kong X et al. Trefoil factor-3 stimulates de novo angiogenesis in mam­ -⁠ mary carcinoma both directly and indirectly via IL-8/CXCR2. PLoS One 2015; 10 (11): e0141947. doi: 10.1371/journal.pone.0141 947.

4. Neubert D, Ondrová D, Hambálek J et al. Elevated levels of TFF3 in endometrial cancer patients. Ceska Gynekol 2018; 83 (2): 109–114.

5. Meyerhardt JA, Mangu PB, Flynn PJ et al. Fol­low-up care, surveillance protocol, and secondary prevention measures for survivors of colorectal cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline endorsement. J Clin Oncol 2013; 31 (35): 4465–4470. doi: 10.1200/JCO.2013.50.7442.

6. Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C et al. ESMO Guidelines Committee. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for dia­gnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26 (Suppl 5): v56–v68. doi: 10.1093/annonc/mdv295.

7. Molina R, Marrades RM, Augé JM et al. Assessment of a combined panel of six serum tumor markers for lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193 (4): 427–437. doi: 10.1164/rccm.201404-0603OC.

8. Maděrka M, Pilka R, Neubert D et al. New serum tumor markers S100, TFF3 and AIF-1 and their possible use in oncogynecology. Ceska Gynekol 2019; 84 (4): 303–308.

9. Niehrs C. Function and bio­logical roles of the Dickkopf family of Wnt modulators. Oncogene 2006; 25 (57): 7469–7481. doi: 10.1038/sj.onc.1210054.

10. Niida A, Hiroko T, Kasai M et al. DKK1, a negative regulator of Wnt signaling, is a target of the beta-catenin/TCF pathway. Oncogene 2004; 23 (52): 8520–8526. doi: 10.1038/sj.onc.1207892.

11. Yamaguchi Y, Morita A, Maeda A et al. Regulation of skin pigmentation and thickness by dickkopf 1 (DKK1). J Investig Dermatol Symp Proc 2009; 14 (1): 73–75. doi: 10.1038/jidsymp.2009.4.

12. Rotter L, Rotterová P, Kinkorová Luňáčková I et al. Dysplasia and cervical cancer: current dia­g­­ -⁠ nostic possibilities. Ceska Gynekol 2014; 79 (4): 314–320.

13. Vogelsang TL, Schmoeckel E, Kuhn C et al. Regulation of LCoR and RIP140 expression in cervical intraepithelial neoplasia and correlation with CIN progression and dedifferentiation. J Cancer Res Clin Oncol 2020; 146 (7): 1847–1855. doi: 10.1007/s00432-020-03178-x.

14. Qiu F, Chen F, Liu D et al. LC-MS/MS-based screening of new protein bio­markers for cervical precancerous lesions and cervical cancer. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2019; 39 (1): 13–22. doi: 10.12122/j.issn.1673-4254.2019.01.03.

15. Yang W, Song Y, Lu YL et al. Increased expression of programmed death (PD) -1 and its ligand PD-L1 correlates with impaired cell-mediated immunity in high-risk human papillomavirus-related cervical intraepithelial neoplasia. Immunology 2013; 139 (4): 513–522. doi: 10.1111/imm.12101.

16. Liu P, Xin F, Ma CF. Clinical significance of serum miR-196a in cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer. Genet Mol Res 2015; 14 (4): 17995–18002. doi: 10.4238/2015.December.22.25.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 1

2021 Číslo 1
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

BONE ACADEMY 2025
nový kurz
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D, doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Hypertrofická kardiomyopatie: Moderní přístupy v diagnostice a léčbě
Autoři: doc. MUDr. David Zemánek, Ph.D., MUDr. Anna Chaloupka, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#