Novinky v histopatologické diagnostice prekanceróz a nádorů ženského genitálu


News in histopathological diagnostics of precancerous lesions and tumors of the female genital tract

Objective:
Introduce the news in histopathological diagnostics of gynecologic malignancies and their precursors.

Subject:
Review.

Setting:
Department of Pathology, First Faculty of Medicine and General University Hospital, Charles University, Prague.

Conclusion:
Better understanding of etiopathogenetic processes leads to changes in histopathological diagnosis, which have a direct impact on treatment.

Keywords:
premalignant leasion, carcinoma, ovary, uterus, uterine cervix, vulva, histopathology


Autoři: P. Dundr ;  K. Němejcová
Působiště autorů: Ústav patologie 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta doc. MUDr. P. Dundr, Ph. D.
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2015, 80, č. 2 s. 93-96

Souhrn

Cíl studie:
Představit novinky v histopatologické diagnostice gynekologických malignit a jejich prekanceróz.

Typ studie:
Přehledová práce.

Název a sídlo pracoviště:
Ústav patologie, 1. LF UK a VFN, Praha.

Závěr:
Prohlubující se porozumnění etiopatogenetickým procesům vede ke změnám v histopatologické diagnostice, které mají přímý dopad na způsob léčby.

Klíčová slova:
prekanceróza, karcinom, ovarium, děloha, děložní hrdlo, vulva, histopatologie

ÚVOD

Úloha patologa se s ohledem na vyšetřování vzorků onkologicky nemocných pacientů, a tedy i pacientek s gynekologickými zhoubnými nádory, během posledních let významně mění. Souvisí to zejména s rychlým rozvojem poznatků týkajících se patogenetických mechanismů skrývajících se za vznikem nádorových onemocnění. Tyto nové poznatky přispěly ke změně klasifikace některých prekanceróz, modifikaci léčebných postupů a vývoji tzv. cílené (biologické) léčby, která umožní u vhodných pacientů přímé ovlivnění signálních drah zapojených zejména v regulaci buněčného cyklu nádorových buněk a individualizaci onkologické léčby.

Význam bioptické diagnostiky s ohledem na rozvoj léčebných možností narůstá a patolog v rámci diagnostického procesu stále častěji využívá nejen rutinních imunohistochemických vyšetření, ale i metod molekulární biologie. Význam těchto metod je nejen na úrovni diagnostické, ale i prognostické a stále častěji prediktivní. Základem diagnostiky však i přes veškerý rozvoj metodologie zůstává klasické zpracování bioptického materiálu a mikroskopické hodnocení preparátů barvených hematoxylin-eozinem. Význam erudice a zkušeností patologa je v tomto ohledu nepostradatelný a kvalitní histopatologická diagnostika je východiskem pro správnou indikaci dalších vyšetření (imunohistochemie, molekulární biologie).

OVARIA

V posledních letech je u tzv. nádorů z povrchového epitelu, které tvoří asi 98 % všech karcinomů ovaria, nahrazen původně prosazovaný dualistický model karcinogeneze (obdobný modelu známému u karcinomů endometria) již poměrně obecně akceptovanou představou, že v ovariu existuje nejméně pět odlišných nádorů s jinými prekurzory, molekulárními změnami a karcinogenezí. Nejsou tím míněny vzácné nádory typu karcinomu vzniklého v teratomu, hyperkalcemického či neuroendokrinního malobuněčného karcinomu atd.

Mezi těchto pět odlišných nádorových skupin patří high grade serózní karcinom (HGSC, high grade serous carcinoma) (70 %), low grade serózní karcinom (LGSC, low grade serous carcinoma) (< 5 %), endometroidní karcinom (EC, endometrioid carcinoma) (10 %), světlobuněčný karcinom (CCC, clear-cell carcinoma) (10 %) a mucinózní karcinom (MC, mucinous carcinoma) (3 %). Tyto nádory mají odlišný způsob šíření, citlivost na chemoterapii i prognózu.

Low grade a high grade serózní karcinom se ukázaly být jednoznačně odlišnými nádory s různými prekurzory, molekulárními změnami, prognózou i léčbou. LGSC jsou relativně vzácné nádory, obvykle mají komponentu serózního borderline nádoru a KRAS a BRAF mutace. Naopak, HGSC jsou časté nádory s časným pokročilým šířením (až 80 % pozdních stadií ovariálního karcinomu) a přítomností TP53 mutace a BRCA abnormalit vedoucích k chromozomální instabilitě.

Endometroidní a světlobuněčný karcinom vznikají často na podkladě endometriózy. Skupina mucinózních karcinomů je dnes daleko méně početná, než za jakou byla dříve pokládána, a značná část nádorů diagnostikovaných v minulosti jako primární mucinózní karcinomy ovaria ve skutečnosti představovaly metastázy zejména z oblasti GIT [8]. Toto zřejmě platí i pro mucinózní borderline nádory s agresivním chováním, které představovaly metastázy z GIT napodobující borderline nádor, a nikoliv primární nádory ovaria.

Největší změny nastaly u high grade serózního karcinomu (HGSC). Zásadní poznatek týkající se prekurzoru tohoto nádoru vznikl jako „vedlejší produkt“ systematického vyšetřování děložních tub u pacientek s BRCA mutací, které prodělaly profylaktickou adnexektomii. Časté nálezy serózního tubárního intraepiteliálního karcinomu (STIC) u těchto pacientek vedly k domněnce, že určitá část (zřejmě většina) HGSC vzniká právě na podkladě prekurzoru v oblasti děložní tuby [3, 6]. Existence prekurzoru v oblasti děložní tuby je v současné době (téměř) všeobecně akceptovaná teorie, která významně ovlivnila pohled na tak závažné onemocnění, jakým HGSC bezpochyby je. Praktickým dopadem je stále častější provádění salpingektomie u pacientek, které podstupují hysterektomii z jiných příčin a nevyžadují již zachování fertility.

HGSC může však vzniknout multicentricky z mülleriánského epitelu (ovarium, tuba, peritoneum), což vedlo ke změně FIGO stagingu (International Federation of Gynecology and Obstetrics) u high grade serózního karcinomu děložní tuby, ovaria a peritonea z roku 2013 [10]. Z pohledu patologa je to krok bezpochyby žádoucí, nicméně vyžadující přesnější definování kritérií pro stanovení místa vzniku HGSC v tubě, ovariu, peritoneu, vzhledem k rychlému nádorovému rozsevu po všech strukturách. K tomu účelu recentně vznikla nová doporučení, která zohledňují předpokládanou patogenezi HGSC [12]. S ohledem na léčbu se ukazuje, že pacientky s HGSC mohou být stratifikovány do terapeuticky odlišných skupin na podkladě přítomnosti či absence mutace genu BRCA1/BRCA2 [7]. Molekulární testování přítomnosti této mutace je poměrně nákladné a časově náročné, ukazuje se však, že existují morfologické znaky svědčící pro přítomnost mutace již ze základního histologického vyšetření. V případě zastoupení těchto znaků by teoreticky mohlo doplnění imunohistochemického vyšetření BRCA1/2 částečně nahradit nákladnou genetickou analýzu [13]. Genetická analýza by pak byla doplněna pouze v případě pozitivního imunohistochemického vyšetření.

DĚLOŽNÍ TĚLO

V posledních letech vznikaly snahy o bližší a méně subjektivní klasifikaci prekurzorů (v podobě endometriální intraepiteliální neoplazie a endometriální glandulární dysplazie) u I. a II. typu karcinomu endometria. Koncepce endometriální intraepiteliální neoplazie (EIN) jako samostatné alternativy hodnocení hyperplazií se do praxe zatím neprosadila a EIN v současné době představuje synonymum atypické hyperplazie [5]. Naopak endometriální glandulární dysplazie je brána jako prekurzor endometriálního intraepiteliálního karcinomu, tj. vlastního předstupně invazivního serózního karcinomu endometria [2]. Je důležité zmínit, že shodně jako STIC (serózní tubární intraepiteliální karcinom) má také endometriální intraepiteliální karcinom maligní potenciál s možností metastázování, a není tedy v současné době nahlížen jako carcinoma in situ.

Popsány a definovány byly nové prognosticky nepříznivé typy karcinomu endometria, zejména tzv. dediferencovaný karcinom. Pozornost je věnována problematice morfologicky nejednoznačných nádorů endometria, které mají překryvné rysy mezi serózním a endometroidním karcinomem [4]. Tyto nádory jsou obtížně diagnostikovatelné a jejich hodnocení je zatíženo velkou subjektivitou. Jejich klinický význam je však poměrně velký, zejména s ohledem na fakt, že v diferen-ciální diagnóze připadá v úvahu serózní karcinom a endometroidní karcinom grade 2. S ohledem na problematiku serózního karcinomu endometria se ukázalo, že případné rozdělení na low a high grade serózní karcinomy nemá prognostický význam a grading serózního karcinomu endometria se neprovádí [1].

DĚLOŽNÍ HRDLO

Aktuálně dochází k poměrně významným změnám při vyšetřování prekurzorových lézí dlaždicobuněčného karcinomu děložního hrdla. Změny jsou na úrovni klasifikace s doporučením dvoustupňového gradingu (LAST projekt) s dělením na low grade a high grade skvamózní intraepiteliální léze shodně s cytologickou klasifikací podle Bethesda systému. V závorce lze uvést typ intraepiteliální neoplazie, tj. LSIL (CIN 1) a HSIL (CIN 2, CIN 3). Navíc je v určitých případech doporučeno cílené imunohistochemické vyšetření léze s protilátkou proti p16 [14]. Pozitivita tohoto imunohistochemického vyšetření slouží jako nepřímá známka infekce high risk typy HPV a umožní např. stratifikaci morfologicky popsané sporné CIN 2 léze na LSIL a HSIL léze a odlišení high grade dysplazie od procesů, které ji mohou napodobovat (např. atrofie a reaktivní změny). Nevhodné je však toto vyšetření u některých lézí žlázového epitelu. Známým faktem například je, že ciliární metaplazie exprimuje p16, a tudíž toto vyšetření nelze využít při odlišení atypické ciliární metaplazie a adenocarcinoma in situ. Celoplošné vyšetřování všech dlaždicobuněčných dysplazií pomocí protilátky p16 nevede k výraznějšímu zpřesnění diagnostiky, je z různých důvodů diskutabilní a není doporučováno [9]. U metastatických karcinomů může vyšetření s p16 podpořit podezření na primární zdroj v karcinomu děložního hrdla, nutno však zdůraznit, že pozitivita p16 se vyskytuje i u mnoha dalších nádorů a v žádném případě se nejedná o vyšetření specifické.

VULVA

Ke změnám došlo také v klasifikaci vulvárních dysplazií podle ISSVD. VIN obvyklého typu (uVIN, usual-type VIN) asociovaný s infekcí HPV a rizikovými faktory pro perzistenci HPV infekce (kouření, imunosuprese) byl tradičně dělený na VIN 1, VIN 2 a VIN 3. Došlo však ke zrušení kategorie VIN 1 a splynutí VIN 2 a VIN 3 pod označení ‚uVIN‘ bez další subklasifikace. Kategorie ‚uVIN‘ tedy podle současného klasifikačního schématu označuje high grade dysplastické léze asociované s HPV, které jsou prekurzory bazaloidního nebo kondylomatózního dlaždicobuněčného karcinomu [11]. Diferencovaný typ VIN (differentiated-type VIN, dVIN) je nadále high grade dysplastickou lézí bez asociace s HPV infekcí. Tato léze je přítomna častěji u starších žen, asociována s lichen sclerosus nebo dlaždicobuněčnou hyperplazií aj., a bývá prekurzorem rohovějícího dlaždicobuněčného karcinomu.

ZÁVĚR

Z uvedeného přehledového článku vyplývá, že náplň oboru patologie je stále více komplikovaná a stejně jako v jiných oblastech medicíny vyžaduje subspecializace, jelikož není v silách jednotlivého patologa obsáhnout obor v dostatečné hloubi v celé šířce. Požadavky na přesnou klasifikaci nádorů, jejich subtypizaci, stanovení stagingu a hodnocení prognostických a prediktivních faktorů s cílem individualizovat onkologickou léčbu jsou stále náročnější a nezřídka vyžadují zapojení speciálních diagnostických metod, zejména imunohistochemických a molekulárně biologických. Lze očekávat, že do budoucna se budou nároky na vyšetření ještě prohlubovat. Standardem se také stává existence multidisciplinárních týmů s účastí patologa, kde jsou diagnosticky a terapeuticky obtížné případy probírány s cílem stanovit optimální diagnosticko-léčebný postup.

Poznámka autorů: Po odeslání článku vyšla nová WHO klasifikace nádorů ženského genitálu (2014), změny vyskytující se v této klasifikaci nemohly být ve článku zohledněny a diskutovány. Stejně tak nemohly být zohledněny připravované změny v testování mutací BRCA, související s cílenou léčbou PARP inhibitory u vybraných pacientek s HGSC.

Práce byla podpořena Univerzitou Karlovou v Praze (projekt UNCE 204024 a PRVOUK-P27/LF1/1) a granty Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví NT 14001 a NT13070.

Doc. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D.

Ústav patologie

LF UK a VFN

Studničkova 2

128 00

pdundr@seznam.cz


Zdroje

1. Ahmed, Q., Hussein, Y., Hayek, K., et al. Is the two-tier ovarian serous carcinoma grading system potentially useful in stratifying uterine serous carcinoma? A large multi-institutional analysis. Gynecol Oncol, 2014, 132, 2, p. 372–376.

2. Fadare, O., Zheng, W. Endometrial Glandular Dysplasia (EmGD): morphologically and biologically distinctive putative precursor lesions of type II endometrial cancers. Diagn Pathol, 2008, 3, p. 6.

3. Finch, A., Shaw, P., Rosen, B., et al. Clinical and pathologic findings of prophylactic salpingo-oophorectomies in 159 BRCA1 and BRCA2 carriers. Gynecol Oncol, 2006, 100, 1, p. 58–64.

4. Garg, K., Leitao, MM., Jr., Wynveen, CA., et al. p53 overexpression in morphologically ambiguous endometrial carcinomas correlates with adverse clinical outcomes. Mod Pathol, 2010, 23, 1, p. 80–92.

5. Hecht, JL., Ince, TA., Baak, JP., et al. Prediction of endometrial carcinoma by subjective endometrial intraepithelial neoplasia diagnosis. Mod Pathol, 2005, 18, 3, p. 324–330.

6. Lee, Y., Miron, A., Drapkin, R., et al. A candidate precursor to serous carcinoma that originates in the distal fallopian tube.J Pathol, 2007, 211, 1, p. 26–35.

7. Lesnock, JL., Darcy, KM., Tian, C., et al. BRCA1 expression and improved survival in ovarian cancer patients treated with intraperitoneal cisplatin and paclitaxel: a Gynecologic Oncology Group Study. Br J Cancer, 2013, 108, 6, p. 1231–1237.

8. Meriden, Z., Yemelyanova, AV., Vang, R., Ronnett, BM. Ovarian metastases of pancreaticobiliary tract adenocarcinomas: analysis of 35 cases, with emphasis on the ability of metastases to simulate primary ovarian mucinous tumors. Am J Surg Pathol, 2011, 35, 2, p. 276–288.

9. Pacchiarotti, A., Galeotti, S., Bellardini, P., et al. Impact of p16(INK4a) immunohistochemistry staining on interobserver agreement on the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia. Am J Clin Pathol, 2014, 141, 3, p. 367–373.

10. Prat, J., Oncology F.C.o.G. Staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int J Gynaecol Obstet, 2014, 124, 1, p. 1–5.

11. Sideri, M., Jones, RW., Wilkinson, EJ., et al. Squamous vulvar intraepithelial neoplasia: 2004 modified terminology, ISSVD Vulvar Oncology Subcommittee. J Reprod Med, 2005, 50, 11, p. 807–810.

12. Singh, N., Gilks, CB., Wilkinson, N., McCluggage, WG. Assignment of primary site in high-grade serous tubal, ovarian and peritoneal carcinoma: a proposal. Histopathology, 2014, 65, 2, p. 149–154.

13. Soslow, RA., Han, G., Park, KJ., et al. Morphologic patterns associated with BRCA1 and BRCA2 genotype in ovarian carcinoma. Mod Pathol, 2012, 25, 4, p. 625–636.

14. Waxman, AG., Chelmow, D., Darragh, TM., et al. Revised terminology for cervical histopathology and its implications for management of high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix. Obstet Gynecol, 2012, 120, 6, p. 1465–1471.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 2

2015 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Diabetická neuropatie a její léčba
nový kurz
Autoři: MUDr. Michal Dubský, Ph.D.

Mnohočetný myelom: Úvodní léčba netransplantovatelných pacientů
Autoři:

Proč v prevenci zubního kazu kartáček nestačí?
Autoři: doc. MUDr. Romana Koberová – Ivančaková, CSc.

Hypersenzitivita dentinu jako příznak poškození tvrdých zubních tkání
Autoři: MUDr. Erika Lenčová, Ph.D.

Cesta pacienta s CHOPN
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se