Kouření a lékové interakce


Smoking and pharmacological interactions

Cigarette smoking can affect drug metabolism via pharmacokinetic and pharmacodynamic mechanisms, and a sudden change in smoking status can render patients at risk of serious adverse reactions, eg. after clozapine. Patients should be regularly monitored with regard to their smoking status and extent of cigarette consumption and doses of relevant medications adjusted accordingly.

Keywords:
drug interactions, smoking, pharmacokinetics, pharmacodynamics


Autoři: František Perlík
Působiště autorů: Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2017; 156: 13-14
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Kouření cigaret může ovlivnit metabolismus léků prostřednictvím farmakokinetických a farmakodynamických mechanismů. Náhlá změna kouření může vystavit nemocné riziku závažných nežádoucích účinků, např. po klozapinu. Pravidelné sledování údaje o kouření a rozsahu spotřeby cigaret u nemocných nám usnadňuje úpravu dávkování určitých léčiv.

Klíčová slova:
Interakce léků, kouření, farmakokinetika, farmakodynamika

Úvod

Kouření tabáku má různé biologické účinky, které představují významné zdravotní riziko. Specifické nebezpečí představují lékové interakce. V následujícím přehledu uvádíme vybrané farmakodynamické a farmakokinetické interakce vyvolané nikotinem, ale hlavně dalšími složkami cigaretového kouře.

Farmakokinetické interakce

Interakční metabolické změny vznikají vlivem řady chemikálií cigaretového kouře, z nichž nejvýznamnější jsou polycyklické aromatické uhlovodíky (1). Tyto látky zvyšují syntézu cytochromu P450 (CYP) 1A2 a také CYP2B6, čímž zvyšují rychlost biotransformace některých podávaných léčiv. Tyto enzymy metabolizují různé klinicky významné léky, např. antidepresiva a antipychotika, a také řadu prokarcinogenů obsažených v cigaretovém kouří.

Nálezy zvýšené metabolické přeměny jednotlivých léčiv těchto skupin jsou u kuřáků značně variabilní. Intenzita metabolické indukce je obecně výraznější u kuřáků, kteří kouří více než 20 cigaret denně. Výrazná metabolická indukce zvyšuje clearance léčiv, což se klinicky uplatňuje zejména u látek s malým terapeutickým indexem, např. u klozapinu. Variabilitu metabolické indukce ovlivňují též geneticky podmíněnými polymorfismy CYP1A2, které mění genovou expresi, a tím i různě intenzivní enzymovou indukci u kuřáků. Dále se mohou uplatnit rozdíly mezi etniky vyvolané mutacemi CYP1A2. Indukce je ovlivněna i dalšími faktory, jako jsou např. biologická dostupnost jednotlivých složek cigaretového kouře a rozsah inhalace při kouření.

Pokud kuřák náhle přestane kouřit, snižuje se postupně enzymová aktivita CYP1A2 a nový ustálený stav vzniká přibližně po uplynutí jednoho týdne (2). Pokles enzymové aktivity snižuje clearance léčiv metabolizovaných CYP1A2, a tím zvyšuje riziko vzniku nežádoucích účinků. Tato okolnost zvyšuje důraz na průběžné sledování údaje o kouření a jeho intenzitě u těchto nemocných.

Ze skupiny antipsychotik se uvedené vlivy klinicky nejvýrazněji uplatňují u klozapinu a olanzapinu. Denní spotřeba 7−12 cigaret působí maximální metabolickou indukci a vyvolává až 50% rozdíly mezi kuřáky a nekuřáky v denní dávce klozapinu potřebné k dosažení stejné koncentrace léčiva. Náhlé přerušení kouření může náhle zvýšit koncentrace klozapinu a tím i výskyt jeho nejzávažnějších nežádoucích účinků, jakými jsou agranulocytóza, záchvaty křečí, účinky na kardiovaskulární systém a horečka.

U antidepresiv metabolizovaných CYP1A2 je u kuřáků často nutné podávání vyšších dávek fluvoxaminu. Ostatní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nejsou substrátem izoenzymů CYP1A2, a metabolická indukce u kuřáků se proto neuplatňuje. Indukční vliv kouření na biotransformační enzymy v játrech není ovlivněn nikotinovou složkou cigaretového kouře. Proto náhradní nikotinová terapie neovlivňuje aktivitu CYP1A2.

Farmakodynamicky méně aktivní R-isomer warfarinu se zčásti eliminuje cestou CYP1A2. U kuřáků se proto zvyšuje jeho clearance a snižuje se antikoagulační působení − v průměru potřebují asi o 12 % vyšší dávkování warfarinu k dosažení obdobných hodnot INR než nekuřáci.

Teofylin je dalším příkladem léčiva, jehož farmakokinetika je ovlivněna kouřením cigaret. Z důvodu rychlého vylučování potřebují kuřáci ve srovnání s nekuřáky vyšší dávky teofylinu v poměru k tělesné hmotnosti. U kuřáků, kteří přestali v průběhu léčby kouřit, se mohou koncentrace léčiva zvýšit. Vzhledem k nebezpečí toxicity je nutná úprava dávky.

Farmakodynamické interakce

Farmakodynamické interakce cigaretového kouře jsou převážně vyvolány nikotinem (3). Nikotin působí jako agonista při přenosu podráždění v sympatických i parasympatických vegetativních gangliích. Ve dřeni nadledvin, která se chová jako gangliová struktura, nikotin způsobuje uvolňování katecholaminů. Již při vykouření jedné cigarety se mohou zvýšit koncentrace noradrenalinu i adrenalinu. V centrálním nervovém systému má nikotin stimulační působení, vyvolané uvolněním neurotransmiterů s následným neuronálním podrážděním.

Periferní i centrální působení nikotinu jsou předpokladem farmakodynamických interakcí s různými látkami. Projevují se snížením účinku benzodiazepinů, betablokátorů a opioidů. Klinicky významná je negativní farmakodynamická interakce zvyšující výskyt závažných kardiovaskulárních komplikací u žen s kombinovanou hormonální antikoncepcí. Dalším příkladem negativní a terapeuticky nežádoucí interakce je snížení účinnosti inhalačně podávaných glukokortikoidů u kuřáků. Uvedené příklady převážně farmakodynamicky podmíněných interakcí ukazují, že negativní vliv kouření se může projevit jak snížením terapeutického účinku, tak i zvýšeným výskytem nežádoucích reakcí.

Studium vlivu kouření je významnou součástí klinického hodnocení nových léčiv. Ukázalo se například, že nemocní nekuřáci s nemalobuněčným karcinomem plic mají při podávání erlotinibu delší dobu bez progrese onemocnění ve srovnání s kuřáky. Kouření také snižuje terapeutickou odpověď i délku účinku infliximabu u nemocných s nespecifickými střevními záněty. Jiným příkladem jsou sérové koncentrace riocigvátu používaného u chronické tromboembolické plicní hypertenze. Nižší koncentrace léčiva u kuřáků ve srovnání s nekuřáky mohou pravděpodobně snížit i jeho terapeutické působení.

Závěr

Interakce léčiv mohou u kuřáků ovlivnit jejich farmakodynamiku i farmakokinetiku. Farmakodynamické účinky jsou často vyvolány působením nikotinu a následným uvolňováním katecholaminů. Nejvýraznější farmakokinetické změny působí metabolická indukce vyvolaná účinky polycyklických aromatických uhlovodíků. Náhlé přerušení kouření může výrazně zvýšit koncentrace léčiva, např. klozapinu, a vyvolat závažné nežádoucí účinky. Anamnestický údaj o kouření tak napomáhá individuální úpravě dávkování.

Seznam použitých zkratek

CYP   cytochrom P450

Podpořeno projektem PRVOUK P25/LF1/2.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. František Perlík, DrSc.

Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN v Praze

Albertov 4

128 00  Praha 2

Tel.: 224 968 172

e-mail: frantisek.perlik@lf1.cuni.cz


Zdroje

1. Zewin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking: an update. Clin Pharmacokinet 1999; 36: 425−438.

2. Dobrinas M, Cornuz J, Oneda B et al. Impact of smoking, smoking cessation, and genetic polymorphisms on CYP1A2 activity and inducibility. Clin Pharmacol Ther 2011; 90: 117−125.

3. Benowitz NL. Pharmacology of nicotine: addiction, smoking induced disease, and therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2009; 49: 57−71.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienista

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Doporučení, indikace a dávkování LMWH
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.

Pacient s neuropatickou bolestí v ordinaci praktického lékaře
Autoři: doc. MUDr. Ladislav Slováček, Ph.D., MUDr. Birgita Slováčková, Ph.D.

Imunoterapie urotelového karcinomu močového měchýře
Autoři:

Neutropenie
Autoři: MUDr. Michal Kouba

Průlomová bolest a možnosti její léčby
Autoři: MUDr. Pavlína Nosková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se