Etické aspekty transplantace dělohy


Ethical aspects of uterus transplantation

Uterus transplantation is an experimental treatment method with an ambition to become accepted treatment modality for women with absolute uterine factor infertility. The only legal alternative for these women to get parenthood is adoption which is accepted by most world societies and countries. Surrogate pregnancy is connected with many medical, ethical, legal, religious and social controversies in the great part of the world.

Donors (in living donation), recipients, partners and also unborn children must be incorporated into the analysis of ethical risks and benefits of uterus transplantation. The main ethical risks for the recipient are surgery, immunosuppression, pregnancy and delivery. All the potential recipients have to be advised about further ethical issues like organ rejection, infection, side effects of the drugs, unsatisfactory fertilization and different complications during pregnancy.

Uterus procurement in donor takes longer time than in standard hysterectomy due to preparation of uterine arteries and veins. Vessels with 2 mm diameter and their anatomical collision with ureter are connected with higher peroperative risk of uneventful surgical complications. Ethical issues might be connected with the uterus procurement in dead brain donors identically.

The deliveries after uterus transplantation are fruitful but the risk of preterm delivery and immaturity of the newborns cannot be underestimated as well.

Keywords:
ethics, infertility, uterus transplantation, absolute uterine factor infertility, efficacy, safety


Autoři: Roman Chmel 1,2;  Marta Nováčková 1,2;  Zlatko Pastor 1;  Jan Matěcha 1;  Miloš Čekal 1,3;  Jiří Froněk 1,2
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol v Praze 1;  Klinika transplantační chirurgie IKEM, Praha 2;  Centrum reprodukční medicíny Gest, Praha 3
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2017; 156: 36-42
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Transplantace dělohy je experimentální léčebnou metodou, která má ambici stát se uznanou metodou léčby žen s absolutním uterinním faktorem infertility. Legální alternativu rodičovství pro tyto ženy představuje adopce, která je akceptována většinou světových společenství. Náhradní (surogátní) těhotenství je ve většině světa považováno za medicínsky, právně, eticky, nábožensky i sociálně kontroverzní.

Do analýzy rizik a výhod transplantace dělohy mají být vždy zakomponovány jak dárkyně (v případě žijících), tak i příjemkyně, ale i její partner a v neposlední řadě také plod v děloze, respektive nenarozené dítě. Etické konflikty pro příjemkyni mohou vznikat jak v souvislosti s chirurgickým zákrokem a imunosupresivní léčbou, tak i s následným těhotenstvím a porodem. Všechny potenciální příjemkyně dělohy musejí být poučeny rovněž o dalších etických aspektech týkajících se rejekce dělohy, možných infekcí, nežádoucích účinků léků, neúspěchu oplození či různých komplikací v těhotenství.

Odběr dělohy od žijící dárkyně zahrnuje ve srovnání s běžnou abdominální hysterektomií časově náročnou preparaci uterinních arterií a zejména vén, jejichž cca 2mm průsvit a anatomická kolize s ureterem může zahrnovat vyšší peroperační riziko vzniku komplikací. Etické otázky však mohou být spojené i se získáním dělohy k transplantaci od dárkyň se smrtí mozku.

Porody po transplantaci dělohy jsou sice jistě velkým úspěchem, ale riziko předčasného porodu a nezralosti novorozenců rovněž nelze podceňovat.

Klíčová slova:
etika, neplodnost, transplantace dělohy, absolutní uterinní faktor infertility, efektivita, bezpečnost

Úvod

Transplantace dělohy (UTx) představuje novou experimentální metodu léčby sterility žen s vrozeným či získaným absolutním uterinním faktorem infertility (AUFI). Po prvních dvou UTx provedených v roce 2000 v Saúdské Arábii od žijící dárkyně (1) a v roce 2011 v Turecku od zemřelé dárkyně (2) byla realizována první studie transplantací dělohy od žijících dárkyň ve švédském Göteborgu v letech 2012 a 2013, do které bylo zařazeno 9 žen (3). První porod dítěte z transplantované dělohy v roce 2014 (4) akcentoval odborný zájem dalších týmů, které se na transplantaci dělohy ve světě připravovaly.

Již první transplantace dělohy, provedená v Saúdské Arábii, vzbudila zájem médií i odborných periodik včetně přehnaně tvrdé kritiky. Britský Lancet otiskl komentář k údajné oficiální stížnosti rodiny dárkyně dělohy proti saúdskoarabskému lékařskému týmu provádějícímu transplantaci (5). Vyšetřením případu však byla původní obvinění shledána nepodloženými a neodůvodněnými. Redakce proto musela publikovat formální omluvu (6), která byla v roce 2002 následována původním sdělením popisujícím tuto transplantaci dělohy od žijící dárkyně, která podstoupila plánovanou hysterektomii pro benigní ovariální cysty (1).

V době rostoucího zájmu o transplantaci dělohy byly hledány odpovědi na etické souvislosti takových výkonů. Zásadní otázkou je přípustnost překračování stávajících paradigmat léčby, tj. prevence a zmírnění utrpení pacienta. Má být medicína „službou na vyžádání“, která splní jakékoli přání pacienta? Může společnost chtít od medicíny, aby úplně vyhověla touhám po využití všech dostupných technologií či medicínských postupů? Může být provedena transplantace orgánů v situaci, kdy se nejedná o život zachraňující zákrok? Takové a obdobné etické otázky a diskuse k nim se objevovaly zejména v době před porodem prvního dítěte po transplantaci dělohy v roce 2014 (7).

Do té doby byl hlavním tématem komentářů propastný rozdíl mezi příliš velkým očekáváním a zcela nejasnou budoucností případného těhotenství (8). Švédské klinické zkušenosti, publikované zejména po roce 2013, zájem o etickou analýzu této metody léčby neplodnosti posílily. Zavádění nového terapeutického postupu, jako je transplantace dělohy, vyvolává etické otázky dotýkající se důležitých a přitom velmi rozmanitých aspektů, mezi jinými například rozmnožování, rodičovství, medicínského pokroku či úhrady nákladů na léčbu.

Diskuse o etických stránkách transplantace dělohy umožňuje tento nový postup lépe pochopit a je zásadní pro zařazení UTx mezi akceptovatelné klinické metody (9). Do analýzy rizik a výhod léčby uterinního faktoru infertility pomocí transplantace dělohy mají být vždy zakomponováni jak dárkyně (samozřejmě zejména v případě žijící), tak příjemkyně, ale i její partner a v neposlední řadě také zatím nenarozené dítě. Přímá rizika (zejména chirurgická) jsou vyšší v případě UTx od žijící dárkyně, ovšem i darování dělohy od zemřelé dárkyně může být spojeno s mnoha otázkami, dominantně etickými, ale také náboženskými a filozofickými, protože zejména v některých společenstvích má děloha značný význam symbolický.

Různé metody asistované reprodukce se v léčbě sterility uplatňují od konce 70. let, kdy se narodilo první dítě po in vitro fertilizaci (IVF) (10). S rostoucími zkušenostmi a stoupající úspěšností byly postupně akceptovány různé nové variace v IVF, například intracytoplazmatická injekce spermie (ICSI), darování vajíček, preimplantační genetická diagnostika či mražení oocytů. Některé z výše uvedených metod však nebyly světovou odbornou ani laickou veřejností okamžitě přijaty. V naší zemi akceptovaná preimplantační genetická diagnostika jinde zpočátku narazila na odpor, ale nakonec i země, které byly primárně v opozici, např. Německo, postupně svůj názor změnily (11). Každá inovace v medicíně musí projít prokazováním účinnosti a bezpečnosti, ale též odpověďmi na etické otázky. Bylo tomu tak v době implementace metod asistované reprodukce mezi standardy léčebné péče, nemůže tomu být jinak ani v případě léčby AUFI pomocí transplantace dělohy.

V souvislosti s těmito diskusemi nelze nepřipomenout, že i tolik diskutované náhradní (surogátní) těhotenství s sebou nese rozporuplné otázky týkající se zejména komplikací v těhotenství, za porodu a i po něm. Transplantace dělohy by proto v budoucnu mohla být alternativou pro ženy, kterým není legálně dostupné (nebo neakceptují) surogátní těhotenství, odmítají institut adopce dítěte či pěstounské péče a navíc chtějí mít geneticky vlastní dítě, jehož intrauterinní vývoj mohou osobně ovlivnit správnou životosprávou a podstoupením všech indikovaných vyšetření během těhotenství, což ve všech ostatních alternativách dosažení mateřství není stoprocentně možné.

Lze očekávat, že některé společenské či náboženské kultury budou tento nový postup léčby neplodnosti považovat za neakceptovatelný. Západní společnost však nepochybuje o tom, že rozmnožování a výchova dítěte patří mezi základní lidská práva a diagnóza AUFI by neměla bránit jedincům mít geneticky vlastního potomka za podmínky, že existuje dostupná efektivní a bezpečná možnost léčby příčiny jejich neplodnosti (11).

Transplantace dělohy versus surogátní těhotenství – výhody a rizika

Před rozšířením transplantace části jater od žijícího dárce byla zahájena podrobná a seriózní odborná a etická diskuse, jejíž výsledky byly publikovány již v roce 1989 (12). V případě UTx musí ještě před zavedením metody jako standardu léčebné péče proběhnout stejně hluboká diskuse a etická analýza. Ta může být ukončena až po provedení dostatečného množství dobře koncipovaných studií, které již jsou (a další budou) schváleny exekutivními orgány států, etickými komisemi a zdravotnickými zařízeními. Povolení k ověřování nezavedené léčebné metody transplantace dělohy (od žijící i zemřelé dárkyně) bylo schváleno Ministerstvem zdravotnictví ČR v roce 2015 a zároveň i vedením obou zainteresovaných pražských zdravotnických zařízení (IKEM a FN Motol) a etickou komisí.

Transplantace dělohy je v současnosti experimentální léčebnou metodou, která má ambici stát se uznanou chirurgickou metodou léčby absolutního uterinního faktoru infertility. Švédští autoři (3, 4, 13), pionýři, hlavní výzkumníci a zároveň dominantní propagátoři metody UTx, se na základě vlastních bohatých zkušeností s transplantacemi ledvin a jater od žijících dárců rozhodli pro cestu experimentální transplantace dělohy od žijících dárkyň.

Transplantace dělohy je dosud první dočasnou – a tedy diskutabilní – orgánovou transplantací (protože po úspěšném těhotenství se děloha odstraní, viz dále). V případě UTx se na rozdíl od život zachraňujících transplantací mluví zejména o život propagující či život naplňující a kvalitu života zvyšující léčbě. Své první stanovisko k provedení UTx u člověka vydala i FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) již v roce 2009 (14). V něm bylo deklarováno varování před jejím brzkým zkoušením u člověka. V roce 2012 však bylo v návaznosti na další publikované výzkumné animální práce prezentováno nové etické stanovisko považující transplantaci dělohy za „dobrou alternativu“, kterou lze provést za jasně definovaných podmínek (9, 15). Tento postoj odborně legitimizoval pokračování výzkumu této metody léčby ženské neplodnosti.

Než bylo ve švédském Göteborgu povoleno zahájit první experimentální studii UTx u člověka, byli autoři metody konfrontováni s rozsáhlými etickými diskusemi, často ne příliš konstruktivní polemikou v médiích a podstoupili konzultace se státními exekutivními orgány, které se týkaly zejména posouzení výhod, rizik a hrozících komplikací v souvislosti s novou neověřenou léčbou. Nejinak tomu bylo a je ve všech zemích, kde již transplantace dělohy proběhly (zejména USA), ale i tam, kde se na studie jen připravují (např. Velká Británie či Francie). Ani v České republice tomu nemůže být jinak.

Zásadní rozdíl dnešních etických diskusí ve srovnání se švédskou zkušeností před první UTx spočívá v jednoduchém faktu: ve Švédsku se narodilo již 5 zdravých dětí (ve 32.–36. týdnu gravidity) z celkem 9 transplantovaných děloh (20, 21). Před touto studií proběhly ve světě jen dvě humánní transplantace dělohy s jedním ultrazvukově verifikovaným, ale neprosperujícím těhotenstvím (1, 2). Jediným cílem celého procesu léčby provázející UTx je porod zdravého dítěte. Procentuální úspěšnost švédské studie je překvapivě vysoká a výzkumníci v dalších zemích, kteří se dnes touto metodou léčby zabývají, stojí před velkou výzvou a musejí svými studiemi prokázat, zda je tato slibná úspěšnost dále reprodukovatelná i jinými týmy ve světě. Práce těchto týmů může posunout etickou diskusi spojenou s transplantací dělohy významně dále, a to samozřejmě oběma směry.

Legální alternativu rodičovství pro ženy s AUFI dnes představuje adopce, která je akceptována většinou světových společenství. Náhradní (surogátní) těhotenství je považováno ve většině světa za medicínsky, právně, eticky, nábožensky i sociálně kontroverzní, protože jsou s ním kromě jiného spojeny mnohé otázky týkající se přesunu rizika morbidity a mortality v souvislosti s těhotenstvím a porodem na jinou ženu, a to zpravidla za úplatu. Institut náhradního těhotenství navíc významně podkopává tradiční představu mateřství a rodičovství. Dosud nezodpovězenou zůstává otázka, zda výhoda spočívající v nabytí mateřství náhradní cestou může vyvážit morální a sociální minusy přenosu těhotenství a všech fyzických i psychických rizik na jinou ženu, která se pro to dobrovolně rozhodla, i když za domluvenou finanční stimulaci, respektive kompenzaci.

Pod pojmem surogace se zpravidla myslí surogátní těhotenství (gestační surogace), ve kterém je náhradní matka oplodněna embryem patřícím cizímu neplodnému páru. Tento termín nemá nic společného s někdy se vyskytujícím pojmem tradiční surogace, čímž se myslí oplodnění vajíčka těhotné ženy cestou inseminace spermiemi biologického otce (11). Všechny země světa, kde je placená či neplacená surogace zakázána, preferují tradiční představu mateřství, brání svým postojem riziku poškození náhradních těhotných a upřednostňují tyto ženy před naplněním biologických potřeb neplodných žen. Evropská společnost pro lidskou reprodukci a embryologii (ESHRE) vytvořila na základě etických a právních doporučení prostor pro existenci náhradního těhotenství za (obtížně kontrolovatelných) podmínek bezúplatnosti s výjimkou náhrad za placenou zdravotní péči v náhradním těhotenství a za ušlou mzdu.

Ženy s uterinním faktorem infertility (UFI) nevyužívají surogátní těhotenství často a pro mnohé z nich může UTx znamenat východisko z dilematu, když nejsou ochotné akceptovat všechny psychické, právní, finanční a etické kontroverze surogátního těhotenství, ačkoli je dnes v zemích, kde je povoleno, jedinou možností získat geneticky vlastní dítě (11). Vtažení na komerční trh se surogátním těhotenstvím ani v USA nekonvenuje všem ženám, přestože je to v této zemi zákonně možné. Transplantace dělohy tak může ve Spojených státech amerických vyplnit volný prostor pro ty ženy s UFI, které vloží své finanční prostředky (při faktické neexistenci tamějšího zdravotního pojištění) raději do transplantace dělohy než do surogace.

Vést odborně podloženou komparativní etickou diskusi o náhradním těhotenství a transplantaci dělohy ve vztahu k rodičovství je v současnosti prakticky nemožné. Nejsou k dispozici studie týkající se dlouhodobého sledování zdravotního stavu žen během náhradního těhotenství ani po porodu a publikované jsou stále pouze zkušenosti týmu, který provedl dosud jedinou dokončenou studii sledování žen po UTx, následném těhotenství a porodu (4, 13).

Akceptování UTx jako složité a nákladné metody léčby ženské infertility je a bude v rozdílných společenstvích světa bezpochyby odlišné. Přijetí bude záviset zejména na náboženských, etických a právních podmínkách či zvyklostech každé konkrétní země. Experimentální UTx v sobě zahrnuje složité etické otázky související zejména s bezpečností léčby, posouzením její výhodnosti a prospěchu pro jedince i lidstvo, zdůrazněním všech rizik i výhod a jejich poměru a v neposlední řadě i s dodržováním zákonů, principu důstojnosti každého jedince a spravedlivým výběrem vhodných příjemkyň i dárkyň transplantované dělohy. Na rozdíl od jiných transplantací je etická problematika léčby AUFI transplantací dělohy spojena nejen s příjemkyní a dárkyní (v případě dárcovství od zemřelé dárkyně pak v některých společenstvích i s její rodinou), ale také s osobou partnera příjemkyně a s budoucím dítětem, konečným a jediným cílem tohoto složitého léčebného postupu.

Dosud jen omezeně známé důsledky imunosupresivní terapie po dobu těhotenství v transplantované děloze neumožňují zájemkyním o tuto experimentální léčbu úplně vysvětlit všechna pro i proti. Na některé otázky zatím neexistují spolehlivé a ověřené odpovědi. Nebylo tomu jinak ani na přelomu 70. a 80. let minulého století při zavádění metod asistované reprodukce. V této souvislosti musí zaznít, že například intracytoplazmatická injekce spermie (ICSI) nebyla příliš úspěšná na zvířecích modelech, a proto se nejevilo jako pravděpodobné, že bude úspěšná v léčbě lidské sterility způsobené mužským faktorem (16). Specialisté na léčbu neplodnosti přesto ICSI poněkud riskantně přijali a dnes je s nadšením a úspěchem provozována v každodenní klinické praxi center asistované reprodukce po celém rozvinutém světě.

Ve srovnání s tím je UTx spojena s dlouholetým základním výzkumem na mnoha zvířecích modelech – hlodavcích, ovcích, makacích a paviánech (17–20), což poskytuje dostatek informací pro získání důvěry pro tuto novou metodu léčby neplodnosti a pro její ověřování u člověka. Experimentální charakter UTx musejí po dobu ověřování akceptovat nejen všichni členové transplantačních týmů, ale rovněž dárkyně, příjemkyně a jejich partneři.

Etické otázky z pohledu příjemkyně

Pro převážnou většinu žen představuje mateřství a porod vlastního dítěte fundamentální smysl života. UTx může mít do budoucna potenciál naplnit takové přání vybrané skupiny žen s AUFI, která bude ochotna podstoupit tuto psychicky i časově náročnou léčbu. Transplantace dělohy nemá menší cíl než zbavit utrpení z reprodukčního handicapu ženy bez dělohy toužící po vlastním dítěti, které mohou nezřídka trpět pocitem společenské ostrakizace, depresivní náladou, studem či smutkem. UTx tedy může přispět k pocitu duševní pohody a radosti ze života jak samotné příjemkyni, tak i všem jejím blízkým. Pokračování a intenzifikace dalšího výzkumu na poli transplantace dělohy má velký význam pro ženy (a jejich partnery) s AUFI zejména v zemích, kde je surogátní těhotenství přísně zakázáno (muslimské země) nebo tak přísně právně regulováno, že je de facto nedostupné. V zemích s dostupným a zákony povoleným surogátním těhotenstvím (např. USA) přesto žijí ženy, které preferují těhotenství ve „vlastní“, byť transplantované děloze jak z etických a psychologických důvodů, tak i z důvodu oprávněných obav svěřit své budoucí dítě cizí ženě.

Práce dokumentující porod prvního dítěte po transplantaci dělohy byla publikována v roce 2015 (4). Optimismus v souvislosti s UTx potencují i publikace zmiňující porody dalších 4 dětí (21, 22). Tento pětinásobný úspěch švédských autorů vdechl této metodě léčby infertility nový rozměr a dává velkou naději všem následovníkům.

Rizika UTx pro příjemkyni, která je třeba zmínit, spočívají zejména v chirurgickém zákroku, užívání imunosupresivní léčby, následném průběhu těhotenství a konečně i samotném porodu.

Chirurgické riziko (hlavně infekce rány, trombóza a peroperační krvácení) se v dosavadních publikovaných případech transplantace dělohy neobjevilo, přestože je u této metody nutné vypreparovat u příjemkyně oboustranně vasa iliaca externa a provést bilaterální diskrétní anastomózy vypreparovaných vasa uterina štěpu end-to-side k těmto cévám. To představuje hlavní rozdíl ve srovnání s transplantací ledviny (vasa uterina mají mnohem užší průsvit než vasa renalia a v případě ledviny se cévní anastomóza přišívá samozřejmě jen unilaterálně), která by mohla být považována za podobnou operaci jako UTx. Transplantace dělohy je navíc technicky a časově náročnější i s ohledem na provedení anastomózy darované dělohy k pochvě příjemkyně a potřebu pečlivé fixace dělohy v malé pánvi pomocí závěsných ligament a peritonea nad močovým měchýřem dárkyně.

Z etického, ale i medicínského hlediska nelze zcela opomenout ani riziko kombinované celkové a epidurální anestezie (zejména možnost aspirace či závažné alergické reakce). Transplantace dělohy je navíc jen první z chirurgických zákroků, které příjemkyně během celé léčby podstoupí. V plánu jsou minimálně dvě další operace – porod císařským řezem (pokud samozřejmě transplantovaná žena po kryoembryotransferu otěhotní) a následně hysterektomie v odstupu cca 2−3 měsíců po porodu.

Z pohledu příjemkyně dělohy je rovněž neopomenutelné riziko spojené s užíváním imunosupresivní terapie. Jedná se zejména o riziko vzniku některých virových infekcí, a proto je po UTx až do doby před naplánovaným otěhotnění podávána léčba virostatiky. Léčba pomocí inhibitorů kalcineurinu (takrolimus, cyklosporin) může ovlivňovat renální funkce, ale vzhledem k mládí recipientek dělohy, krátkodobému podávání a informacím z mezinárodních registrů pacientů po transplantaci solidního orgánu (které neprokazují zvýšené riziko po dobu 5 let užívání) lze toto riziko považovat za nízké a eticky přijatelné. Ani rizika vzniku kožních nádorů či lymfomu, jež se objevují po mnoha letech užívání imunosupresiv, nejsou pro ženy po UTx příliš reálné, protože trvalé užívání této léčby není plánováno a po porodu jednoho, ve výjimečných případech dvou dětí bude děloha chirurgicky odstraněna a imunosupresivní léčba ukončena. Užívání imunosuprese (v těhotenství monoterapie takrolimem) by v typickém případě s jedním těhotenstvím nemělo přesahovat 2–3 roky (v závislosti na brzkém či pozdním úspěchu kryoembryotransferu).

Mírné riziko ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS; 0,1–3 %) se popisuje v případě léčby sterility pomocí metod asistované reprodukce na podkladě IVF. Vzhledem k tomu, že samotné oplození rozmrazeným embryem bude provedeno až v naturálním cyklu po 9–12 měsících od UTx, lze toto teoretické riziko v souvislosti s IVF považovat u žen s transplantovanou dělohou za minimální.

Příjemkyně může být vystavena psychickému stresu, a to zejména v souvislosti s čekáním na termín plánovaného zákroku (v případě žijící dárkyně) nebo na vhodnou dárkyni se smrtí mozku. Stres bývá spojený i s náročnou operací, hrozícími komplikacemi v časném pooperačním období (krvácení, trombóza), se sledováním viability dělohy (pravidelně prováděné biopsie z děložního hrdla a ultrazvuková vyšetření dělohy sledující její perfuzi), s užíváním imunosupresivní léčby a kontrolou jejích sérových koncentrací, s laboratorními a dalšími kontrolami, ale také se samotným těhotenstvím a porodem, které však samozřejmě představují stresový podnět i pro ženy s vlastní dělohou. Těhotenství se u žen po UTx ukončuje plánovaně císařským řezem, což může představovat nižší stresový podnět ve srovnání s běžnou populací žen, které zpravidla rodí per vias naturales a předem u nich nelze říci, zda se porod nezkomplikuje a nebude ukončen kdykoli v průběhu porodu akutně císařským řezem.

Všechny potenciální příjemkyně dělohy musí být poučeny i o dalších možných negativních aspektech souvisejících s UTx (a měly by být připraveny je psychicky i fyzicky zvládnout) týkajících se mimo jiné rejekce dělohy, možných infekcí, nežádoucích účinků léků, neúspěchu oplození či různých komplikací v těhotenství.

Etické otázky z pohledu žijící dárkyně

Jednou z hlavních podmínek převedení nové léčebné metody do klinické praxe musí být její reprodukovatelnost dobře připravenými týmy zdravotníků při zajištění jejího bezpečného provádění a dosažení stabilní a předem garantované efektivity. V případech transplantací solidních orgánů jsou preferovanou skupinou žijící dárci. Děloha, z pohledu života jedince po splnění reprodukční funkce zbytný orgán, může být legitimně darována. Přestože dárcovství dělohy nelze považovat za reprodukční v užším slova smyslu (nejsou darovány gamety), umožňuje reprodukci příjemkyni jejími vlastními gametami. Pokud tedy daruje matka dělohu dceři, daruje tím své dceři možnost nového života vzniklého v děloze, v níž sama vyrůstala (22).

Volba žijících dárkyň dělohy, kterou pro svůj experimentální program učinili švédští autoři, se opírala o hlavní premisu: transplantace ledvin nebo části jater od žijících dárců vedou k lepším výsledkům a delší době funkce transplantovaného orgánu při potřebě nižšího dávkování imunosupresivní terapie, což by mělo být v případě UTx podle očekávání velmi podobné. Turečtí autoři se ve svém výběru darování dělohy od zemřelého dárce opírali zejména o dočasné ponechání transplantované dělohy v těle příjemkyně do porodu dítěte a o závěry studií, které deklarovaly minimální rozdíly ve funkci transplantovaných orgánů od zemřelých či žijících dárců v pětiletém odstupu od operace (2).

Hlavními důvody výběru žijících dárců dělohy byly v případě švédských průkopníků metody jedno z nejnižších dárcovství orgánů v Evropě od zemřelých dárců právě ve Švédsku, dobrá zkušenost s transplantací dělohy od žijících dárců v případě jimi provedených animálních studií na nehumánních primátech (paviánech) a možnost koordinace a naplánování samotné transplantace s předstihem tak, aby byl přítomný celý multidisciplinární tým (23). Důvody pro výběr dárcovství dělohy od žijící či zemřelé donorky tedy nejsou jen čistě medicínské, ale výběrová kritéria jsou i praktického a subjektivního charakteru.

Dosud jediná studie UTx byla provedena v souboru žijících dárkyň a její úspěšnost byla porody 5 sice nedonošených, ale zdravých dětí jednoznačně prokázána. Schází nám však další potvrzení slibných švédských výsledků UTx od žijících dárkyň, navíc zatím byly ve světě odstartovány jen dvě studie UTx od zemřelých dárkyň. V únoru 2016 začala studie 10 UTx od zemřelých dárkyň v americkém Clevelandu (po prvním neúspěchu byla dočasně přerušena), studie 20 UTx (10 od zemřelých a 10 od žijících dárkyň) začala v dubnu 2016 v Praze a poslední známá studie 10 UTx od žijících dárkyň byla zahájena v září 2016 v americkém Dallasu (informace na základě osobních sdělení a zpráv z médií). Otázkou tedy zůstává, zda i děloha od dárkyně se smrtí mozku bude schopna otěhotnění a porodu zdravého plodu. Úvahy na toto téma jsou však v tuto chvíli předčasné. První odpovědi bychom se měli dočkat do 2 let.

Ke konci prosince 2016 byly ve světě jen 2 příjemkyně s funkční transplantovanou dělohou od zemřelé dárkyně. První transplantace byla provedena v Turecku v roce 2011, po které bylo zaznamenáno těhotenství v 6. týdnu, ale s následným potracením. Druhá žena s funkční dělohou po UTx od zemřelé dárkyně je od srpna 2016 v České republice; na první oplodnění svým kryoprezervovaným embryem během roku 2017 teprve čeká.

Odběr dělohy žijící dárkyni je chirurgicky náročnější. Dárkyně dělohy k transplantaci podstupuje nezanedbatelné tělesné obtíže a přináší oběť, aby umožnila porod a výchovu dítěte jinému, byť blízkému člověku. Dobrovolná žijící dárkyně dělohy musí akceptovat rizika spojená s hysterektomií, která je jednou z nejčastějších abdominálních operací prováděných v západním světě. Jen ve Spojených státech amerických je ve věku 60 let až 35 % žen po hysterektomii. Odběr dělohy k UTx od žijící dárkyně v premenopauze musí splňovat mimo jiné jasnou deklaraci dárkyně, že neplánuje další těhotenství (14, 24).

Odběr dělohy pro transplantaci zahrnuje ve srovnání s běžnou abdominální hysterektomií časově náročnou preparaci uterinních arterií a zejména vén, jejichž 2mm průsvit a anatomická „kolize“ s ureterem může zvyšovat peroperační riziko. Podle švédské studie však není chirurgické riziko spojené s preparací uterinních cév před odběrem štěpu od dárkyně větší než při standardní abdominální radikální hysterektomii, ovšem s větší časovou náročností při preparaci cév a odběru transplantátu (25). Z etického hlediska může být diskutabilní švédská zkušenost s odběry dělohy k UTx, které trvaly velmi dlouho, a to mezi 10 a 13 hodinami, což významně přesahuje dobu odběru jiných orgánů od žijících dárců určených k transplantaci.

Teprve v prosinci 2016 publikovali švédští autoři (26) výsledky sledování 9 dárkyň děloh rok od operace. Kromě jedné pooperační ureterovaginální píštěle, která byla 4 měsíce po operaci vyřešena reimplantací ureteru do močového měchýře, zaznamenali jen dvě přechodné komplikace (nykturie, jednostranná porucha senzitivity na stehně). Nejsložitější a nejdelší odběry děloh (trvající 13 hodin) byly shodou okolností spojeny s nutností hysterektomie po transplantaci (3. pooperační den kvůli trombóze děložních cév a 105. pooperační den kvůli intrauterinnímu abscesu, který nebylo možné vyléčit nechirurgicky). Dárkyně 9 děloh byly hospitalizovány v průměru 6 dnů a pracovní neschopnost trvala 14–132 dnů (medián 56 dnů). Námi dosud provedené odběry dělohy od 2 žijících dárkyň byly i s preparací děložních arterií a vén významně kratší (5 hodin), peroperační a pooperační komplikace jsme u těchto žen nezaznamenali a teoretické riziko spojené s 5hodinovou anestezií by mělo být ve srovnání se švédskými odběry rovněž nižší.

Mezi důležité etické otázky v souvislosti s UTx patří rovněž zvážení rizika pooperační tromboembolie po rozsáhlém chirurgickém zákroku v pánvi, jakým je odběr dělohy. V případě darování v premenopauze je nezbytné důkladné poučení také o nežádoucích dopadech a rizicích spojených s předčasnou menopauzou, protože cévní štěpy vasa ovarica mohou být použity pro anastomózy s uterinními cévami nebo pro zajištění kompletního venózního odtoku krve z dělohy v případech, kdy jsou děložní žíly velmi nekvalitní a pro riziko pooperační trombózy nepoužitelné. V takové situaci se musí provést bilaterální ovariektomie a pro dárkyně v premenopauze to může znamenat doporučení k užívání estrogenní hormonální substituce po odnětí dělohy a vaječníků. Hysterektomie však může obecně vést i k psychologickým problémům a sexuálním dysfunkcím, o čemž musí být dárkyně dělohy rovněž poučena.

Z pochopitelných důvodů neexistují informace o riziku spojeném s hysterektomií u žen se zdravou dělohou (jak je tomu v případě odběru dělohy k UTx), ale ve velkých souborech jsou popsána rizika poranění měchýře, močovodů a střev v případech provedené hysterektomie pro benigní onemocnění. K poranění močového měchýře dochází v 0,5–1 %, močovodu v 0,1–2 % a střeva v 0,1–1 % případů. Tyto informace musejí potenciální dárkyně znát a akceptovat je.

Další etické a psychologické riziko pro dárkyni představuje provedení hysterektomie u příjemkyně (zejména z důvodu rejekce, infekce či trombózy), které se podle kazuistických zkušeností může vyskytnout zejména v časném pooperačním období (13, 27). Odnětí transplantované dělohy však bude provedeno i v případech, kdy nebude dosaženo konečného cíle UTx, tedy otěhotnění, respektive porodu zdravého dítěte.

Etické otázky však mohou být spojené i se získáním dělohy k transplantaci od dárkyň se smrtí mozku. V zemích, kde je na rozdíl od České republiky nutné získat písemný souhlas k odběru orgánů k transplantaci od zemřelého nebo jeho rodiny předem, může nutnost podpisu pod souhlas k odběru dělohy (podobně jako při odběru ruky, obličeje, hrtanu, tedy orgánů k transplantacím, které život nezachraňují) způsobit psychické trauma, které může vést k vyjmutí dělohy ze soupisu orgánů, zemřelým povolených ze svého těla odejmout (11).

Na rozdíl od švédských a japonských autorů upřednostňujících koncept žijících dárkyň (28) se například turečtí výzkumníci rozhodli pro transplantaci dělohy od dárkyň se smrtí mozku na základě dočasného charakteru UTx, která nevyžaduje nutně dlouholeté fungování transplantovaného orgánu (2). Někteří američtí autoři (29) se rovněž kloní k zemřelým dárkyním a zdůrazňují hrozící riziko poškození dárkyně dělohy (chirurgicky i jinak), což by podle jejich názoru mohlo zdiskreditovat nadějně se rodící nový transplantační program (projde-li samozřejmě úspěšně experimentální fází).

Etické aspekty z pohledu dítěte

Plod v děloze je po transplantaci dělohy vystaven eticky diskutabilním účinkům imunosupresivní léčby, která může mít teoreticky negativní vliv na dítě před porodem i po něm. Děti žen užívajících imunosupresiva po transplantaci životně důležitých orgánů (v roce 2006 bylo ve velkých registrech již více než 14 tisíc dětí transplantovaných žen) nemají vyšší incidenci vrozených malformací (30, 31). Na druhé straně však bylo u těchto těhotných žen dokumentováno vyšší riziko vzniku preeklampsie, předčasných porodů a intrauterinní růstové restrikce plodů v průběhu těhotenství. Nelze však s jistotou tvrdit, že tyto komplikace vznikly v důsledku užívání imunosupresiv a nikoli v souvislosti s dalšími nemocemi a celkovým zdravotním stavem těchto závažně nemocných žen.

První dítě po UTx s porodní hmotností 1775 gramů se narodilo ve Švédsku v 31.+5. týdnu gravidity, tedy předčasně, a to pro známky preeklampsie u matky s hypertenzí a proteinurií a pro suspektní až patologický kardiotokografický záznam při sledování plodu in utero. Riziko preeklampsie u těhotných žen po jakékoli transplantaci je zvýšené, ale v tomto konkrétním případě nelze s jistotou tvrdit, že to byl jediný důvod vzniku této komplikace. Roli mohl sehrát také věk dárkyně (61 let) a v neposlední řadě i vrozeně solitární ledvina příjemkyně. Matka s dítětem byly propuštěny do domácího léčení 16. den po porodu (4).

Druhou ženou, která porodila zdravé dítě po UTx, byla 28letá příjemkyně, která dostala dělohu od své matky. Otěhotnění nastalo po prvním kryoembryotransferu. Ke konci těhotenství se objevil pruritus a cholestatická hepatóza a porod císařským řezem se uskutečnil ve 34.+6. týdnu gravidity. Novorozenec vážil 2335 gramů a matka i dítě byly 8. den po porodu propuštěny do domácí péče. Příjemkyně podstoupila za 3 měsíce po porodu plánovanou hysterektomii (22).

O dalších 3 ženách po porodech jsou k dispozici jen příznivé osobní informace členů švédského týmu. Prvních 5 dětí porozených z transplantovaných děloh ve Švédsku se narodilo mezi 32. a 36. gestačním týdnem, s porodní hmotností od 1800 gramů do 3000 gramů. Jsou pravidelně kontrolovány, zatím však nebyla publikovaná práce s výsledky jejich sledování, na niž odborná i laická veřejnost netrpělivě čeká.

Porody po transplantaci dělohy jsou sice jistě velkým úspěchem, ale riziko předčasného porodu a nezralosti novorozenců nelze rovněž podceňovat a příjemkyně na to musí být upozorněna ještě před vstupem do studie. Hodnocení prospěchu pro dítě porozené vlastní matkou po UTx zatím prakticky není možné. Analýza prospěchu je však de facto nemožná i pro děti porozené po IVF obecně či po náhradním těhotenství (32). Vždy by ovšem měl být spolehlivě prokazatelný, a dokonce i kvantifikovatelný prospěch pro dítě, které získalo rodiče po adopci.

Etické aspekty z pohledu partnera příjemkyně

Partner je nedílnou součástí procesu transplantace dělohy. Sdílí po celou dobu léčby pozitiva i negativa s ní spojená, jak obavy a strach z neúspěchu, tak i radost z úspěšného zvládnutí všech kroků na cestě k porodu vlastního dítěte. Partner má často také vztah s dárkyní dělohy, která je zpravidla osobou blízkou jeho partnerky, a může být dokonce jeho příbuznou – ve švédské studii byla jednou z dárkyň matka partnera, tedy tchyně příjemkyně. Určitý stupeň obav partnera týkajících se partnerky, dárkyně i narozeného dítěte může přetrvávat nejen po transplantaci a následném otěhotnění, ale i dlouho po úspěšném porodu.

Etické aspekty z pohledu společnosti

Cílem etické reflexe při uvedení jakékoli nové léčebné metody je posouzení možného střetu dříve platných hodnotových kritérií. Dosavadní léčba neplodnosti pomocí metod asistované reprodukce umožnila milionům párů přivést na svět vlastní dítě, i když ne vždy geneticky příbuzné (v případech dárcovství oocytů či spermií). Diagnóza AUFI vyčleňovala jedinou velkou skupinu infertilních žen, kterým až do roku 2014 nebylo možné pomoci porodit vlastními silami geneticky, biologicky i právně vlastní dítě.

Společnost se má i při poskytování zdravotní péče řídit základními etickými pravidly, mezi něž patří princip lidské důstojnosti rovnosti bez ohledu na osobnost či postavení ve společnosti. Z tohoto pohledu je metoda léčby AUFI pomocí transplantace dělohy v západní společnosti bezpochyby obhajitelná. Dalším je princip rovných možností, potřeb a solidarity. Zdroje tedy mají být určeny těm, kteří je potřebují (33). I tento princip alokace zdrojů je v případě AUFI bez etických námitek, pokud bychom samozřejmě uvažovali jen v jedné rovině poskytování léčby. V rámci poskytování zdravotních služeb je však nezbytné dodržovat principy solidarity také se všemi ostatními skupinami nemocných, a to jak v rovině jedné lékařské specializace, tak i napříč všemi existujícími obory a podobory medicíny.

Neméně významným etickým principem je nákladová efektivita, tj. při výběru indikované léčby by mělo být měřitelné zlepšení zdraví, respektive zvýšení kvality života jedince i souboru pacientů. Skupina infertilních žen s AUFI má právo rovnosti příležitostí v přístupu k léčbě ve srovnání s ostatními skupinami pacientů, jejichž onemocnění společnost již dříve akceptovala jako důvod k léčbě či úpravě handicapu.

Transplantace dělohy bude nepochybně spojena s nižšími finančními náklady než jiné transplantace, a to zejména kvůli dočasnému charakteru celého procesu léčby a mládí příjemkyň, které budou podle očekávání zdravé (34). Chirurgická úprava děložních malformací (např. uterus bicornis, septus či duplex) nebo metody asistované reprodukce již byly společností akceptovány jako důvod pro léčbu neplodnosti, a tak by i transplantace dělohy (pokud se prokáže její efektivita a bezpečnost) měla být v kontextu s těmito léčebnými postupy a s principem zajištění lidské důstojnosti eticky rovněž obhajitelná. Podle principu nákladové efektivity je třeba srovnat transplantaci dělohy nejen s adopcí, respektive s náhradním (surogátním) těhotenstvím, ale i s ostatními nikoli životně důležitými, nicméně kvalitu života zvyšujícími léčebnými postupy (jen namátkou například s řešením močové inkontinence).

Aby bylo možné přejít od experimentů ke klinické praxi, tedy zařadit transplantaci dělohy jako jednu z možností léčby neplodnosti na podkladě absolutního uterinního faktoru, nestačí jen zhodnotit výsledky. Publikace všech výsledků, pozitivních i negativních, by samozřejmě měla být podmínkou. Přestože bylo dosaženo již 5 porodů zdravých dětí ve švédské studii a ke konci prosince 2016 bylo provedeno celkem 22 (nám dosud známých) transplantací dělohy ve světě (1× Saudská Arábie, 1× Turecko, 9× Švédsko, 1× Čína, 1× Cleveland v USA, 4× Dallas v USA, 4× Česká republika a 1× Tübingen v Německu), je na cestě k uznání metody UTx jako standardu léčby AUFI třeba zdolat ještě nemálo dalších kroků.

Cílem etických úvah je pojmenovat a zhodnotit možné konflikty hodnot, ke kterým při zavádění nových léčebných metod dochází. Pacientka musí porozumět a podpisem informovaného souhlasu stvrdit, že si je vědoma zatím nedostatečných znalostí o efektivitě a bezpečnosti transplantace dělohy.

Závěr

Transplantace dělohy by v experimentální fázi měly být prováděny jen v rámci etickými komisemi schválených a pečlivě sledovaných studií, ne jako jednotlivé případy. Snahy o zviditelnění nebo o prvenství alespoň v rámci kontinentu či konkrétního státu (z důvodu „soutěže“) hrozí diskreditací nadějné léčebné metody.

I pokud se UTx stane zavedenou metodou léčby u žen s AUFI, které touží po vlastním dítěti, výzkum bude muset dále pokračovat. Měl by se týkat jak zvířecích modelů s cílem detekce nepředpokládatelných následků transplantace dělohy, tak i dlouhodobého sledování operovaných žen a dětí narozených z transplantované dělohy.

Práce byla podpořena MZ ČR – RVO, FN Motol 00064203.

Seznam použitých zkratek

AUFI   absolute uterine factor infertility

FIGO   International Federation of Gynecology and Obstetrics

ICSI   intracytoplazmatická injekce spermie

IVF   in vitro fertilizace

OHSS   ovariální hyperstimulační syndrom

UFI   uterinní faktor infertility

UTx   transplantace dělohy

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Roman Chmel, Ph.D., MHA

Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06  Praha 5

Tel.: 224 434 201

e-mail: roman.chmel@fnmotol.cz


Zdroje

1. Fageeh W, Raffa H, Jabbad H, Marzouki A. Transplantation of the human uterus. Int J Obstet Gynecol 2002; 76: 245−251.

2. Ozkan O, Akar ME, Ozkan O et al. Preliminary results of the human uterus transplantation from multiorgan donor. Fertil Steril 2013; 99: 470−476.

3. Brännström M, Johannesson L, Dahm-Kähler P et al. First clinical uterus transplantation trial: a six-month report. Fertil Steril 2014; 101: 1228−1236.

4. Brännström M, Johannesson L, Bokström H et al. Livebirth after uterus transplantation. Lancet 2015; 385: 607−616.

5. Kandela P. Uterus transplantation failure causes Saudi Arabian government clampdown. Lancet 2000; 356: 838.

6. Fageeh W. Apology to Dr Wafa Mohammed Khalil Fageeh, obstetrician and gynecologist and assistant professor at King Abdilaziz University, and her medical team. Lancet 2001; 358: 1076.

7. Benagiano G, Landeweerd L, Brosens I. Medical and ethical considerations in uterus transplantation. Int J Gynaecol Obstet 2013; 123: 173−177.

8. Catsanos R, Rogers W, Lotz M. The ethics of uterus transplantation. Bioethics 2013; 27: 65−73.

9. Lefkowitz A, Edwards M, Balayla J. Ethical considerations in the era of the uterine transplant: an update of the Montreal Criteria for the Ethical Feasibility of Uterine Transplantation. Fertil Steril 2013; 100: 924−926.

10. Steptoe PC, Edwards RG. Birth after a reimplantation of human embryo. Lancet 1978; 2: 366.

11. Robertson JA. Other women’s womb: uterus transplants and gestational surrogacy. J Law Biosci 2016; 3: 68−86

12. Singer PA, Siegler M, Whitington PF et al. Ethics of liver transplantation with living donors. N Engl J Med 1989; 321: 620−622.

13. Johannesson L, Kvarnström N, Mölne J et al. Uterus transplantation trial: 1-year outcome. Fertil Steril 2015; 103: 199−204.

14. Milliez J. Uterine transplantation FIGO Committee for the Ethical Aspects of Human Reproduction and Women’s Health. Int J Gynaecol Obstet 2009; 106: 270.

15. Lefkowitz A, Edwards M, Balayla J. The Montreal criteria for the ethical feasibility of uterine transplantation. Transpl Int 2012; 25: 439−447.

16. Palermo GD, Cohen J, Rosenwaks Z. Intracytoplasmic sperm injection: a powerful tool to overcome fertilisation failure. Feril Steril 1996; 65: 899−908.

17. Diaz-Garcia C, Akhi SN, Wallin A et al. First report on fertility after allogenic uterus transplantation. Acta Obstet Gynecol Scand 2010; 89: 1491−1494.

18. Wranning CA, Marcickiewicz J, Enskog A et al. Fertility after autologous ovine uterine-tubal-ovarian transplantation by vascular anastomosis to the external iliac vessels. Hum Reprod 2010; 25: 1973−1979.

19. Mihara M, Kisu I, Hara H et al. Uterus autotransplantation in cynomolgus macaques: the first case of pregnancy and delivery. Hum Reprod 2012; 27: 2332−2340.

20. Johannesson L, Enskog A, Mölne J et al. Preclinical report on allogeneic uterus transplantation in non-human primates. Hum Reprod 2013; 28: 189−198.

21. Dahm-Kähler P, Diaz-Garcia C, Brännström M. Human uterus transplantation in focus. Br Med Bull 2016; 117: 69−78.

22. Brännström M, Bokström H, Dahm-Kähler P et al. One uterus bridging three generations: first live birth after mother-to-daughter uterus transplantation. Fertil Steril 2016; 106: 261−266.

23. Williams N. Should deceased donation be morally preferred in uterine transplantation trials? Bioethics 2016; 30: 415−424.

24. Farrell RM, Falcone T. Uterine transplants: new medical and ethical considerations. Lancet 2015; 385: 581−582.

25. Johannesson L, Diaz-Garcia C, Leonhardt H et al. Vascular pedicle lenghts after hysterectomy. Towards future human uterus transplantation. Obstet Gynecol 2012; 119: 1219−1225.

26. Kvarnström N, Järvholm S, Johannesson L et al. Live donors of the initial observational study of uterus transplantation − psychological and medical follow up until 1 year after surgery in the 9 cases. Transplantation 2017; 101(3): 664−670.

27. Flyckt R, Farrell RM, Perni UC et al. Deceased donor uterine transplantation. Innovation and adaptation. Obstet Gynecol 2016; 128: 837−842.

28. Kisu I, Banno K, Mihara M et al. Current status of uterus transplantation in primates and issues for clinical application. Fertil Steril 2013; 100: 280−294.

29. Del Priore G, Gudipudi DK. Promise of uterine transplant – myth or reality? Maturitas 2014; 77: 20−23.

30. Framarino dei Malatesta M, Rocca B, Lappelli M et al. Fertility following solid organ transplantation. Transplant Proc 2007; 39: 2001−2004.

31. Deshpande NA, James NT, Kucirka LM et al. Pregnancy outcomes in kidney transplant recipients: a systematic review and meta-analysis. Am J Transplant 2011; 11: 2388−2404.

32. Söderström-Anttila V, Wennerholm UB, Loft A et al. Surrogacy: outcomes for surrogate mothers, children and the resulting families-a systematic review. Hum Reprod Update 2016; 22: 260−276.

33. Brännström M, Dahm-Kähler P, Diaz-Garcia C. Uterine transplantation is not a good use of limited resources: AGAINST: It is a highly effective infertility treatment. BJOG 2016; 123: 1440.

34. Johannesson L, Dahm-Kähler P, Eklind S, Brännström M. The future of human uterus transplantation. Womens Health 2014; 10: 455−467.

35. Del Priore G, Saso S, Meslin EM et al. Uterine transplantation – a real possibility? The Indianapolis consensus. Hum Reprod 2013; 28: 288−291.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Cesta pacienta s CHOPN
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Arteriální hypertenze ve světle nových evropských guidelines
Autoři: MUDr. Libor Jelínek

Precizní medicína v onkologii
Autoři:

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se