Pitfalls of Large Clinical Studies
In the last years, several new drugs were withdrawn from the market, or their approval was either postponed orrejected, mostly for safety reasons. Serious adverse events were found to be the sixth most important cause of deathin hospitalised patients in the USA. Mibefradil (Posicor) was withdrawn because of side effects caused by interactionswith many cardiovascular drugs, based on common biotransformation via cytochrome P450 isoenzymes. Moreover,the prolongation of the QT-interval and of QTc (LQTS) was found in two cases reported here and two syncopesappeared in patients on Posicor. This effect might have been overlooked, disregarded or underestimated in preclinicaltrials. The main disadvantage of big multicenter studies is the heterogeneity of populations compared, caused byethnic and other individual differences, the instability of some criteria used, and the manifold concomitantmedication. This disparity is a limiting factor of internal and external validity: only a small part of patients recruitedinto the study can be evaluated: 7% in SOLVD, 1% in SHEP and 19,4% in EPICAL study. Consequently, the resultsare not applicable to some special groups of patients and have only a limited predictive value for the managementof individual patients.
Key words: clinical studies - heterogeneity of population, validity of results, drug interactions, QT-interval, LQTS.J.
Autoři: P. Jerie Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 1999; : 632-636 Kategorie: Články
V posledních letech bylo několik léků nečekaně staženo z trhu, u jiných byla odložena nebo zamítnuta registrace,a to obvykle z důvodů bezpečnosti léčby. Navíc bylo zjištěno, že závažné nežádoucí účinky stojí na šestém místějako příčina smrti u hospitalizovaných nemocných ve Spojených státech amerických. Mibefradil (Posicor) byl staženz trhu pro vedlejší účinky, způsobené interakcí s mnoha kardiovaskulárními léky, jež záleží ve společné biotransfor-maci izoenzymy cytochromu P450. Navíc bylo nalezeno prodloužení intervalu QT a QTc, zde dokumentovanéu dvou nemocných, léčených Posicorem. U dvou dalších pacientů se stejnou terapií byly v anamnéze zjištěny krátkésynkopy. Tyto nálezy byly pravděpodobně přehlédnuty, zanedbány, nebo podceněny v preklinických pokusech.Hlavní nevýhodou velkých multicentrických studií je heterogenita srovnávané populace, podmíněná etnickýmia jinými individuálními rozdíly, záležející dále v proměnlivosti ukazatelů, sloužících jako kritéria, a navíc ovšemmnohotnou přídatnou terapií. Tato rozdílnost vyšetřovaných vzorků omezuje interní a externí validitu výsledků: jenmalá část pacientů, přijatých do studie, přichází do definitivního vyhodnocení (7 % ve studii SOLVD, 1 % ve studiiSHEP a 19,4 % ve studii EPICAL). Následkem toho nejsou výsledky takových studií aplikovatelné na některézvláštní podskupiny a mají jen velmi omezenou platnost pro rozhodnutí o léčbě individuálních nemocných.
Klíčová slova: klinické studie - heterogenita populace, validita výsledků, lékové interakce, interval QT-LQTS.
Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova
Nemáte účet? Registrujte se
Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.
