#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Reálná data léčby virové hepatitidy C v České republice


Real data o viral hepatitis C therapy in the Czech Republic

We reported the first real data about efficacy of interferon-free therapy of chronic hepatitis C in the Czech Republic. Patients were treated with combined therapy of paritaprevir/ritonavir + ombitasvir + dasabuvir with or without ribavirin. There were 109 patients, predominantly men –⁠ 62 (57 %), most of them infected by genotype 1b –⁠ 101 patients (93 %), minority infected by genotypes 1a (6/109, 5 %) and 4 (2/109, 2 %). Both treatment-naive (43/109, 39 %), and treatment-experienced patients (66/109, 61 %) were treated. Sustained virological response 12 weeks after therapy termination (SVR12) was 100 %, with exclusion of patients with other reason than virological treatment failure.

Key words:
dasabuvir –⁠ chronic hepatitis C –⁠ ombitasvir –⁠ paritaprevir/rinonavir –⁠ ribavirin


Autoři: Libuše Husová
Působiště autorů: Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2016; 62(Suppl2): 6-9
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Předkládáme první reálná data o úspěšnosti bezinterferonové léčby chronické hepatitidy C v České republice. Pacienti byli léčeni kombinovanou terapií paritaprevir/ritonavir + ombitasvir + dasabuvir s/nebo bez ribavirinu. Soubor tvořilo 109 pacientů, převážně mužů 62 (57 %), převládajícím genotypem byl genotyp 1b u 101 pacientů (93 %) a v menšině byly genotyp 1a (6/109, 5 %) a genotyp 4 (2/109, 2 %). Byli léčeni jak pacienti dříve neléčení –⁠ naivní (43/109, 39 %), tak již v minulosti léčení (66/109, 61 %). Setrvalá virologická odpověď ve 12. týdnu po ukončení terapie (SVR12) byla 100 %, pokud vyloučíme pacienty, kteří nedosáhli SVR12 z jiného důvodu než pro virologické selhání léčby.

Klíčová slova:
dasabuvir –⁠ chronická hepatitida C –⁠ ombitasvir –⁠ paritaprevir/ritonavir –⁠ ribavirin

Úvod

Virová hepatitida C (HCV) je stále celosvětovým zdravotním a ekonomickým problémem. V průmyslově vyspělých zemích světa je infekce HCV příčinou 40 % případů cirhózy jater, 60 % případů hepatocelulárního karcinomu (HCC) a 30 % indikací pro transplantaci jater. Vyléčení pacientů s HCV je zcela zásadní pro prognózu těchto nemocných, vede ke snížení vzniku komplikací, tj. jaterního selhání a HCC. Léčba HCV přímo působícími perorálními virostatiky (directly acting antivirals –⁠ DAA) má velmi vysokou účinnost (až 100 %), téměř žádné nežádoucí účinky a mimořádně příznivý bezpečnostní profil. Problémem mohou být lékové interakce, které však jsou při pečlivé anamnéze odhalitelné a většinou řešitelné. Její nevýhodou je poměrně vysoká cena. Současné možnosti bezinterferonové léčby v České republice představuji kombinace sofosbuviru s jinými DAA bez nebo s ribavirinem (RBV) a kombinace paritapreviru potencovaného ritonavirem + ombitasvir + dasabuvir s nebo bez ribavirinu. Nové léky se stále vyvíjejí a postupně přicházejí i na český trh, koncem roku 2016 nebo v 1. čtvrtletí roku 2017 se očekává dostupnost nové fixní kombinace elbasviru a grazopreviru (Zepatier) a sofosbuviru s velpatasvirem (Epclusa), které mají rovněž mimořádně vysokou účinnost a bezpečnost. Léčba HCV prodělává v posledních 5 letech zcela mimořádné změny. Do praxe se postupně zavádějí nové DAA, která se podávají buď v kombinaci s pegylovaným interferonem (PEG-IFN) a RBV nebo v bezinterferonových (interferon-free) režimech, nebo dokonce v bezribavirinových (ribavirin-free) režimech. Bezinterferonové režimy spočívají v podání 2 nebo více antivirotik, která přímo zasahují v různých místech procesu replikace viru. Výrazné změny v možnostech léčby HCV vedly k rychlým inovacím doporučených postupů. Evropská asociace pro studium jater (EASL –⁠ European Association for the Study of the Liver) vydala doporučení léčby HCV v dubnu roku 2014 [1] a během 1 roku došlo k takovému vývoji léčebných možností, že v rámci 50. výročního zasedaní EASL ve Vídni v dubnu roku 2015 byla vydána doporučení nová [2]. V roce 2016 se nová doporučení očekávají na podzim na kongresu EASL, který bude věnován léčbě virové hepatitidy C. Americká asociace pro studium jater (AASLD –⁠ American Association for the Study of Liver Diseases) dokonce přestala svá doporučení vydávat v tištěné formě a zpřístupnila je pouze online na webových stránkách, na nichž jsou plynule doplňována o výsledky nových klinických hodnocení. Při každém stažení tohoto doporučeného postupu se k textu automaticky přiřadí datum, ve kterém daná verze platila a byla uživatelem získaná [3]. Z těchto doporučení pak vycházejí česká doporučení z roku 2015 [4]. Paritaprevir/ritonavir, ombitasvir a dasabuvir (Viekirax, Exviera) –⁠ tato léčebná kombinace obsahuje v 1 tabletě paritaprevir (inhibitor NS3/4A proteázy) v dávce 75 mg, potencovaný 50 mg ritonaviru, a ombitasvir (inhibitor NS5A) v dávce 12,5 mg. Doporučenou dávkou jsou 2 tablety jednou denně s jídlem. Druhá tableta obsahuje dasabuvir (Exviera), nenukleosidový inhibitor NS5B polymerázy v dávce 250 mg. Užívá se 2krát denně 1 tableta. Kombinace těchto léčiv, která se pro zjednodušení označuje jako 3D režim, blokuje všechny dosud známé úrovně replikace HCV. Ritonavir nepůsobí proti HCV, ovlivňuje farmakokinetiku a umožňuje podávání paritapreviru v nižší dávce a pouze jednou denně. Tato kombinace je určena pro léčbu pacientů infikovaných genotypem 1, v případě infekce genotypem 4 se používá pouze paritaprevir/ritonavir + ombitasvir, tedy bez dasabuviru. Oba léky byly v České republice registrovány 1. 1. 2015 a maximální cena a úhrada (včetně úhradových podmínek) byla stanovena od 15. 1. 2016 [5].

Z bezpečnostní analýzy dosud publikovaných klinických studií s 3D kombinací s nebo bez RBV vyplynulo, že nejčastějšími nežádoucími účinky bylo svědění kůže, únava, nauzea, astenie a nespavost. Příčinou největšího množství nežádoucích reakcí byl RBV, jehož dávku bylo nutno u 7 % pacientů během terapie snížit. Sama 3D kombinace vedla pouze ke svědění kůže. Podstatné je, že závažné nežádoucí účinky léčby se vyskytly u méně než 2,5 % léčených pacientů. Nežádoucí účinky vedly k předčasnému ukončení léčby v 1–2 % případů. Asymptomatické zvýšeni sérové aktivity alaninaminotransferázy (ALT) se obvykle objevilo během prvních 4 týdnů léčby, vždy odeznělo bez terapeutické intervence a nikdy nebylo provázeno vzestupem sérové hladiny bilirubinu. Naopak přechodný vzestup nepřímého bilirubinu v séru byl pozorován u pacientů léčených 3D a RBV, příčinou byla inhibice bilirubinových transportérů QATP1B1 a QATP1B3 paritaprevirem a hemolýza vyvolaná RBV. Vyšší frekvence vzestupu hladin celkového bilirubinu byla zaznamenána u nemocných s jaterní cirhózou. Při současnem užívání léků s estrogeny bylo riziko elevace aktivity ALT vyšší [2]. Použité režimy (s nebo bez RBV), podávané po dobu 12 nebo 24 týdnů, byly dobře tolerovány, výskyt nežádoucích reakcí byl velmi nízký [5].

Výsledky

V našem souboru bylo léčeno 109 pacientů 3D režimem s nebo bez ribavirinu. V České republice se na léčbě podílelo celkem 9 center (CKTCH Brno, FN Brno, FN v Motole, FN Olomouc, FN Plzeň, IKEM Praha, Slezská nemocnice v Opavě, ÚVN Praha, VFN Praha). U některých pacientů v době hodnocení léčba stále probíhala nebo nebyli tak dlouho po ukončení léčby, aby bylo možno vyjádřit se k dosažení SVR12. Soubor tvořilo 62 mužů (57 %) a 47 žen (43 %). Většina pacientů měla genotyp 1b, a to 101 pacientů (93 %), genotyp 1a (6/109, 5 %) a genotyp 4 (2/109, 2 %). Průměrný věk pacientů byl 56 let, u většiny pacientů byla pokročilá jaterní fibróza a vysoká viremie, podrobná charakteristika souboru je uvedena v tab. 1. Převážnou část tvořili dříve léčení pacienti (66/109, 61 %), a to jak pacienti relabující po ukončení léčby, tak pacienti, kteří na léčbu neodpověděli, respektive během léčby nedošlo k vymizení viremie (nuloví respondéři), tab. 2. Po 4 týdnech léčby byla negativní viremie u 78 pacientů (72 %), tedy u většiny léčených nemocných. U pacientů, kteří ukončili 12. týden léčby, byla nedetetekovatelná viremie u 64 z 66 pacientů (97 %). Ve 12. týdnu po ukončení terapie (SVR12) bylo hodnoceno 48 pacientů, z toho 46 s negativní viremií (96 %). U 2 pacientů však došlo k přerušení léčby v 1. měsíci léčby z důvodu jiného než virologického selhání léčby, pak podle mITT (modifikované intend-to treat analýzy) SVR12 bylo 100 % (graf 1).

Tab. 1. Charakteristika souboru
Charakteristika souboru

Tab. 2. Charakteristika pacientů dle předchozí léčby pegylovaným interferonem/ribavirinem (P/R)
Charakteristika pacientů dle předchozí léčby pegylovaným interferonem/ribavirinem (P/R)

Graf 1. Účinnost 3D léčby
Účinnost 3D léčby
* celkový počet léčených pacientů † mITT SVR12 – nezahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 z jiného důvodu než virologického selhání

U skupiny nulových respondérů na předchozí léčbou PEG-IFN a RBV vedlo podání 3D režimu k dosažení SVR12 u všech pacientů. Soubor tvořilo 40 nemocných, převážně muži genotypu 1b (tab. 3). U všech pacientů po 8 týdnech léčby byla negativní viremie. Účinnost léčby byla rovněž velmi vysoká, dosáhla 100 % (SVR12), graf 2.

Tab. 3. Charakteristika souboru nulových responderů
Charakteristika souboru nulových responderů

Graf 2. Účinnost 3D léčby nulových respondérů
Účinnost 3D léčby nulových respondérů
* celkový počet léčených pacientů

Další skupina pacientů s pokročilou jaterní cirhózou, která v předchozím období interferonové terapie byla obtížně léčitelná a s malou nadějí na vyléčení, bezinterferonovou 3D léčbu velmi dobře tolerovala. Léčba byla přerušena jen u jednoho pacienta po 10 dnech pro progredující ikterus a nově diagnostikovaný HCC. V souboru bylo léčeno 43 pacientů, převážně genotypu 1b, podrobná charakteristika souboru je uvedena v tab. 4. SVR12 byla velmi vysoká –⁠ 95 %. Pokud vyřadíme pacienta, u kterého léčba byla přerušena z jiného než virologického selhání léčby, pak byla účinnost léčby 100 % (mITT SVR12), graf 3.

Tab. 4. Charakteristika souboru pacientů s kompenzovanou cirhózou léčenou 3D terapií
Charakteristika souboru pacientů s kompenzovanou cirhózou léčenou 3D terapií

Graf 3. Účinnost 3D terapie u pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou
Účinnost 3D terapie u pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou
* celkový počet léčených pacientů † mITT SVR12 – nezahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 z jiného než virologického selhání léčby

Velmi zajímavou skupinu tvořili pacienti s rekurující virovou hepatitidou po transplantaci jater. Virová hepati­tida C je jednou z předních indikací k transplantaci jater ve většině transplantačních center. Problém spočívá v její časné rekurenci po transplantaci, pokud transplantujeme pacienta s pozitivní viremii, s rychlým rozvojem jaterní cirhózy. V naší skupině bylo léčeno 23 pacientů s rekurující virovou hepatitidou C, převážně muži 15/23 (65 %), všichni s genotypem 1b. Podrobná charakteristika souboru je uvedena v tab. 5. Léčba byla velmi dobře tolerována, bez závažných nežádoucích účinků. Jediným relativním problémem byla nutnost redukce imunosupresivní léčby dle doporučených postupů při současné 3D terapii. U 1 pacienta byla léčba přerušena po 23 dnech pro závažné BILI komplikace, které si vyžádaly reoperaci. Po 8 týdnech léčby byla u všech pacientů vyšetřených v tomto týdnu negativní viremie. SVR12 byla 94 %, a pokud vyřadíme pacienta, u kterého nebyla dosažena setrvalá virologická odpověď z jiného důvodu než virologického selhání léčby, tak byla 100 % (graf 4). Naše výsledky podporují výsledky klinických studií SAPHIRE I, II, PEARL II, III, IV, TURQUIOSE I, II, III o vysoké účinnosti 3D léčby v závislosti na pokročilosti jaterního procesu, daném genotypu a přidání RBV k 3D léčbě [6–10].

Tab. 5. Charakteristika souboru pacientů po transplantaci jater léčených 3D režimem
Charakteristika souboru pacientů po transplantaci jater léčených 3D režimem

Graf 4. Účinnost 3D léčby u pacientů po transplantaci jater
Účinnost 3D léčby u pacientů po transplantaci jater
* celkový počet léčených pacientů † mITT SVR12– nezahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 z jiného než virologického selhání léčby

Závěr

Bezinterferonová léčba je zcela revoluční změnou terapeutických možností chronické hepatitidy C. Po vice než 20 letech mizí použití interferonu α se všemi jeho nežádoucími účinky, kontraindikacemi i nutností injekční aplikace. Za absolutní minimum účinnosti se u bez­interferonové léčby bere dosažení SVR v 90 % případů. Většinou je však tohoto cíle dosaženo u více 95 % léčených, v některých podskupinách pacientů je úspěšnost léčby 100 %, a to již po 12 týdnech léčby (v některých případech po 8 týdnech léčby) a s minimem nežádoucích účinků. Naše výsledky s bezinterferonovou 3D terapií zcela potvrzují dobrou snášenlivost i bezpečnost léčby a její vysokou až 100% účinnost.

MUDr. Libuše Husová, Ph.D.

libuse.husova@cktch.cz

Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie,

Brno

www.cktch.cz

Doručeno do redakce 2. 9. 2016

Přijato po recenzi 12. 9. 2016


Zdroje

1. [European Association for the Study of Liver]. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2014. J Hepatol 2014; 61(2): 373–395.

2. [European Association for the Study of Liver]. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015. J Hepatol 2015; 63(1): 199–236.

3. AASLD recommendation for testing, managing, and treating hepatitis C. Dostupné z WWW: . [15.8.2016].

4. Urbánek P, Husa P, Šperl J et al. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Klin Mikrobiol Inf Lek 2015; 21(3): 83–98.

5. Urbánek P. Exviera, Viekirax. Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 75–80.

6. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17): 1594–1603.

7. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J et al. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014; 370(21): 1983–1992.

8. Wyles DL, Sulkowski MS, Eron JJ et al. TURQUOISE-I: 94% SVR12 in HCV/HIV-1 coinfected patients treated with ABT-450/r/ombitasvir, dasabuvir and ribavirin. Hepatology 2014; 60(Suppl 1): 1136A. Conference Report: <http://www.natap.org/2014/AASLD/AASLD_28.htm>.

9. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17): 1604–1614.

10. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014; 147(2): 359–365.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo Suppl2

2016 Číslo Suppl2
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Čelistně-ortodontické kazuistiky od A do Z
nový kurz
Autoři: MDDr. Eleonóra Ivančová, PhD., MHA

Mepolizumab v reálné klinické praxi
Autoři: MUDr. Eva Voláková, Ph.D.

BONE ACADEMY 2025
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D., doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#