Rozdíl [Na⁺] – [Cl^-] významně přispívá k acidemii pacientů s jaterní cirhózou

Souhrn

Cíl:
Zjistit význam nábojů nesených silnými ionty v patogenezi odchylek acidobazické rovnováhy u pacientů s jaterní cirhózou.

Pacienti a metody:
Vyšetřili jsme 11 pacientů s dekompenzovanou cirhózou a zhodnotili změny acidobazické rovnováhy jak tradiční, tak kvantitativní metodou podle Stewarta a Fencla.

Výsledky:
Dle tradiční metody mělo 9/11 pacientů pH v normě a jen 2/11 měli pH > 7,44, z toho jeden měl respirační alkalózu a u druhého bylo pH výsledkem respirační alkalemie a metabolické acidemie. Anion gap byl zvýšen pouze u jednoho pacienta, po jeho korekci na koncentraci albuminu byl však zvýšen u 10/11 pacientů. pCO₂ byl snížen u 5/11 pacientů. Dle Stewartova-Fenclova přístupu jsme zjistili snížení náboje neseného silnými ionty (SID –⁠ strong ion difference) u 11/11 pacientů. SID těsně korelovala s [HCO₃^-] (r = 0,9264, P < 0,01). Rozdíl mezi koncentracemi [Na⁺] a [Cl^-] rovněž významně koreloval s [HCO₃^-] (r = 0,7272, P < 0,01). Ionty, které běžně nestanovujeme [UA^-], byly zvýšeny u 9/11 pacientů, především v důsledku zvýšení laktátů (u 11/11 pacientů).

Závěr:
Stav acidobazické rovnováhy u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou byl charakterizován tendencí k respirační alkalemii a metabolické acidemii. K metabolické acidemii významně přispíval –⁠ kromě zvýšení [UA^-] –⁠ také snížený rozdíl [Na⁺] –⁠ [Cl^-]. Posouzení tohoto jednoduchého parametru může upřesnit důvody poruchy acidobazické rovnováhy, a tím i strategii léčby.

Klíčová slova:
acidobazická rovnováha –⁠ jaterní cirhóza –⁠ natriochloridová diference –⁠ Stewartova-Fenclova metoda

Úvod

Regulace acidobazické rovnováhy organizmu (ABR) je přičítána ledvinám a plicím, ale podílejí se na ní z řady příčin i játra, za fyziologického stavu mimo jiné denní produkcí 1 000 mmol hydrogenkarbonátu. Změny ABR při jaterní cirhóze jsou výsledkem velmi komplikovaných dějů [1], z nichž některé mají acidifikující a jiné alkalizující vliv. Tyto děje se často vzájemně ruší a výsledkem může být normální pH, navzdory rozvratu vnitřního prostředí. V důsledku často přítomného hyperaldosteronizmu je porušen elektrolytový metabolizmus [2,3]. Vázne syntéza albuminu s tendencí k alkalóze [4] a mění se bílkovinné spektrum. Je porušen metabolizmus aminokyselin. Podle některých autorů existuje vazba mezi rychlostí syntézy močoviny v játrech a ABR. Jestliže se sníží HCO₃^- nebo pH, tlumí se syntéza urey v játrech (z NH₃ a HCO₃^-) a HCO₃^-, vznikající v průběhu oxidace proteinů, je zadržován v organizmu a slouží ke korekci acidózy [5–7]. Jiní autoři však tento vztah neprokázali [8]. Při ascitu se často rozvine i porucha ledvin v rámci hepatorenálního syndromu. Nezanedbatelný je také vliv podávaných léků, zejména diuretik [9], které působí metabolickou alkalózu [10]. Významnou roli hraje retence tekutin s edémy a ascitem, ale kromě toho často se sníženým efektivním cirkulačním objemem [11]. Hemodynamické změny u cirhózy zahrnují hyperkinetickou cirkulaci s periferní vazodilatací a sníženým průtokem krve ledvinami [12], což přispívá k retenci vody a sodíku v organizmu. Poměrně častá je též porucha tubulární funkce ve smyslu renální tubulární acidózy. Retence vody přispívá k diluční acidóze. Zrychlené dýchání je důsledkem dráždění dýchacího centra retinovanými metabolity a velkého ascitu, což vede k poklesu pCO₂ a respirační alkalóze. Dosud publikované studie o poruchách ABR u pacientů s cirhózou analyzují tuto problematiku tradiční metodou založenou na Hendersonově-Hasselbachově rovnici. Tento přístup sice odhalí odchylku ABR a klasifikuje ji na respirační či meta­bolickou, říká však jen málo o podstatě metabolické (nerespirační) změny. V naší studii hodnotíme stav ABR nejen tradičním přístupem, ale také novější, kvantitativní metodou dle Stewarta a Fencla (S-F) [13–15], která umožňuje popsat příčinu, která odchylku metabolizmu způsobila. Cílem této studie je také zjistit příspěvek silných iontů ke stavu ABR.

Pacienti a metody

Parametry acidobazické rovnováhy (ABR) jsme vyšetřili u 11 pacientů, 6 mužů a 5 žen, ve věku 43–73 roků s dekompenzovanou jaterní cirhózou. Podkladem onemocnění byl u 7 nemocných etylizmus, u 2 chronická hepatitis, u jednoho kombinace hepatitidy a etylizmu a u jednoho pacienta jsme příčinu nezjistili. 9 z 11 pacientů mělo ascites, 7 z nich bylo léčeno diuretiky, 2 furosemidem, 3 spironolaktonem a 2 oběma diuretiky a 4 pacientům jsme diuretika nepodávali; 2 pacienti měli zvýšený sérový kreatinin (102 a 282 µmol/l). Biochemické vyšetření bylo provedeno v rutinní laboratoři, parametry ABR byly získány analýzou kapilární krve podle Astrupa.

Rozbor odchylek ABR jsme provedli jednak tradiční metodou, jednak podle novějšího přístupu navrženého Stewartem a Fenclem.

Tradiční přístup hodnocení ABR (bicarbonate-centered) je založen na Hendersonově-Hasselbalchově rovnici a výpočtu aniontové mezery (anion gap –⁠ AG) korigované na sérovou hladinu albuminu (AG_korig) a je všeobecně známý [16–20]. Novější způsob náhledu na ABR podle Stewarta a Fencla (S-F přístup) [13–15,21–35] je méně známý, a proto zde ve stručnosti vysvětlíme jeho podstatu. Respirační složka ABR je při S-F přístupu interpretována stejně jako při tradičním pohledu, tedy podle pCO₂. Hodnocení metabolické složky ABR vychází z principu elektroneutrality, podle něhož musí být součet nábojů nesených kationty roven součtu nábojů nesených anionty (schéma). Všechny kationty plazmy jsou silné (tedy plně disociované a chemicky nereagující), zatímco na straně aniontů jsou silnými jen chlor a ionty, které běžně nestanovujeme, označované jako UA^- (unidentified anions), tj. ketokyseliny, laktát, anionty hromadící se při jaterním či ledvinovém selhání apod. Ostatní anionty plazmy –⁠ albumin, fosfát a hydrogenkarbonát –⁠ jsou ionty slabé, neúplně disociované, tedy pufry. S-F teorie ABR vychází z hypotézy, že pH i [HCO₃^-] jsou sekundární veličiny, které se nemohou změnit samy o sobě (závislé proměnné), ale mění se tehdy a jen tehdy, když se změní některá z nezávisle proměnných veličin.

Metabolická složka ABR je dle tohoto přístupu hodnocena podle dvou nezávisle proměnných veličin, z nichž první je definována silnými a druhá slabými ionty plazmy a to:

1. Rozdílem nábojů mezi silnými (plně disociovanými a chemicky nereagujícími) kationty a anionty (tzv. diference silných iontů/strong ion difference –⁠ SID = [Na⁺] + [K⁺] + [Ca²⁺] + [Mg²⁺] –⁠ [Cl^-] –⁠ [UA^-], kde [UA^-] je koncentrace neurčených silných aniontů). Snížení SID acidifikuje, zvýšení alkalizuje.
2. Pomocí celkové koncentrace slabých neprchavých aniontů [A_tot], jen částečně disociovaných (albumin a fosfáty), a tedy nábojem jejich disociované složky –⁠ [A_tot^-] = [Alb^-] + [P_i^-], náboj nesený albuminem a fosfátem můžeme snadno spočítat podle jednoduchých rovnic [15,36,37], snížení alkalizuje, zvýšení acidifikuje [10,38].

Tyto 2 nezávisle proměnné veličiny určují koncentraci hydrogenkarbonátu [HCO₃^-]. Např. jestliže se zvýší na straně kaniontů [Na⁺] bez současného zvýšení doprovodného silného aniontu –⁠ obvykle [Cl^-] –⁠ musí se zvýšit –⁠ aby zůstala zachována elektroneutralita –⁠ koncentrace slabých aniontů, z nichž biologicky nejvýznamnější je [HCO₃^-]. Tradiční přístup hodnotí tento stav jako metabolickou alkalózu signalizovanou zvýšením [HCO₃^-], S-F přístup to hodnotí jako alkalózu v důsledku zvýšení SID, dané zvýšením [Na⁺]. Obdobnou úvahou dospějeme např. k příčině metabolické acidózy vzniklé v důsledku vzestupu [Cl^-] (hyper­chloremická acidóza tradičního přístupu) nebo iontů [UA^-] např. laktátu při jaterním selhání (acidóza se zvýšeným AG). [UA^-] je jen přesnějším vyjádřením AG.

Kvantitativně nejvýznamnějšími ionty ovlivňujícími SID jsou Na⁺ a Cl^-. V klinické praxi je hodnotíme izolovaně. Vzhledem k jejich širokému rozmezí normálních hodnot je výhodnější hodnotit rozdíl jejich koncentrací, Diff(NaCl), který nám daleko více napovídá a o jejich příspěvku k odchylkám ABR [28]. Tento parametr pochopitelně výborně koreluje se SID (neboť ostatní silné ionty jsou v plazmě v daleko menší koncentraci), ale z praktického hlediska a z pohledu tradičního přístupu je důležité, že koreluje také s [HCO₃^-] [39–41]. Pokles Diff(NaCl) může nastat jednak v důsledku dilučního efektu (diluční acidóza tradičního pohledu –⁠ neboť plazmatická [Na⁺] je vyšší než [Cl^-], a tudíž se při naředění sníží o více mmol/l než [Cl^-]) [42], jednak v důsledku poruchy natrio-chloridového metabolizmu v případech, ve kterých bychom tuto možnost neočekávali [39,43–46]. Takovou situací je např. zvýšení [UA^-], kdy koncentrace [Na⁺] a [Cl^-] jsou ještě v referenčním rozmezí, ale v některých případech je již Diff(NaCl) snížena. Tuto poruchu bychom hodnotili jen jako důsledek zvýšené koncentrace běžně nestanovovaných silných kyselin. Příspěvek koncentrací [Na⁺] a [Cl^-] vyplyne teprve při posouzení Diff(NaCl). Vyplývá to z toho, že i při normonatremii a normochloremii může být Diff(NaCl) snížena. Dle tradiční analýzy bychom takovou poruchu mohli posuzovat pouze jako metabolickou acidózu se zvýšeným AG. Z pohledu S-F teorie však v důsledku snížení Diff(NaCl) se sníží SID a následně –⁠ v rámci zachování elektroneutrality –⁠ se musí snížit [HCO₃^-], což přispívá k metabolické acidóze. Vztah mezi [HCO₃^-], Diff(NaCl) a AG můžeme vyjádřit z nejjednoduššího výpočtu pro AG: AG = Diff(NaCl) –⁠ HCO₃^-, který můžeme upravit do tvaru: HCO₃^- = Diff(NaCl) –⁠ AG. Z tohoto vztahu plyne, že pokud je AG blízko normy (nejsou zvýšeny [UA^-] S-F přístupu), musí existovat lineární vztah mezi plazmatickou koncentrací HCO₃ ^-⁠ a Diff(NaCl). A naopak, je-li hodnota Diff(NaCl) blízko normy, musí existovat nepřímý line­ární vztah mezi HCO₃ ^-⁠ a AG.

Kromě posuzování Diff(NaCl) je důležité i posouzení poměru jejich koncentrací, natrichloridový poměr –⁠ [Na⁺]/[Cl^-], který by mohl pomoci odhalit příspěvek diluce či kontrakce [27,45] na změny ABR. Poměr Na/Cl v případě čisté diluce/kontrakce zůstává (in vitro) nezměněn, na rozdíl od Diff(NaCl), která při diluci klesá a při kontrakci stoupá. Je-li však při metabolické poruše ABR přítomna dysbalance jednoho z těchto iontů z jiného důvodu než změny obsahu vody, mění se i poměr Na/Cl [28,47].

Hodnocení respirační složky ABR je u klasického i S-F přístupu totožné.

Výsledky

Hodnocení dle tradičního přístupu (tab. 1 a 2)

V normě mělo pH 9 z 11 pacientů, 2 z 11 pacientů měli pH > 7,44, tedy alkalózu, z toho v 1 případě respiračního typu, v druhém případě jako součet respirační alkalemie (snížení pCO₂) a metabolické acidemie (snížení [HCO₃^-]). U dalších 9 pacientů, kteří měli pH v normě, byl u 5/11 snížen pCO₂ a jen 3/11 měli sníženou hodnotu [HCO₃^-], tedy pouze u těchto 3 pacientů by při hodnocení stavu ABR tradičním způsobem vzniklo podezření na metabolickou acidózu. Anion gap (AG) jsme počítali dle rovnice: AG = [Na⁺] + [K⁺] –⁠ [Cl^-] –⁠ [HCO₃^-] a za jeho normu jsme považovali součet hodnot středních koncentrací jednotlivých iontů. Nízká hladina albuminu skrývá skutečnou hodnotu AG, a proto jsme takto vyčtený AG následně modifikovali přepočtem na sérovou hladinu albuminu podle rovnice: AG_korig = AG + 0,25 × (40 –⁠ S_alb) [15,48]. Nekorigovaný AG byl zvýšen pouze u 1 pacienta. Po korekci AG na sérovou hladinu albuminu (AG_korig) jsme však zjistili jeho zvýšení téměř u všech pacientů (10/11), což svědčí o hromadění silných kyselin. AG_korig koreloval s koncentrací laktátu (r = 0,6234, P < 0,05). BE byl snížen jen u jednoho pacienta.

Hodnocení dle Stewartova-Fenclova přístupu (tab. 1 a 2)

SID, hodnotící vliv silných iontů na ABR, byla snížena u všech pacientů (11/11), což přispívalo k metabolické acid­emii působené odchylkami silných iontů. Na tomto snížení se podílelo zvýšení [UA^-] u 9/11 pacientů [10], dané především zvýšením laktátů u všech 11 pacientů. Ke snížení SID dále přispívalo snížení kationtů, a to u 3/11 [Na⁺], u 3/11 [K⁺], u 5/11 [Ca²⁺], u 4/11 [Mg²⁺], je však zřejmé, že příspěvek iontů o nízké sérové koncentraci byl malý. Příspěvek [Cl^-] ke snížení SID byl rovněž malý, byla zvýšena jen u 1/11 pacientů. Hodnota SID těsně korelovala s [HCO₃^-] (r = 0,9264, P < 0,01), nikoliv však s pH. Rozdíl mezi koncentracemi kvantitativně nejvýznamnějšího kationtu a aniontu, tedy natria a chloridu –⁠ Diff(NaCl) –⁠ byl pod střední hodnotou normy u 8/11 pacientů a rovněž těsně koreloval s [HCO₃^-] (r = 0,7272, P < 0,01), ale zůstal těsně pod korelací s pH (r = 0,5889, NS). Natriochloridový poměr byl u všech pacientů vyšší než střední hodnota normy, vypočítaná jako podíl středních hodnot fyziologického rozmezí koncentrací natria a chloru.

Náboj nesený slabými neprchavými kyselinami –⁠ [A_tot^-] –⁠ byl snížen u všech pacientů (což přispívalo k alkalemii), především v důsledku nízké [Alb^-] u 9/11 pacientů. I u obou dalších pacientů byl albumin na dolní hranici normy.

Průměrná [Na⁺] u pacientů léčených furosemidem byla 136,7 mmol/l, u pacientů bez furosemidu 139,4 mmol/l. Nezaznamenali jsme rozdíl v [K⁺] mezi pacienty bez a s furosemidem.

Již AG jasně koreloval s [UA^-] (r = 0,8888, P < 0,01), přestože byl u většiny pacientů v normě. Korelace AG_korig a [UA^-] byla téměř absolutní (r = 0,9468, P < 0,01).

Diskuse

Poruchy ABR u cirhotiků jsou nejčastěji charakterizovány respirační alkalemií spolu s metabolickou acid­emií. V závislosti na stupni poškození jater se poruchy prohlubují. Při kompenzované cirhóze ve stadiu Child-Pugh A je stav ABR charakterizován mírnou hypalbuminemickou alkalemií, při prohlubující se jaterní lézi ve stadiu B a C přistupuje respirační alkalemie [49]. Při jaterním selhání nabývá převahu metabolická acidemie v důsledku hromadění silných kyselin, zejména laktátu [50]. U poloviny našich pacientů bylo sníženo pCO₂. Respirační alkalemie je typickým projevem všech typů jaterních postižení [51]. Pravděpodobně je to důsledek stimulace dýchacího centra retinovanými aminy a jinými látkami, které nejsou dostatečně metabolizovány játry a má také vztah i ke změněné hemodynamice [1]. Také intracelulární acidóza v důsledku porušeného buněčného metabolizmu mozkového kmene může být odpovědna za hyperventilaci [52,53]. Vyšší stav bránice při velkém ascitu také vede ke zrychlenému dýchání, a tím k poklesu pCO₂.

Většina našich pacientů s ascitickou jaterní cirhózou měla pH v normě navzdory mnohým odchylkám ve složení extracelulární tekutiny. Nekorigovaný AG ukazoval na hromadění silných kyselin jen u 1/11 pacientů, a není proto průkazný pro retenci silných aniontů. Teprve AG korigovaný na albumin (AG_korig) prokázal hromadění silných kyselin téměř u všech pacientů. Z toho vyplývá nutnost této korekce [19,21,36,37,48,54], neboť nedostatečná syntéza albuminu v játrech způsobující alkalemii může zcela zakrýt hromadění silných kyselin, ale i vliv dalších iontů (působících acidemii). Někteří autoři dále doporučují korigovat AG navíc i na sérovou koncentraci fosfátů, čímž se jeho výpovědní hodnota dále zpřesní. To má význam zejména u nemocných v renální insuficienci, u nichž stoupá hladina fosfátů, které přispívají k metabolické acidóze, a tedy vypočtenou hodnotu AG zvyšují. Sami se domníváme, že v klinické praxi tato korekce nutná není. Hladina AG_korig těsně korelovala s [UA^-] S-F přístupu (r = 0,9468, P < 0,01). Z toho vyplývá poznatek, že u pacientů s ascitickou jaterní cirhózou má AG_korig dostatečnou výpovědní hodnotu o hromadění silných kyselin, a není tedy nutné vypočítávat [UA^-] z rovnice pro SID.

V čem tedy přispívá S-F přístup k upřesnění poruchy ABR u pacientů s cirhózou? Především v tom, že na rozdíl od tradičního hodnocení detailně zhodnotí příčiny odchylky ABR. Především je to výpočet SID, který odhalí příspěvek koncentrací silných iontů ke změnám ABR. Snížení SID, přítomné u všech našich pacientů, bylo také rozhodující příčinou vývoje metabolické acidemie, neboť téměř absolutně korelovalo s [HCO₃^-] (r = 0,9264, P < 0,01). SID je výsledkem součtu koncentrací mnoha iontů. Uvědomíme-li si však, že na straně kationtů je příspěvek odchylek [K⁺] + [Ca²⁺] + [Mg²⁺] ve srovnání s [Na⁺] velmi malý a že na straně aniontů má rozhodující vliv [Cl^-] (při vyloučení odchylky [UA^-]), je nasnadě, že SID by bylo možno nahradit jednodušším natriochloridovým rozdílem Diff(NaCl). Tuto možnost jsme již prokázali na velkém počtu nefrologických pacientů [27,28]. I v současné studii byla dobrá, i když ne absolutní (v důsledku vysoké hodnoty [UA^-]) korelace mezi SID a Diff(NaCl) a velmi těsná korelace mezi Diff(NaCl) a [HCO₃^-], zatímco korelace mezi [UA^-] a [HCO₃^-] byla nesignifikantní. Dá se tedy soudit, že odchylky v metabolizmu natria a chloru měly ještě větší vliv na metabolickou složku ABR než [UA^-]. Z těchto dvou kvantitativně nejvýznamnějších iontů se na snížení SID podílelo především snížení [Na⁺], které sice bylo jen u 3 pacientů pod hranicí široké normy, ale u většiny pacientů se k dolní hranici blížilo. Je dobře známo, že při cirhóze je zvýšena resorpce natria v distálním nefronu, zároveň však dochází k retenci tekutin a výsledná natremie je dána součtem těchto dějů. V této souvislosti je třeba si uvědomit i změny natriového (i kaliového) metabolizmu v souvislosti s léčbou. Diuretika, infuze roztoků bohatých na chloridy jako fyziologický roztok, které snižují SID, lidského albuminu, jež je slabou kyselinou, velké množství glukózy při porušené glukoneogenezi, to vše může posunout parametry ABR . Také kontrakce efektivního cirkulujícího volumu je u cirhózy s otoky a ascitem běžná [1].

Závěr

Změny ABR u pacientů s jaterní cirhózou jsou velmi komplikované [55] a jsou součtem mnoha odchylek, z nichž některé alkalizují a jiné acidifikují, takže je jejich vliv na koncentraci vodíkových iontů často protichůdný, a pH proto může zůstat v normě, jak tomu bylo u většiny našich pacientů. Nejčastěji popisovanou změnou je respirační alkalemie spojená s metabolickou acidemií. Ve smyslu acidifikace se u našich pacientů uplatňovalo hromadění silných běžně nestanovovaných iontů, zejména laktátu, a ještě silněji pokles SID daný především poklesem rozdílu mezi koncentracemi natria a chloridů –⁠ Diff(NaCl). Tuto veličinu bychom měli vzít v úvahu i při pohledu na ABR tradičním způsobem a snažit se ji korigovat (např. roztoky, které obsahují natrium a chlor ve fyziologickém poměru 1,4 : 1, omezením příjmu soli, aplikací NaHCO₃ apod). To považujeme za hlavní přínos této studie.

Seznam použitých zkratek

ABR –⁠ acidobazická rovnováha AG –⁠ aniontová mezera/anion gap AG_korig –⁠ aniontová mezera korigovaná na plazmatickou koncentraci albuminu S-F –⁠ Stewartův-Fenclův přístup k hodnocení ABR SID –⁠ rozdíl mezi náboji nesenými všemi silnými kationty a všemi silnými anionty plazmy/strong ion difference [A_tot] –⁠ součet koncentrací plazmatického albuminu (g/l) a anorganického fosfátu (mmol/l) [A_tot^-] –⁠ součet koncentrací ionizovaného plazmatického albuminu (mmol/l) a ionizovaného anorganického fosfátu (mmol/l) [HCO₃^-], [Na⁺], [K⁺], [Ca²⁺], [Mg²⁺], [Cl^-] –⁠ koncentrace příslušných iontů v mmol/l [UA^-] –⁠ koncentrace běžně nestanovovaných iontů (mmol/l) [P_i^-] –⁠ koncentrace ionizovaného anorganického fosfátu (mmol/l) [Alb^-] –⁠ koncentrace ionizovaného albuminu (mmol/l) Diff(NaCl) –⁠ rozdíl v plazmatických koncentracích mezi natriem a chlorem (mmol/l)

Práce vznikla za podpory grantu 15–33686A.

prof. MUDr. Karel Matoušovic, DrSc.

karel.matousovic@lfmotol.cuni.cz

Interní klinika 2. LF UK a Oddělení transplantací a tkáňové banky FN v Motole,

Praha

www.fnmotol.cz

Doručeno do redakce 1. 9. 2016

Přijato po recenzi 30. 9. 2016