Acute Leukemias XV, Biology and Treatment Strategies


Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2015; 61(9): 835-838
Kategorie: Zprávy

Mnichov, Německo, 22. 2.–25. 2. 2015

Toto vrcholné sympozium týkající se akutních leukemií (AL) se konalo v přednáškových sálech univerzitní nemocnice Das Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München, Campus Großhadern, největší nemocnice v SRN s více než 2 000 lůžky a 75 000 hospitalizacemi ročně a se zázemím výzkumných ústavů. Podle údajů laskavě poskytnutých vedoucí organizační kanceláře paní Beate Buske-Kosel, M.A., bylo na sympoziu přítomno 507 účastníků z 35 zemí.

Předseda Německé společnosti pro hematologii a onko­logii prof. M. Freund slavnostně zahájil sympozium a zdůraznil, že na rozdíl od jiných zemí v SRN a Rakousku tyto dva obory tvoří jednu lékařskou specializaci. Vedoucí projektů translačního výzkumu prof. C. Barz ukázal na přínos tohoto výzkumu na příkladu AML s normálním karyotypem (CN AML) a abnormalitami genu FLT3, u kterých po chemoterapii dlouhodobě přežívá 10–0 % nemocných, zatímco po alogenní transplantaci kmenových buněk (AlTKB) 40–60 % nemocných.

Předseda sympozia prof. Hiddemann shrnul historii německé kooperační skupiny pro AML (AMLCG) založené před 36 lety prof. T. Büchnerem, s jejími hlavními výsledky jako zavedení kombinace TAD9 v roce 1978 pro AML, udržovací léčby u AML v roce 1981, prokázání lepších výsledků léčby s dávkou daunorubicinu 60 mg/m2 oproti 30 mg/m2 v TAD9 kombinaci u starších nemocných s AML od 1986, studie s dvojitou indukcí atd.

Slavnostní přednášku přednesl C. H. June (Philadelphia) o imunoterapii pomocí chimerických antigenních receptorových (CAR) T-buněk typu CTL019 (cytotoxických T-lymfocytů), kterou použili u 30 nemocných (25 dětí do 22 let, 5 dospělých 26–60 let) s refrakterními či relabovanými (včetně 18 nemocných po AlTKB a 3 léčených blinatumomabem) akutními lymfoblastickými leukemiemi (ALL). Vytvořený chimerický antigenní receptor byl zkonstruován spojením anti-CD19 jednořetězcové domény variabilního fragmentu (sc Fv) s intracelulární T-lymfocytární signální doménou buněčného receptoru TCR-ζ (zeta), mezi které je vložena superstimulační doména 4–1BB z receptoru pro tumor necrosis factor superfamily member 9 (TNFRSF9, CD137). Tento chimerický gen je označován CD19-BB-ζ. Doména 4–1BB zajišťuje v chimerickém antigenu kontinuální hyperaktivaci a stimulaci k proliferaci CD8 T-lymfocytů sekrecí IL2 a k cytotoxické aktivitě, když jeden CD8 T-lymfocyt a jeho dceřiné buňky mohou zabít až 1 000 leukemických buněk. Postup přípravy těchto CTL019 buněk byl takový, že od nemocného byly získány leukaferézou mononukleární buňky obsahující T-lymfocyty, které byly stimulovány paramagnetickými kuličkami pokrytými protilátkami proti CD3 a CD28. Pomocí genového přenosu s využitím lentivirového vektoru byl tento chimerický gen přenesen při několikadenní kultivaci do buněk a byly vytvořeny cytotociké T-lymfocyty označené CTL019, které tento chimerický receptor exprimují. Tento receptor se rozpoznává a váže na CD19 antigen na leukemických buňkách B prekurzorových (BCP) ALL, ale i na normálních lymfocytech a jeho intracelulární část s CD3-ζ spolu s iuxtamembránovou 4–1BB (CD137) ko-stimulační doménou aktivují tyto cytotoxické T-lymfocyty, které tak nepotřebují HLA-Dr ke stimulaci a jsou schopny proliferovat měsíce bez specifické stimulace. Takto vytvořené CTL019 byly infuzí podány (1 den nebo až ve 3 po sobě jdoucích dnech) nemocným s BCP-ALL, kteří byli buď v trvající leukopenii, nebo dostali chemoterapii, aby byly sníženy počty cirkulujících T-lymfocytů. Infuze CTL019 byly snášeny dobře a docházelo po nich k masivní proliferaci a aktivaci CTL019 buněk in vivo s rozvojem syndromu z uvolňování cytokinů (cytokine release syndrome – CRS) u všech nemocných. CRS je celková zánětlivá odpověď organizmu způsobená produkcí a výrazným uvolňováním interleukinu 6, interferonu γ, interleukinu 1β, interleukinu 2 receptorů do séra a jako u aktivačního syndromu makrofágů (MAS) jsou vysoké hladiny feritinu, C-reaktivního proteinu a vznik koagulopatie s nízkým fibrinogenem a vysokými hladinami D-dimerů. Stupeň a závažnost CRS korelovala s vyšším procentem blastů v kostní dřeni před infuzí (pokročilost ALL) a s vyššími dosaženými hladinami CTL019+ CD8 buněk a CTL019+ CD3 buněk. CRS mírného či středního stupně se rozvinul obvykle od 4. dne po infuzi CTL019 u 22 nemocných, kteří byli hospitalizováni pro febrilní neutropenie a svalové bolesti a léčeni antibiotiky, analgetiky a podpůrnou léčbou. U 8 nemocných se CRS kombinoval ještě s MAS, byl těžký a rozvinul se od 1. dne od infuze s hypotenzí, koagulopatií, akutním syndromem respirační insuficience (ARDS) s nutností respirační podpory včetně mechanické ventilace a podávání vazopresorických aminů na jednotce intenzivní péče. Ke zvládnutí těžkého CRS kromě metylprednisolonu byla u 9 nemocných úspěšně použita protilátka tocilizumab blokující receptor pro IL6, jehož velmi vysoké hladiny byly pozorovány po CTL019 léčbě, takže interleukin 6 se zdá být klíčový pro rozvoj CRS. Tocilizumab snížil proliferaci T-lymfocytů přerušením zpětnovazebné cytokinové smyčky. Odpovědí nemocných na tocilizumab byl rychlý pokles horečky a příznaky vymizely během 1–3 dnů, ale 4 nemocní museli dostat jeho druhou dávku kvůli opětovnému vzplanutí příznaků. Další vedlejší účinky léčby CTL019 byly u 13 nemocných příznaky poruchy CNS jako zmatení, afazie, delirium a halucinace trvající obvykle 2–3 dny, které samovolně zcela vymizely. CTL019 ničily leukemické buňky za současného rozvoje známek syndromu nádorového rozpadu (TLS – tumor lysis syndrome), přičemž zvláštností bylo, že se objevil i opožděně po 20–50 dnech od infuze CTL019 buněk. CTL019 buňky proliferovaly in vivo a byly prokazatelné v krvi, kostní dřeni a CNS u nemocných, u nichž se dostavila odezva na léčbu. Léčba CTL019 způsobila ničení a aplazii normálních B-lymfocytů, které normálně exprimují CD19 antigen, s následnou těžkou hypogamaglobulinemií vyžadující substituci imunoglobulinů. Kompletní morfologická remise byla dosažena u 27 z 30 nemocných po jednom měsíci včetně 15 z 18 relapsů po předchozí AlTKB. Minimální reziduální nemoc byla vyšetřena průtokovou cytometrií u 25 nemocných a negativní byla u 22 z nich. V 6 měsících přežití bez události bylo 67 % a celkové přežití 78 %, 7 nemocných mělo relaps mezi 6 týdny až 8,5 měsíci a zemřeli. Relaps u nemocných byl způsoben buď vymizením CTL019 buněk nebo selekcí klonů CD19 negativních. Pět nemocných podstoupilo AlTKB. Průměrné sledování nemocných je však krátké, přibližně 6 měsíců, nejdelší 30 měsíců. Tyto publikované výsledky (NEJM 2014; 371: 1507) rozšířil CH. June na 64 nemocných s ALL sdělením z listopadu roku 2014, podle nějž dosáhlo 35 z 39 dětských ALL CR, ale blíže je nerozebíral. Výsledky se jeví jako velmi slibné, vyžadují však delší sledování a rozšíření skupiny nemocných, což právě probíhá. Hodnocení úspěšnosti léčby může navíc komplikovat skutečnost, že 5 dětských nemocných před převodem CLT019 buněk bylo MRD negativních. Autor zmínil studii Davila et al (2014) s odlišně připravenými 19-CD28-z CAR-T-lymfocyty u 16 dospělých s BCP-ALL, kteří sice dosáhli 88 % KR, ale dlouhodobější KR byly jen těch, kteří pak podstoupili AlTKD. Avšak 19-CD28-z T-lymfocyty byly prokazatelné u nemocných jen s mediánem 30 (0–120) dní oproti CTL019 buňkám, které byly prokazatelné průtokovou cytometrií (FCM) u 68 % nemocných v 6 měsících a nejdéle až 11 měsíců od podání.

Léčbou dospělých s ALL se zabývala N. Gokbuget, která shrnula, že se zavedením inhibitorů BCR-ABL1 tyrozinkinázy (imatinib, dasatinib, aj) u BCR-ABL1 (Ph1) pozitivních ALL a následnou TKB u těchto nemocných, jakož rozšíření indikací AlTKB u dalších podtypů ALL i podle výsledků monitorování minimální reziduální nemoci (MRD, viz dále) se podařilo prodloužit 5leté přežití ve věkové kategorii do 55 let z 30–40 % na 45–60 % v německé skupině GMALL. Dále referovala o zavedení imunoterapie protilátkou blinatumomab s dvojí specificitou, která se váže na CD19 antigen B-lymfocytární řady. Ten je kromě normálních B-lymfocytů exprimován na leukemicých buňkách 95 % BCP ALL. Druhým koncem blinatumomab se váže na CD3 pozitivní cyto­toxické T-lymfocyty, které tak zabíjejí normální i leu­kemické CD19 buňky. Tato protilátka je studována v mezinárodní studii (Topp et al) u refrakterních či rychle relabujících (do 12 měsíců po chemoterapii nebo TKB) BCP-ALL nemocných, které nebyly Ph1 (BCR-ABL1) pozitivní (Lancet Oncology 2015). Protilátka byla podávána po premedikaci dexametazonem v kontinuální infuzi 28 dní v dávce 9 µg/den 1. týden kvůli prevenci CRS a 28 µg/den v týdnech 2–4. Pak následovala 2týdenní přestávka. Během 9 měsíců vstoupilo do studie 189 nemocných a po dvou 6týdenních cyklech byla KR dosažena u 63 (33 %) a KR s neúplnou obnovou krevního obrazu (KRi) u 18 (10 %) nemocných. Nemocní, kteří měli v kostní dřeni před léčbou méně než 50 % blastů dosáhli KR/KRi v 73 % (43/59) oproti 29 % (38/130) nemocných s 50 % a více blasty. Hlavními vedlejšími účinky léčby byla febrilní neutropenie u 25 %, neutropenie u 16 %, anemie u 14 %, hypokalemie u 24 %, otoky 24 %, závažné (nikoli fatální) neurologické vedlejší účinky u 13 % nemocných, mírné u 50 %. U 10 % nemocných musely být dávky blinatumomabu sníženy a u 18 % podávání zastaveno pro závažné vedlejší účinky. Na infekce zemřeli 3 nemocní, u 3 nemocných byl CRS 3. stupně. Aplasie B-lymfocytů a hypogamaglobulinemie jsou další vedlejší účinky této léčby. Medián trvání remise byl 6 měsíců. Celkem 32 (40 %) nemocných z 81 v remisi podstoupilo následnou AlTKB a po 8,9 měsíci sledování žilo 37 nemocných. Blinatumomab prokázal svou účinnost v monoterapii u dospělých s velmi obtížně léčitelnými ALL a kromě jeho využití jako přemosťující léčby před AlTKB je zkoušen v dalších léčebných v kombinacích a v časnějších fázích léčby. Jistou překážku v jeho užívání představuje velmi vysoká cena této léčby.

Na význam monitorování minimální reziduální nemoci (MRD) pomocí mnohobarevné průtokové cytometrie (FCM) či přestaveb Ig/TCR genů u 580 dospělých s Ph1 negativní ALL jako významného prognostického faktoru poukázala M. Bruggemann v německé studii léčby GMALL 07/03. Nemocní s MRD > 10–4 po indukci 2 a/nebo první konsolidaci, kteří podstoupili AlTK v 1. KR měli 5 let trvající remisi v 66 % oproti 12 % těch (p < 0,001), kteří AlTKB nepodstoupili.

N. Boissel shrnul prognózou různých podtypů T-lymfoblastických ALL (T-ALL) u dospělých, která je nejlepší u kortikálních T-ALL (CD1a+) a nejhorší u časných (early T-ALL) či zralých T-ALL (CD3+) a závisí na odpovědi na léčbu hodnocenou pomocí MRD. Z cytogenetického pohledu špatnou prognózu mají T-ALL s komplexním karyotypem (5 či více abnormalit) nebo s t(10;11)(p12;q14), tj. s přestavbou genů CALM/AF10, nyní označovanou PICALM/MLLT10. Translokace t(10;14)(q24;q21) u T-ALL je spojena s příznivou prognózou podobně jako T-ALL s mutacemi genů NOTCH1 nebo FBXW7.

C. Bloomfield (Columbus) podala přehled o práci na revizi WHO klasifikace AL z roku 2008 připravované k publikaci v roce 2016 se zřetelem na AML. Podle současného návrhu provizorní kategorie z klasifikace 2008 AML s mutovaným genem NPM1 a AML s mutacemi obou genů CEBPA by se měly stát definitivními jednotkami stejně jako AML s BCR/ABL1 přestavbou. AML s mutací v genu RUNX1 by se měla stát novou provizorní jednotkou. Pro diagnózu erytroleukemie AML M6 se kritérium 20 % blastů v non-erytroidních buňkách zpřísnilo na nutnou přítomnost nejméně 20 % blastů ze všech jaderných buněk kostní dřeně. Familiárně se vyskytující AML jako AML s mutacemi somatických genů, vznikající z Fanconi anémie, v rámci Li-Fraumeni nebo Noon syndromu atd, s trombocytopeniemi, atd. by se měly stát novými jednotkami.

Některé práce se zabývaly mutacemi u AML a potvrdily nedávný poznatek, že v leukemické populaci jednoho nemocného s AML je přítomno průměrně 13 mutací, z toho 5 mutací v genech, které jsou opakovaně mutovány u AML. Postupný vznik mutací na úrovni kmenových buněk a jejich hierarchii studovali Maciejewski et al, Majeti, a ukázali, které mutace mohou spolupracovat nebo se vzájemně vylučovat s jinými mutacemi. Problémem někdy může být, které mutace jsou tzv. řídící (driving) mutace, které určují charakter AML. Tento relativně vyšší počet mutací v jedné klonální populaci AML, která je však geneticky heterogenní by mohl vysvětlovat, proč léky zaměřené na jednu mutaci a používané v mono­terapii u AML zatím v klinické praxi neuspěly.

B. Levis a R Stone se zabývali inhibitory tyrozinkinázy (TKI) Flt3, která je mutována interní tandemovou duplikací FLT3-ITD či v místě D835 u mnohých typů AML, zvláště u CN AML, což vede k její aktivaci a podílí se na rozvoji leukemie. Prvotní nízkomolekulární inhibitory FLT3 inhibující mnohé i jiné tyroxinkinázy (TK) jako lestaurtinib (CEP-701) a midostaurin (PKC-412) zklamaly v klinických studiích, protože sérové hladiny nutné k účinné blokádě FLT3-ITD byly spojené s nepřijatelnými vedlejšími účinky. Poněkud více selektivní inhibitor FLT3-ITD sorafenib ve studiích 1. fáze u nemocných po AlTKB se jeví jako nadějný, ale má nepříjemné vedlejší účinky cévní, gastrointenstinální aj. Quizartinib (AC220) vyvinutý speciálně pro FLT3-ITD, který inhibuje i c-Kit TK, u rezistentních či relabujících nemocných s AML s FLT3-ITD zhruba v polovině případů způsobil vymizení leukemických blastů v krvi a jejich diferenciaci v kostní dřeni, ale nedošlo k obnově krvetvorby, když přetrvávala závislost nemocných na transfuzích erytrocytů a destiček. Quizartinib může tak posloužit k „přemostění“ (bridging) a dovést nemocné k AlTKB, která musí být provedena rychle, protože dochází k rychlému vzniku či rozvoji rezistentních klonů. Dalšími studovanými TKI jsou crenolanib, původně vyvinutý jako PDFGR TKI a další TKI ASP2215, které jsou testovány v klinických studiích.

Homeotické (Hox) geny, které regulují vývoj anatomických struktur v řadě organizmů včetně hmyzu, savců a rostlin, a jsou také regulátory vývoje řady buněčných linií včetně krvetvorných buněk, vykazují často vysokou expresi u různých typů AML. Enzymový komplex Dot1L s klíčovou komponentou Af10 provádí dimetylaci H3K79 (H3K79me2), která je nutná pro udržení exprese Hox genů a proliferaci AML s přestavbou genů MLL: MLL-AF9, MLL-AF6, NUP98-NSD1. Blokáda či porucha v enzymovém Dot1L komplexu výrazně zhoršuje transformační schopnost těchto fúzních genů, a tak jsou blokátory tohoto komplexu zkoušeny in vitro a in vivo v klinických studiích (Armstrong).

R. Delwel se zabýval typem AML s inv(3)/t(3;3) s ab­erantní expresí EVI1 genu, který je lokalizován v oblasti 3q26, ke kterému je translokován distální enhancer GATA2 genu lokalizovaný v 3q21, který působí ektopickou aktivaci EVI1 a postižená GATA2 alela není exprimována. Funkční haplo-insuficience vznikající mutacemi buď v GATA2 promotorových sekvencích nebo v GATA2 doménách vážících se na DNA byly popsány jako příčiny vedoucí k náchylnosti k myeloidní leukemii. Tedy nejen ektopická aktivace EVI1, ale i monoalelická exprese GATA2 je další onkogenní událost u tohoto typu AML, který má zvláštní prognózu se špatnou odpovědí na chemoterapii, ač mnozí nemocní přežívají déle než rok. Tento typ AML je často spojen s normálními či vysokými počty destiček, myelodysplazií v kostní dřeni s mikromegakaryocyty. Dále Delwel et al ukázali, že buňky této AML jsou velmi citlivé na BET-inhibitory, které tlumí expresi EVI1, působí blok buněčného cyklu a vedou k indukci diferenciace a apoptóze leukemických buněk – možné využití v léčbě? Kromě toho autoři ukázali, že 98 % nemocných s touto AML má mutace v genech aktivujících RAS/receptor tyroxin kináza (RTK) signalizační cestu. Navíc 15 % těchto nemocných má mutace v druhé alele GATA2 a 12 % mutace v genu RUNX1, což dále ukazuje, jak složité bude provádět genově cílenou léčbu u tohoto zvláštního typu AML.

A. K. Burnett shrnul výsledky ukončených britských MRC studií u nemocných s AML mladších 60 let. Gentuzumab Ozogamicin (GO, Mylotarg) zlepšil v dávce 3 mg/m2 v indukční léčbě přežití u nemocných s AML a příznivou či intermediární prognózou dle cytogenetických nálezů, ale nikoli u vysoce rizikových typů. Opačně tomu bylo s dávkou 6 mg/m2, která nezlepšila celkově přežití u AML, ale ve 3 letech zlepšila přežití u typů vysoce rizikových nemocných s AML z 18 na 32 %. Tyto subanalýzy jsou spíše v rozporu s údaji publikovanými např. holandskými a jinými autory, kteří zlepšení nepozorovali, takže bude třeba vyčkat na delší sledování a publikaci dat k celkovému zhodnocení. Chemoterapie FLAG-Ida dosáhla stejného procenta KR jako DA či DAE, ale 90 % KR bylo dosaženo po jednom cyklu. Nemocní v KR dostali 2. cyklus FLAG-Ida, který vede k silnější myelosupresi v dalších cyklech a vyššímu počtu úmrtí v remisi, ale riziko relapsu bylo signifikantně sníženo, ale nezlepšilo se celkové přežití. Doporučovaná dávka daunorubicinu 90 mg/m2 × 3 byla srovnávána s 60 mg/m2 × 3 v DA kombinaci v 1. indukci u > 1 200 nemocných se závěrem, že bylo vice úmrtí v 60 dnech po DNR 90 mg/m2, ale přežití ve 2 letech bylo stejné celkově i v jednotlivých prognostických podskupinách. Konsolidační MRC léčba MACE (amsakrin, Ara-C, etopozid)/MidAC (mitoxantron, intermediální dávky Ara-C) byla srovnávána s HDAC (vysoké dávky Ara-C), ale nebyl prokázán signifikantní rozdíl v přežití celkově, ač pro nemocné s vysokým rizikem léčba MACE/MidAC vedla k lepšímu přežití. Vysoká dávka Ara-C 3,0 g/m2 ve dvou tradičních konsolidacích HDAC byla stejně účinná jako 1,5 g/m2 Ara-C, která měla výhodu nižší myelosuprese. Srovnání 5 cyklů chemoterapie v MRC studii proti 4 cyklům neposkytlo rozdílné výsledky přežití. Chtěl bych připomenout, že MRC studie z 90. let 20. století ukázala zlepšení přežití po autologní transplantaci kmenových buněk u nemocných s AML prováděné po 4 cyklech chemoterapie oproti těm nemocným, u nichž nebyla provedena. Testování nových léků s jinými mechanizmy účinku přidávaných k chemoterapii nepřineslo zlepšení výsledků léčby AML: everolimus (m-TOR inhibitor), Flt3 inhibitor lestaurtinib u nemocných s Flt3 mutacemi v randomizované studii, ač nemocní navíc na antimykoticke profylaxi azoly měli vykázat zlepšení přežití.

A. K. Burnet dále shrnul závěry britských MRC studií u nemocných s AML nad 60 let: Indukce: Mylotarg v indukční chemoterapii přinesl malé, ale signifikantní zlepšení přežití bez ohledu na prognostickou podskupinu. Srovnání indukční léčby DA s kombinací D + clofarabin nezlepšilo počet remisí (806 nemocných) stejně jako přidání all-trans retinové kyseliny (ATRA) k indukci DA nebo ADE (616 nemocných) nepřineslo žádný užitek. Dva nebo tři cykly chemoterapie: U nemocných, kteří byli v KR nebo alespoň v parciální remisi po 1. indukci a v KR po 2. indukci byli randomizování k podání 3. cyklu či nikoli. Přidání 3. cyklu nezlepšilo výsledky léčby. FCM hodnocení MRD byl nejvýznamnější prognostický faktor v remisi. Nemocní v remisi léčeni celkem 2 nebo 3 cykly chemoterapie byli randomizováni k podávání 5denních cyklů azacytidinu v 6týdenních intervalech, do maximálního počtu 9 cyklů. Tolerance léčby byla dobrá, zčásti i proto, že obvykle se azacytidin podává 7 dní a ve 4týdenních intervalech, takže intenzita léčby bývá vyšší. Azacytidin vedl k jistému zlepšení přežití bez známek nemoci (DFS), ale celkové přežití nebylo zlepšeno. Nemocní nevhodní pro intenzivní chemoterapii jsou léčení nízkými dávkami Ara-C 20 mg s.c. 2krát denně po 10 dní a k tomu je přidáván další lék (asi 12 jich je testováno) v rámci „Pick a winner“ studií, kde úspěšný lék se podává dalším nemocným. Tyto studie zatím nepřinesly zlepšení výsledků, ale některé ještě probíhají.

Monitorováním MRD u AML pomocí FCM či molekulárních znaků se zabýval Grimwade a shrnul, že hodnota MRD poskytuje významný prognostický faktor. MRD dále slouží jako vodítko pro další léčbu u AML, což ukázali poprvé u AML M3 (APL) italští autoři na fúzním genu PML/RARA s cílem dosažení molekulární remise a vyléčení nemocných v polovině 90. let 20. století. Pro monitorování lze využít kromě fúzních genů také mutace, když nedávná studie TCGA konsorcia (NEJM 2013; 368: 2059) ukázala, že u AML se průměrně najde 13 mutací v genomu jednoho případu AML. Nejčastěji sledované mutace jsou v genech FLT3, NPM1, CEBPA, DNMT3A, které jsou využívány k monitorování MRD. Jeho skupina studovala kinetiku MRD pomocí NPM1 mutací s citlivostí 1 : 105 u 346 nemocných s AML a mutací NPM1 na 2 569 vzorcích po léčbě (902 kostní dřeň, 1 667 krev), v nichž byli schopni sledovat 27 různých typů NPM1 mutací. Ukázali, že po 2 cyklu chemoterapie nemocní, kteří byli ještě PCR NPM1 pozitivní v krvi měli kumulativní výskyt relapsů 77 % ve 3 letech proti 28 % relapsů u těch, kteří byli NPM1 negativní (p < 0,001), což se promítlo i do statisticky významně rozdílného přežití. V multivariantní analýze prokázali, že pozitivita MRD NPM1 byla nejdůležitější prognostický faktor pro výsledky léčby, mnohem silnější než celkový mutační profil 51 genů v panelu obsahujícím FLT3-ITDDNMT3A mutační stav. Potvrdili i předešlé nálezy, že testování kostní dřeně poskytuje zhruba o jeden řád citlivější údaje pro MRD NPM1 než testování krve a že NMP1 mutace v relapsu jsou stejné jako při diagnóze téměř ve všech případech. Dále potvrdili, že DNMT3A mutace mohou přetrvávat i v klinické a molekulární remisi NPM1 u AML a být tak známkou tzv. „klonální remise“ a existence preleukemického klonu u AML.

M. Subklewe ukázala, že monitorování MRD pomocí průtokové cytometrie (FCM) na 178 kostních dření nemocných s AML, kteří dosáhli KR, podle detekční hranice 0,15 % den 16–18 indukční léčby mělo prediktivní hodnotu pro celkové 5leté přežití i přežití bez relapsu.

J. Braess zhodnotil výsledky AMLCG-2008 studie, kde v rameni léčby s dvojí indukcí HAM s 3,0 g/m2 Ara-C (vysoké dávky Ara-C a mitoxantron) pozorovali významně vyšší počet úmrtí v indukční léčbě v důsledku její toxicity ve věkové kategorii 50–60 let a tak se rozhodli, že i u mladších nemocných budou podávat v následující AMLCG studii Ara-C v dávce 1,0 g/m2 v HAM kombinaci jako podávají u nemocných starších 60 let.

R. Schlenk se zabýval ekonomickými aspekty léčby 39leté nemocné s akutní promyelocytární leukemií (APL) pomocí ATRA a arsenic trioxide (ATO), když léčba 4 cykly přišla na 85 000 Euro, zatímco léčba podle protokolu AIDA by přišla na 35 000 Euro.

Autoři z České Republiky prezentovali 2 plakátová sdělení: Ježíšková et al o mutacích DNMT3A genu u nemocných s AML; Lemež et al o významu dysplastických změn v myeloidních řadách pro diagnózu a volbu léčby u nemocných s ALL či AL nejasného původu s téměř-tetraploidním karyotypem.

Dále byly předneseny přednášky o přesnější charakterizaci leukemických kmenových buněk, epigenetických změnách v leukemických buňkách i o mikroprostředí kostní dřeně a jeho možném významu pro rozvoj leukémií, experimentálních AML z lidských buněk v myším modelu, léčbě AML s mutací IDH-2 pomocí inhibitoru AG-221 a další.

Zájemci si abstrakta či zkrácené verze přednášek stejně jako všechna abstrakta plakátových sdělení mohou přečíst v Annals of Hematology 2015; 94 (suppl 1).

Doručeno do redakce 25. 7. 2015

MUDr. Petr Lemež, CSc.

plemez@post.cz


Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 9

2015 Číslo 9

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
nový kurz
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Příběh jedlé sody
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se