Probio­tika u akutní pankreatitidy –  randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě slepá studie


Probio­tics in acute pancreatitis –  a randomised, placebo- controlled, double‑blind study

Introduction:
Infections accompanying pancreatitis, particularly pancreatic necroses, represent a serious complication associated with worsening of the disease prognosis. The aim of our study was to explore whether this complication could be prevented by administering a probio­tic.

Methods:
The probio­tic was administered to 7 patients and placebo to 15. The study was discontinued early following the release of the Propatria study results.

Results:
There was no death in our patient sample and there was no difference between the two groups in microbial colonisation or the length of hospitalization. However, a reduction in endotoxin levels on day 7 and 10 of the hospitalization was observed in the probio­tic‑treated group.

Conclusion:
Based on the current knowledge, administration of probio­tics in this indication is contraindicated. Nonetheless, reduction in endotoxin levels suggests a positive effect of probio­tics on bacterial translocation, the importance of which should be evaluated in the future.

Key words:
acute pancreatitis –  probio­tics –  endotoxin –  bacterial translocation


Autoři: J. Lata 1;  J. Juránková 2;  O. Stibůrek 1;  V. Příbramská 1;  M. Šenkyřík 1;  T. Vaňásek 1
Působiště autorů: Interní hepatogastroenterologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MU Dr. Jan Lata, CSc., 2Oddělení klinické mikrobio­logie FN Brno, pracoviště Bohunice, přednostka prim. MU Dr. Alena Ševčíková 1
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2010; 56(2): 111-114
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Úvod:
Infekce v průběhu akutní pankreatitidy, především pankreatické nekrózy, jsou závažnou komplikací zhoršující prognózu choroby. Cílem naší studie bylo ověřit možnost prevence této komplikace podáním probio­tika.

Metodika:
Probio­tikum bylo podáno 7 nemocným, placebo 15 pacientům. Studie byla předčasně ukončena po informaci o výsledcích studie Propatria.

Výsledky:
V našem souboru nezemřel žádný nemocný, mezi oběma skupinami nebyl rozdíl v mikrobiálním osídlení ani délce hospitalizace. Ve skupině léčené probio­tikem však došlo ke snížení hladiny endotoxinu 7. a 10. den hospitalizace.

Závěr:
Na základě nynějších znalostí je podání probio­tik v této indikaci kontraindikováno. Snížení hladiny endotoxinu však naznačuje pozitivní vliv probio­tik na bakteriální translokaci, jehož význam bude třeba v budoucnu zhodnotit.

Klíčová slova:
akutní pankreatitida –  probio­tika –  endotoxin –  bakteriální translokace

Úvod

Jednou z nejzávažnějších komplikací akutní pankreatitidy jsou infekce, především nekrotické pankreatické tkáně. Pokud dojde k infekci nekrózy, je mortalita těchto nemocných výrazně vyšší nežli nemocných, kteří tuto infekci nemají. V prevenci této komplikace není shoda a preventivní podávání antibio­tik jednoznačně doporučováno není.

Vzhledem k tomu, že zdrojem infekce je nejčastěji střevo a k bakteriemii dochází v důsledku bakteriálního přerůstání cestou střevní bakteriální translokace, je jednou z léčebných možností ovlivnění bakteriální translokace. U nemocných s jaterní cirhózou bylo prokázáno, že střevní bakteriální translokaci mohou příznivě ovlivnit probio­tika. Také u akutní pankreatitidy byl tento postup popsán, jednoznačné závěry však chybějí.

Cílem naší studie bylo zhodnotit vliv kombinace 6 probio­tických kmenů na hladinu endotoxinu a klinický průběh těžké akutní pankreatitidy.

Soubor a metodika

Do randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie byli zařazeni nemocní po diagnóze první ataky akutní pankreatitidy starší 18 let a po podpisu informovaného souhlasu. Při přijetí byla provedena obvyklá laboratorní a ultrazvukové vyšetření. Vyloučeni byli pacienti s maligním onemocněním, sekundární infekcí jiného původu při přijetí, imunokompromitovaní a nemocní, kteří v době přijetí či 14 dnů před užívali probio­tika. Celkem bylo randomizováno 16 pacientů (7 do probio­tické skupiny, 9 do placebové skupiny) s diagnózou akutní pankreatitidy, u kterých došlo do 72 hod k vzestupu C- reaktivního proteinu (CRP) nad 150 mg/ l (při vyloučení infekce jako příčiny elevace CRP). Po informaci o výsledcích studie Propatria (viz dále kapitola Diskuze) byla studie přerušena, odslepena a dalších 6 nemocných bylo přímo zařazeno do placebové skupiny (tab. 1). Denně byl sledován klinický stav, základní bio­chemické vyšetření včetně CRP. Hemokultura z periferní krve i z krve z centrálního venózního katétru, kultivace moči, perianální stěr a hladina endotoxinu v séru byla vyšetřována 3., 7. a 10. den. K umožnění statistického zhodnocení jsme nález v moči a hemokultuře hodnotili jako 1, pokud byl sterilní, a jako 2, bylo li nalezeno patologické agens. Perianální stěr jsme hodnotili jako 1 při příznivém složení střevní flóry s přítomností laktobacilů a bifidobakterií, jako 2 při příznivém složení (poměr mezi aeroby a an­aeroby), ale nepřítomnost laktobacilů a bifidobakterií a jako 3, pokud byla nalezena dysmikrobie (přítomnost citrobakterů, proteů apod., převaha aerobních bakterií a nepřítomnost laktobacilů a bifidobakterií). Endotoxin byl stanoven pomocí Limulus amebocytového lysátu (LAL), vodným roztokem amebocytů ostrorepa Limulus polyphemus. V přítomnosti endotoxinu jsou faktory obsažené v LAL aktivovány v proteolytické kaskádě, jejímž důsledkem je rozštěpení umělého bílkovinného substrátu, který je obsažen v LAL (kit LAL Pyrochrome, Cape Cod) [1].

Tab. 1. Charakteristika souboru.
Charakteristika souboru.

CT vyšetření bylo provedeno nejpozději 5. den od vzniku potíží pacienta a poté po 14 dnech od vyšetření prvního nebo v případě klinického podezření na infekci kolekce, a to včetně tenko­je­hlové bio­psie. Nemocní byli léčeni standardně –  tekutiny, časná polymerní enterální výživa kontinuálním režimem (enterální pumpou po dobu 20 hod denně) přes nazojejunální sondu zavedenou zaplaváním či endoskopicky. Podávané probio­tikum bylo kombinací 6 probio­tických kmenů (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis, Lactobacill­us acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus lactis); bylo prokázáno, že tato směs vykazuje velmi široké antimikrobiální spektrum [2]. Placebo či probio­tikum bylo podáváno 2krát denně nazojejunální sondou. V případě biliární etiologie byla provedena endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie s papilosfinkterotomií. Antibio­tika podávána preventivě nebyla.

Výsledky byly statisticky zhodnoceny t-testem.

Výsledky

V našem souboru nezemřel žádný nemocný. Hladina leukocytů a amylázy byla 10. den vyšší ve skupině léčené probio­tiky (tab. 2). Mezi oběma skupinami nebyl rozdíl v hladinách CRP 3., 7. a 10. den, prokalcitonin (PCT) byl v normálních mezích (tab. 3). Ve skupině léčené probio­tikem byl normalizován nález v perianálním stěru, naopak byl častější výskyt močových infekcí, vyšetření hemokultur bylo vždy negativní (tab. 4). U 3 pacientů z placebové skupiny byla provedena aspirační bio­psie tenkou jehlou. Ve všech případech byla zjištěna infekce nekrózy pankreatu. V jednom případě jako patologické agens zachycena Escherichia coli, v dalším případě Acinetobacter lwofii a v posledním Enterococcus faecium. Průměrná doba hospitalizace se nelišila –  u léčené skupiny pacientů činila 27 ± 12 dnů, u skupiny s placebem 25 ± 16 dnů. Na potřebu antibio­tické léčby podání probio­tika nemělo vliv.

Tab. 2. Hladina leukocytů a amylázy.
Hladina leukocytů a amylázy.

Tab. 3. CRP a prokalcitonin.
CRP a prokalcitonin.

Tab. 4. Bakteriální osídlení.
Bakteriální osídlení.

Ač se hladiny endotoxinu mezi oběma skupinami 3. den nelišily, 7. a 10. den byly hladiny endotoxinu výrazně nižší ve skupině léčené probio­tikem v porovnání s placebovou skupinou (tab. 5).

Tab. 5. Endotoxin.
Endotoxin.

Diskuze

Akutní pankreatitida je akutní, primárně neinfekční zánětlivé onemocnění slinivky břišní. Jde o závažnou chorobu nepříliš častou (s incidencí dle různých zdrojů 5– 40/ 100 000 obyvatel za rok), nicméně počty nemocných se stále zvyšují. Zhruba ve čtvrtině případů jde o pankreatitidu těžkou s řadou závažných komplikací. Přes pokles mortality z 25– 30 % z let 80. minulého století na nynějších 8– 10 % je stále závažným medicínským problémem [3].

K časné mortalitě dochází v důsledku oběhového selhání (sekvestrace a těžký intravaskulární deficit tekutin). Častější však bývá moralita pozdní, nejčastěji v důsledku sepse a septického šoku u infikované pankreatické nekrózy (sterilní nekróza pankreatu je spojena s mortalitou kolem 10 %, mortalita infikované nekrotizující pankreatitidy přesahuje 30 a může dosáhnout až 70 %). Infekce pankreatické nekrózy je tedy zásadní pro prognózu akutní pankreatitidy [4].

Infekce se po 1. týdnu objevuje ve 24 % případů nekrotizující AP, po 3. týdnu dokonce v 72 %. V časné fázi onemocnění je imunitní systém v aktivovaném prozánětlivém stavu, v pozdní fázi se vlivem feedbacku nachází naopak ve stavu deprese, proto se infekční komplikace zpravidla objevují v pozdní fázi choroby. Vzniklá sepse je silně určující příčinou multiorgánového selhání a úmrtí. Zdrojem infekce je patrně střevo a infekce vzniká v důsledku zvýšeného bakteriálního přerůstání a s ním spojené bakteriální translokace. Během onemocnění akutní pankreatitidou je funkce slizniční střevní bariéry porušena, což translokaci bakterií usnadňuje.

Jako prevence vzniku infekčních kom-plikací se nabízí preventivní podání antibio­tik. Profylaktické podávání antibio­tik je však navzdory řadě publikovaných studií [5– 7] stále diskutabilní a spíše se nedoporučuje, mj. i vzhledem k riziku vzniku rezistence na antibio­tika a vzniku oportunních mykotických infekcí. V praxi se používají antibio­tika patrně více než méně. Ve Velké Británii se antibio­tika profylakticky podávají u více než 80 % pacientů a 24 % lékařů je podává vždy [8]. Vzhledem k tomu, že lehká akutní pankreatitida je choroba s minimální mortalitou, je tato praxe evidentně nesprávná. Dle doporučení American College of Gastroenterology [9] nejsou doposud důkazy podporující rutinní podávání antibio­tik jako prevenci infekce u intersticiální, sterilní či u nekrotizující pankreatitidy. Je pochopitelné, že v průběhu 1. týdne či 10 dnů se u nemocných s pankreatickou nekrózou může objevit sepse s leukocytózou, teplotou a/ nebo orgánovým selháním. V tomto období bývají často antibio­tika nasazena a současně se pátrá po infekčním orrigu. Pokud jsou však bakteriologická vyšetření negativní (včetně tenkojehlové bio­psie z případného pankreatického ložiska) a není li nalezen zdroj infekce, je i v tomto případě doporučeno podávání antibio­tik zastavit. Také doporučení Britské gastroenterologické společnosti nejsou jednoznačná [10] a je v nich konstatováno, že v této oblasti neexistuje konsenzus. Zastánci antibio­tické profylaxe argumentují studiemi, které při ATB profylaxi nepotvrdily signifikantně vyšší nález mykotických infekcí v tenkojehlových aspirátách z pankreatických nekróz (obvykle pod 10 % a neliší se od kontrolních skupin). I mezi nimi je však jen malá shoda, co se týče výběru antibio­tika či doby podávání. Pokud bychom o antibio­tické profylaxi uvažovali, je doporučováno 7– 14denní podání a nemělo by být prodlužováno, není li potvrzen bakteriální zdroj infekce.

Jako další možnost k ovlivnění bakteriální translokace a zábraně vzniku infekcí by se nabízelo podání probio­tik. Probio­tika jsou definována jako „mono- nebo smíšené kultury živých mikroorganizmů, které, pokud jsou podány člověku, příznivě hostitele ovlivňují zlepšením vlastností vlastní mikroflóry“ [11]. Teoreticky by podání probio­tik mělo být výhodné, neboť řadou mechanizmů (produkcí kyseliny mléčné, a tím snižování střevního pH, narušením schopnosti koordinovaného růstu patogenů, adhezí ke střevnímu epitelu –  kompetitivní inhibicí, regulací genové exprese či stimulací imunitního systému) jsou schopny redukovat bakteriální přerůstání a bakteriální translokaci.

V experimentu s akutní pankreatitidou u krys vedla modifikace střevní mikroflóry multidruhovým probio­tikem k redukci růstu patogenních mikroorganizmů ve střevě, redukci bakteriální translokace do krevního řečiště, sleziny, jater a pankreatu, méně závažnému klinickému průběhu onemocnění, snížení pozdní mortality. V pozdní fázi akutní pankreatitidy je tedy jednoznačně prokázán pozitivní efekt, zatímco vliv na časné komplikace prokázán nebyl [12].

Již v roce 2002 byla publikována maďarská studie s podáváním probio­tika u pacientů s akutní pankreatitidou. Jednalo se o studii s celkem 45 pacienty a byl podáván Lactobacillus plantarum 299 po dobu 1 týdne nazojejunální sondou. Infikovaná pankreatická nekróza, event. absces se vyskytly u 1 z 22 pacientů v léčené skupině, naproti tomu bylo 7 postižených pacientů z 23 ve skupině kontrolní. Byl také prokázán pozitivní efekt podávání Lactobacillus plantarum 299 na snížení výskytu sepse a nutnosti chirurgické intervence [13]. Výsledky jsou velmi povzbudivé, nicméně jsou této studii vytýkány ně­kte­ré metodologické nedostatky.

V poslední době se problematikou probio­tik v terapii těžké akutní pankreatitidy zabývala jak v experimentální, tak i v klinické rovině řada nizozemských lékařů. V nizozemských nemocnicích také proběhla placebem kontrolovaná dvojitě slepá multicentrická klinická studie Propatria se stejnou směsí probio­tik jako ve studii naší. Do studie bylo zařazeno velké množství nemocných; léčených probio­tikem bylo 152, placebem 144 nemocných. Výsledky však byly velkým zklamáním. Ve skupině léčené probio­tikem byla vyšší mortalita v porovnání se skupinou léčenou placebem (16 % vs 6 %) a nebyl rozdíl ve výskytu infekcí (30 % vs 28 %) [14]. Ve skupině léčené probio­tiky se vyskytla 9krát ischemie střevní (8krát s fatálním koncem); v kontrolní skupině s placebem se tato komplikace neobjevila. O výsledcích studie jsme byli informováni ještě před publikováním výsledků, naši studii jsme odslepili a dalším nemocným probio­tikum podáváno již nebylo.

V našem, z výše uvedených důvodů malém souboru k těmto komplikacím nedošlo. Probio­tikum normalizovalo bakteriální osídlení hodnocené perianálním stěrem. Nalezli jsme výrazné snížení hladiny endotoxinu ve skupině nemocných léčených probio­tikem. En­­dotoxin je ukazatelem bakteriální translokace, a jsou li schopna probio­tika skutečně v této indikaci bakteriální translokaci snížit, bylo primárního požadovaného efektu dosaženo.

Je nicméně jasné, že v této chvíli je na základě výsledků nitozemské studie podání probio­tik mimo klinické studie u nemocných s akutní pankreatitidou kontraindikováno. Bude nutné kriticky tuto studii zhodnotit, z publikovaných dat není jednoznačně patrná homogenita obou skupin ani délka podávání probio­tika po stanovení diagnózy a především před vznikem komplikací. Stejně tak bude nutné kriticky posoudit způsob eventuálního podání probio­tik. Na rozvoji střevní ischemie se patrně podílelo poměrně masivní podání probio­tik spolu s enterální výživou enterální sondou u kriticky nemocného pacienta. Tito nemocní mají již primárně vysoké riziko vzniku neokluzivní mezenterické ischemie. Je otázkou, zda by jiný způsob podání či podání jen u nemocných s parenterální výživou nebyly schopny tuto závažnou komplikaci eliminovat.

Závěr

Možno konstatovat, že preventivní po-dávání probio­tik spolu s enterální výživou v průběhu těžké akutní pankreatitidy je v současné době kontraindikováno. Vzhledem k prokázanému pozitivnímu efektu probio­tik na bakteriální translokaci je však do budoucna třeba hledat metodiku, která by možný negativní vliv probio­tik v této indikaci mohla eliminovat. Přesnější odpovědi mohou přinést jen další validní studie v budoucnu.

Práce byla podpořena Interní grantovou agenturou Ministerstva zdravotnictví ČR (grant č. NR/ 9310- 3).

prof. MUDr. Jan Lata, CSc.
www.fnbrno.cz
e-mail: jlata@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 20. 11. 2009
Přijato po recenzi: 7. 12. 2009


Zdroje

1. Bauer TM, Schwacha H, Steinbruckner B et al. Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is associated with sy­stemic endotoxemia. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2364– 2370.

2. Timmerman HM, Koning CJM, Mulder Let al. Monostrain, multistrain and multispecies probio­tics. A comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbio­l 2004; 96: 219– 233.

3. Neoptolemos JP, Rarety M, Finch M et al. Acute pancreatitis: the substantial human and financial costs. Gut 1998; 42: 886– 891.

4. Baron TH, Morgan DE. Acute necrotizing pancreatitis. N Engl J Med 1999; 340: 1412– 1417.

5. Isenmann R. Prophylactic antibio­tik treatment in patients with predicted severe acute pankreatitis: a placebo‑ controlled, double‑blind trial. Gastroenterology 2004; 126: 997– 1004.

6. Mazaki T, Ishii Y, Takayama T. Meta‑analysis of prophylactic antibio­tic use in acute necrotizing pancreatitis. Br J Surg 2006; 93: 674– 678.

7. Špičák J, Hejtmánková S, Hubaczová Met al. Antibio­tická profylaxe infekčních komplikací u akutní pankreatitidy –  výsledky randomizované studie s meropenemem. Čes Slov Gastroent Hepatol 2003; 57: 222– 227.

8. Powell JJ, Campbell E, Johnson CD et al. Survey of antibio­tic prophylaxis in acute pancreatitis in the UK and Ireland. Br J Surg 1999; 86: 320– 328.

9. Banks BA, Freeman ML et al. Practice Guidelines in Acute Pankreatitis. Am J Gastroenterol 2006; 101: 2379– 2400.

10. UK Working Party on Acute Pankreatitis. UK guidelines for the management of acute pancreatitis. Gut 2005; 54; 1– 9.

11. Havenaar R, Ten Brink B, Huisin’t Veld JHJ. Selection of strains for probio­tic use. In: Fuller R (ed): Probio­tics: the scientific basis. London: Chapman and Hall 1992: 209– 224.

12. van Minnen LP. Acute pancreatitis –  Surgery, pathophysiology, probio­tic prophylaxis. The Netherlands: Gildeprint Druk­kerijen BV, Enschede 2006.

13. Olah A, Belagyi T, Issekutz A et al. Randomized clinical trial of specific lactobacillus and fibre supplement to early enteral nutrition in patients with acute pancreatitis. Br J Surg 2002; 89: 1103– 1107.

14. Besselink MGH, van Santvoort HC, Buskens E et al. Probio­tic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double‑blind, placebo- controlled trial. Lancet 2008; 371: 651– 659.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 2

2010 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se