Endokanabinoidní systém a ovlivnění trombogeneze


The endocannabinoid system and interference with thrombogenesis

The endocannabinoid system is an endogenous signaling system that plays a role in the regulation of energy homeostasis and lipid and glucose metabolism‑ all of which can influence cardiometabolic risk. The endocannabinoid system is normally a silent physiologic system that becomes transiently activated, that is, only when needed. Endocannabinoids may also be secreted by the endothelium. Accordingly, there has been interest in the interactions between endocannabinoids and blood cells. There is certainly evidence that endocannabinoids, especially 2‑ arachidonoylglycerol (2‑ AG), may promote platelet activation, indicating that they may participace in regulation of thrombosis and inflammation. Platelets are involved both in the metabolism and release of endocannabinoids, and so it is possible that their circulating levels may be regulated by platelets. 2‑ AG can be considered a new physiologic platelet agonist able to induce full platelet activation and aggregation with a non‑CB1/ CB2 receptor‑ mediated mechanism. Not only may endocannabinoids regulate platelet function and possibly lead to thrombogenesis, but they may also influence haematopoesis.

Key words:
endocannabinoids –  anandamide –  receptors CB1, CB2 –  platelets –  thrombosis –  endothelium


Autoři: T. Kvasnička
Působiště autorů: Trombotické centrum, vedoucí prof. MU Dr. Jan Kvasnička, DrSc., Ústav klinické bio­chemie a laboratorní diagnostiky 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MU Dr. Tomáš Zima, DrSc., MBA
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2010; 56(2): 127-129
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Endokanabinoidní systém je endogenní signální systém, který hraje důležitou roli v regulaci energetické homeostázy a metabolizmu tuků a sacharidů, což může potenciálně ovlivnit kardiometabolické riziko. Za normálních podmínek se jedná o neaktivní fyziologický systém, k jehož přechodné aktivaci dochází pouze v případě aktuální potřeby. Velmi zajímavý je vztah mezi endokanabinoidy a krevními buňkami. Existují důkazy, že endokanabinoidy, zvláště 2- arachidonoylglycerol (2- AG), mohou způsobovat aktivaci krevních destiček i endotelu, a tímto mechanizmem se mohou účastnit regulace zánětu a trombózy. Krevní destičky jsou současně zapojené do metabolizmu i uvolňování endokanabinoidů a také je pravděpodobné, že jejich cirkulující hladiny mohou být regulovány destičkami. 2- AG může být považován za nového fyziologického agonistu krevních destiček schopného indukovat aktivaci a agregaci krevních destiček zprostředkovaně mechanizmem přes non‑CB1/ CB2 receptory. Endokanabinoidy mohou nejenom regulovat funkci krevních destiček a event. vést k trombogenezi, ale mohou také ovlivňovat hematopoézu.

Klíčová slova:
endokanabinoidy –  anadamid –  receptory: CB1, CB2 –  krevní destičky –  trombóza –  endotel

Endokanabinoidní systém –  obecně

Endokanabinoidní systém, jako fyzio-logický signální systém, tvoří jedinečnýzpůsob komunikace mezi buňkami, které jsou jeho součástí a které se mo-hou navzájem ovlivňovat. Je složen z ka­nabinoidních receptorů (CB1 a CB2), jejich endogenních ligandů (endokana-binoidů) a enzymů pro jejich bio­syntézu a degradaci. Jeho součásti na sebe vzájemně působí, jsou nezávislé a přispívají k vitálním funkcím organizmu, včetně energetické homeostázy a metabolizmu látek. Tvoří jedinečný způsob komunikace mezi buňkami, které jsou jeho součástí a které se mohou navzájem ovlivňovat [1].

K nejvíce studovaným endogenním ligandům kanabinoidních receptorů neboli endokanabinoidům, které se vážou na CB1 receptory a aktivují je, patří anandamid (N-arachidonoylethanolamid), sn-2-arachidonoylglycerol (2- AG), noladin ether (2-arachidonoylglycerylether) [2,3], virodhamin (O-arachidonoylethanolamin), N-arachidonoyldopamin. Tyto endogenní působky jsou strukturně blízké eikosanoidům. Jako lipofilní signální molekuly jsou syntetizované de novo z mem-bránových fosfolipidů v odezvě na postsynaptickou depolarizaci nebo aktivaci metabotropních glutamátových receptorů. Z mimobuněčného prostoru jsou odstraňovány selektivním saturovatelným systémem zpětného vychytávání a poté jsou nitrobuněčně hydrolyzovány [4].

Receptory CB1 se nacházejí v srdci a cévním systému, kde působí vazodilataci, endoteliální růst a proliferaci a také angiogenezi [5,6]. V řadě dalších orgánů se podílejí na kontrole energetického metabolizmu (např. v mozku,tukové tkáni, gastrointestinálním traktu, játrech a kosterních svalech) [7,8].CB2 receptory jsou primárně exprimovány v imunitním systému [9]. Oba podtypy receptorů působí přes Gi/ Go proteiny negativně na adenylátcyklázu a pozitivně na p42/ 44 mitogenem aktivovanou proteinkinázu a fosfatidylinositol 3-kinázu (PI3-kinázu). Trombocyty exprimují tzv. Cb receptory, které mají odlišné vazebné vlastnosti, a neklasifikují se tedy jako CB1, resp. CB2 receptory, ale jako non CB1/ CB2.

Endokanabinoidy netvoří v buňkách zásoby, jako je tomu u jiných neuro­transmiterů. Vznikají jako okamžitá reakce na fyziologický (depolarizace neuronu) nebo patologický stimulační podnět, které vedou k aktivaci enzymů syntetizujících endokanabinoidy.

Obr. 1. Schematický obrázek možných interakcí mezi endokanabinoidy, trombocyty
a endotelem.
Obr. 1. Schematický obrázek možných interakcí mezi endokanabinoidy, trombocyty a endotelem.

2- AG (sn- 2- arachidonoylglycerol)

2-AG je derivátem arychidonové kyseliny konjugované s glycerolem. 2-arachidonoylglycerol (2-AG) je endogenní lipid, který účinkuje prostřednictvím vazby na G-proteiny (vazbou na kanabinoidní receptory) a hraje významnou úlohu v mnoha fyziologických stavech [11]. V rámci kardiovaskulárního systému je 2-AG vytvářen jak z aktivovaných endoteliálních buněk, tak i krevních destiček a podílí se na ovlivňování vzniku zánětu a trombóz [12,13]. Po svém vzniku může 2-AG difundovat přes plazmatickou membránu a cílit své působení na CB receptory v téže samé buňce, kde byl vytvořen, nebo může aktivovat CB receptory jiných buněk po uvolnění do extracelulárního prostoru. Navíc může být 2-AG transportován dovnitř buněk specifickým absorpčním systémem. Navzdory zvyšujícímu se počtu výsledků z experimentálních farmakologických studií [14] je k dispozici stále málo znalostí, které se týkají molekulárních vlastností vlastního transportního systému pro 2-AG. Rozhodně je však známo, že 2-AG je rychle metabolizován různými typy buněk na arychidonovou kyselinu a glycerol. Nejdůležitějším mechanizmem degradace 2-AG je katalýza lipázou monoacylglycerolu. 2-AG může být navíc hydrolyzován amidem-hydrolázou mastných kyselin [15,16]. Za fyziologických podmínek hraje 2-AG důležitou roli v různých bio­logických systémech, např. jako retrográdní messenger molekula v regulaci transmise na synaptických spojeních, nebo je zapojený do regulace různých typů zánětlivé reakce a imunitní odpovědi [17]. Velké množství buněk, které se účastní procesu zánětu, a imunokompetentních buněk, jako jsou makrofágy a dendritické buňky [18], po své stimulaci generují a následně uvolňují 2-AG do extracelulárního prostoru, kde se váže na CB2 receptory jiných zánětlivých nebo imunokompetentních buněk, zvyšuje produkci chemokinů a spouští přímou migraci makrofágů, B lymfocytů, eozinofilů a NK (natural killer) buněk, a tím stimuluje zánětlivou reakci a imunitní odpověď [19]. Různé typy buněk, jako jsou endoteliální buňky a krevní destičky, vytvářejí po stimulaci rovněž 2-AG [20].

Endokanabinoidy a krevní destičky

Krevní destičky mohou být aktivoványendokanabinoidy, i když pouze ve velmivysokých koncentracích, ale současně mohou být zapojené do metabolické konverze endokanabinoidů. Samotné krevní destičky vykazují specifickou vazbu synteticky připraveného kanabinoidního radioligandu (3HCP55940) na tzv. CB receptory, označované prosvé odlišné vlastnosti jako non CB1/ CB2 [10]. Je prokázáno, že zvýšená koncentrace anandamidu způsobuje aktivaci krevních destiček prostřednictvím FAAH (fatty acid amide hydrolyse), a to dependentním uvolňováním arachidonové kyseliny spolu s uvolněním intracelulárního kalcia [21]. Tento efekt anadamidu nebyl ovlivněn inhibicí aktivity cyklooxygenázy a FAAH. Trombocyty konvertují anandamid prostřednictvím 12 lipoxygenázy na 12(S)-hydroxyeicosatetraenoylethanolamid [12(S)-HAEA], který je farmakologicky aktivní s podobnou afinitou na receptory jako anandamid. Na základě těchto poznatků se zdá, že konverze endokanabinoidů trombocyty je tím způsobem, kterým může být aktivita endokanabinoidů v cirkulaci prodloužena.

Jinak je právě 2-AG nejvíce zastoupeným endokanabinoidem v krevních destičkách. Uplatňuje se jako modulátor při aktivaci krevních destiček, indukuje změny jejich tvaru, agregaci a sekreci (na dávce dependentním mechanizmem, který vyžaduje zapojení destičkových TxA2 receptorů) [22]. V závislosti na dostupnosti TxA2 pak 2-AG způsobuje zvýšení kalcia v cytosolu. Serotonin napomáhá vazbě 2-AG na krevní destičky a jejich následné aktivaci, což způsobuje zvýšení inositol trisfosfátu a snížení cAMP [23].

Cirkulující krevní buňky představují důležitý zdroj endokanabinoidů, které se mohou účastnit patofyziologických dějů. Lipopolysacharid, klíčový činitel při endotoxickém šoku, způsobuje downregulaci exprese FAAH v lidských lymfocytech. Snížení metabolizmu anan­damidu vede k jejím zvýšeným hladinám. Tento mechanizmus může vést k dalšímu zvyšování hladin cirkulujícího anandamidu při endotoxickém šoku. Endotoxický šok je spojován s DIC (diseminovanou intravaskulární koagulopatií), která v sobě zahrnuje i zvýšenou agregaci krevních destiček [24].

Anandamid odvozený z kultivace endoteliálních buněk stimulovaných estrogeny může ve skutečnosti snižovat uvolňování serotoninu z ADP-stimulovaných krevních destiček. Z tohoto důvodu je možné se domnívat, že interakce mezi destičkami a endotelem může být spojená s vaskulárním účinkem estrogenů [25].

Endotel může být prostorem pro metabolizmus endokanabinoidů. Vysoké koncentrace endokanabinoidů produkovaných endotelem mohou způsobovat aktivaci krevních destiček, což může být důležité i při vzniku trombózy.

Závěr a perspektivy

Je známý fakt, že endokanabinoidní systém je signální systém, který hraje důležitou roli ve složité regulaci energetické homeostázy. Nyní se ukazuje, že existuje významný vztah mezi endokanabinoidy a krevními buňkami. Endokanabinoidy mohou způsobovat aktivaci krevních destiček a tímto mechanizmem mohou být protrombogenní. Lidské krevní destičky jsou rovněž sami zapojené do metabolizmu i uvolňování endokanabinoidů a také je pravděpodobné, že jejich cirkulující hladiny mohou být regulovány destičkami. Tento proces je změněn při různých onemocněních. Samotný endotel může být navíc významným zdrojem endokanabinoidů, zvláště 2-AG, což může být opět důležité při vzniku a regulaci zánětu a trombózy. 2-AG může být považován za nového fyziologického agonistu trombocytů se schopností indukovat aktivaci i agregaci krevních destiček vazbou na non CB1/ CB2 receptory. Tento fakt může být významný při testování účinků nových synteticky připravených ligandů kanabinoidních receptorů nebo látek endokanabinoidní systém jinak ovlivňujících.

Práce vznikla za podpory VZ MZOVFN 2005.

doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.
www.vfn.cz
e-mail: tomas.kvasnicka@lf1.cuni.cz,
tomas.kvasnicka@seznam.cz

Doručeno do redakce: 5. 11. 2009
Přijato po recenzi: 30. 11. 2009


Zdroje

1. Kvasnička T. Význam endokanabinoidního systému v regulaci energetické rovnováhy. Vnitř Lék 2008; 54: 25– 28.

2. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ et al. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 1990; 346: 561– 564.

3. Devane WA, Hanus L, Breuer A et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992; 258: 1946– 1949.

4. Mechoulam R, Ben‑ Shabat S, Hanus L et al. Identification of an endogenous 2‑ monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol 1995; 50: 83– 90.

5. Sugiura T, Kondo S, Sukagawa A et al. 2‑ Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain. Biochem Biophys Res Commun 1995; 215: 89– 97.

6. Gebremedhin D, Lange AR, Campbell WB et al. Cannabinoid CBl receptor of cat cerebral arterial muscle functions to inhibit L‑type Ca2+ channel current. Am J Physiol 1999; 266: H2085– H2093.

7. Liu J, Gao B, Mirshahi F et al. Functional CB1 cannabinoid receptors in human vascular endothelia I cells. Biochem J 2000; 346: 835– 840.

8. Maccarrone M, Bari M, Lorenzon T et al. Anandamide uptake by human endothelia I cells and its regulation by nitric oxide. J Biol Chem 2000; 275: 13484– 13492.

9. Costa D, Marsicano G, Tschop M et al. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via centra I orexigenic drive and peripherallipogenesis. J CIin lnvest 2003; 112: 423– 431.

10. Berdyshev E, Schmid PC, Krebsbach RJ et al. Activation of PAF receptors results in enhanced synthesis of 2‑ arachidonoyl­glycerol (2‑ AG) in immune cells. FASEB J 2001; 15: 2171– 2178.

11. Begg M, Pacher P, Bàtkai S et al. Evidence for novel cannabinoid receptors. Pharmacol Ther 2005; 106: 133– 145.

12. Kishimoto S, Kobayashi Y, Oka S et al. 2‑ Arachidonoylglycerol, an endogenous cannabinoid receptor ligand, induces accelerated production of chemokines in HL‑60 cells. J Biochem 2004; 135: 517– 524.

13. Maccarrone M, Del Principe D, Finazzi‑ Agrò A. Endocannabinoids: new physiological (co‑ )agonists of human platelets. Thromb Haemost 2002; 88: 165– 166.

14. Maccarrone M, Bari M, Menichelli Aet al. Human platelets bind and degrade 2‑ arachidonoylglycerol, which activates these cells through a cannabinoid receptor. Eur J Biochem 2001; 268: 819– 825.

15. Beltramo M, Piomelli D. Carrier‑ mediated transport and enzymatic hydrolysis of the endogenous cannabinoid 2‑ arachidonylglycerol. Neuroreport 2002; 11: 231– 235.

16. Bojesen IN, Hansen HS. Membrane transport of anandamide through resealed human red cell membranes. J Lipid Res 2005; 46: 1652– 1659.

17. Braud S, Bon C, Touqui L et al. Activation of rabbit platelets by anandamide through its cleavage into arachidonic acid. FEBS Lett 2000; 471: 12– 16.

18. Beltramo M, Piomelli D. Carrier‑ mediated transport and enzymatic hydrolysis of the endogenous cannabinoid 2‑ arachidonylglycerol. Neuroreport 2000; 11: 1231– 1235.

19. Maestroni GJ. The endogenous cannabinoid 2‑ arachidonoyl glycerol as in vivo chemoattractant for dendritic cells and adjuvant for Th1 response to a soluble protein. FASEB J 2004; 18: 1914– 1916.

20. Macarrone M, Bari M, Menichelli A et al. Human platelets bind and degrade 2‑ arachidonoylglycerol, which activates these cells through a cannabinoid receptor. Eur J Biochem 2001; 268: 819– 825.

21. Cupini LM, Bari M, Battista N et al. Biochemical changes in endocannabinoid system are expressed in platelets of female but not male migraineurs. Cephalalgia 2005; 26: 277– 281.

22. Grosser T, Fries S, FitzGerald GA. Thromboxane generation. Platelet. London: Academic Press 2007: 565– 574.

23. Maccarrone M, Bari M, Principe DD et al. Activation of human platelets by 2‑ arachidonoylglycerol is enhanced by serotonin. Thromb Haemost 2003; 89: 340– 347.

24. Maccarrone M, Bari M, Battista N et al. Endocannabinoid degradation, endotoxic shock and inflammation. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2005; 1: 53– 63.

25. Moro L, Reineri S, Piranda D et al. Nongenomic effects of 17b‑ estradiol in human platelets: potentiation of thrombin‑induced aggregation through estrogen receptor band Src kinase. Blood 2005; 105: 115– 121.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 2

2010 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se