AT1-blokátory u arteriální hypertenze


AT1-blockers in the treatment of hypertension

Angiotensin receptor antagonists (AT1-blockers) are considered as one of the major classes of antihypertensive drugs suitable for monotherapy as well as for combination treatment. Mechanisms of antihypertensive effects of AT1-blockers are discussed altogether with the results of large clinical trials and indication in hypertension.

Key words:
AT1-blockers – hypertension – treatment


Autoři: J. Widimský jr.
Působiště autorů: Centrum pro hypertenzi III. interní kliniky 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2009; 55(9): 841-844
Kategorie: 80. narozeniny prof. MUDr. Miloše Štejfy, DrSc., FESC, člena redakční rady časopisu Vnitřní lékařství

Souhrn

Blokátory angiotenzinových receptorů typu 1 (AT1-blokátory, sartany) patří mezi základní antihypertenzní látky vhodné pro monoterapii i kombinační léčbu hypertenze. V článku jsou diskutovány mechanizmy antihypertenzního účinku, výsledky větších klinických studií se sartany a indikace u hypertenze.

Klíčová slova:
AT1-blokátory – hypertenze – léčba

Úvod

Systém renin-angiotenzin-aldosteronhraje stěžení roli v regulaci sodíkové, volumové a tlakové homeostázy. Angio-tenzin II je silnou vazokonstrikční látkou s natrium-retenčním a proliferativním (remodelace cévní, hypertrofie levé komory srdeční) působením. Za většinu známých nežádoucích účinků je zodpovědná vazba angiotenzinu na specifické receptory typu 1 (AT1). Význam dalších typů receptorů pro angiotenzin II (zejména typu AT2) není do detailů objasněn. Zdá se, že stimulace AT2 receptorů vede k vazodilataci a má natriuretický a antiproliferativní účinek [1]. Úloha dalších podtypů AT receptorů (AT3 a AT4) není jasná.

Farmakologická blokáda systému renin-angiotenzin (RAS) hraje významnou roli nejen v léčbě arteriální hypertenze, ale i srdečního selhání, hypertrofie levé komory srdeční a různých forem nefropatií. Podle posledních poznatků blokáda RAS snižuje i výskyt fibrilace síní [2]. Mezi nejdůležitější látky blokující RAS patří inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) a antagonisté receptorů angiotenzinu IItypu AT1 (AT1-blokátory, sartany). Nedávno byly do klinické praxe zavedeny i perorálně účinné inhibitory reninu [3], u nichž v současné době probíhá řada velkých studií.

AT1-blokátory představují jednu z pěti základních tříd pro léčbu hypertenze, pro které máme prokazatelnou evidenci o příznivém ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality [4]. Léčba arteriální hypertenze je také hlavní klinickou indikací těchto látek.

Mechanizmus antihypertenzního účinku

AT1-blokátory odvozují svůj antihypertenzní účinek od selektivní blokády AT1 receptorů. Tato receptorová blokáda může být buď kompetitivní (např. valsartan, irbesartan), nebo nekompetitivní (např. aktivní metabolit lo­sartanu Exp3174, candesartan). Biologické účinky ně­kte­rých AT1-blokátorů závisí na konverzi na aktivní metabolit (např. losartan je prolék – prodrug, vlastní účinek má až jeho metabolit Exp3174). Zdá se, že neexistují klinicky významné rozdíly mezi AT1-blokátory s vlastní účinností výchozí molekuly a látkami ve formě proléku [5]. AT1-blokátory se podávají 1krát denně a zdá se, že tento způsob vede k adekvátnímu snížení krevního tlaku [5]. Hemodynamické a neurohumorální účinky AT1-blokátorů sumarizuje tab. 1 [6].

Tab. 1. Hemodynamické a neurohumorální účinky AT<sub>1</sub>‑blokátorů [6].
Hemodynamické a neurohumorální účinky AT&lt;sub&gt;1&lt;/sub&gt;‑blokátorů [6].

Velké klinické studie u hypertenze

Studie LIFE (Losartan Intervention for Endpoint) byla rozsáhlá dvojitě slepá randomizovaná studie srovnávající léčbu založenou na losartanu s léčbou založenou na atenololu u hypertoniků se současnou hypertrofií levé komory srdeční. Navzdory srovnatelnému poklesu krevního tlaku v obou léčebných ramenech losartan ve srovnání s atenololem redukoval primární kombinovaný sledovaný parametr (kardiovaskulární mortalita, cévní mozková pří-hoda a infarkt myokardu) o 13 %, riziko CMP o 25 %, riziko nově vzniklého diabetes mellitus o 25 % a vedl i k významnější regresi hypertrofie levé komory srdeční [7] (tab. 1).

V další rozsáhlé studii VALUE byla u vysoce rizikových hypertoniků srovnávána antihypertenzní léčba založená na valsartanu a amlodipinu. Design této studie byl kritizován, neboť mohl vést k významnějšímu antihypertenznímu účinku v amlodipinové větvi na začátku studie. Když však byla obě léčebná ramena srovnána dle hodnot TK, byl počet kardiovaskulárních komplikací a KV mortalita podobná v obou ramenech studie. Ve valsartanové větvi byl pozorován naopak nižší výskyt srdečního selhání a nově vzniklého diabetes mellitus [8].

Studie RENAAL byla provedena u hypertoniků s diabetickou nefropatií a srovnávala léčbu založenou na losartanu s konvenční terapií beta-blokátory či diuretiky. V losartanové větvi došlo k významnějšímu snížení primárního kombinovaného sledovaného parametru (zdvojnásobení sérového kreatininu, vznik terminálního renálního selhání nebo úmrtí) o 16 % [9]. V další podobné studii u diabetické nefropatie (studie IDNT) vedlo podávání irbesartanu ve srovnání s amlodipinem k významnějšímu snížení výskytu stejného (jako ve studii RENAAL) primárního kombinovaného ukazatele o 23 % [10].

V další podobné studii IRMA byl srovnáván irbesartan s konvenční antihypertenzní terapií u diabetické nef­ropatie a hypertenze. Podávání irbesartanu vedlo k významnému snížení rizika vzniku terminálního renálního selhání [11].

Ve studii MOSES (Morbidity and Mortality After Stroke – Eprosartan versus Nitrendipine for Secondary Prevention) vedlo podávání eprosartanu ve srovnání s nitrendipinem ke snížení rizika rekurentních cévních mozkových příhod (CMP) u pacientů s hypertenzí a CMP v anamnéze [12]. Design a závěry této studie byly však podrobeny kritice, dávky nitrendipinu byly navíc ve studii MOSES nižší ve srovnání s jinými studiemi, jako byla např. studie SYST-EUR.

Studie SCOPE byla provedena u starších nemocných nad 70 let s izolovanou systolickou hypertenzí, u kterých byl podáván candesartan navíc k antihypertenzní léčbě anebo antihypertenzní léčba bez candesartanu. Léčba založená na candesartanu vedla k signifikantnímu snížení rizika nefatálních CMP [13], interpretace výsledků však může být zkreslená existujícími rozdíly hodnot krevního tlaku ve prospěch candesartanové větve.

Studie ONTARGET byla rozsáhlou mortalitní studií nemocných s vysokým KV rizikem (asi 50 % mělo hypertenzi) srovnávající telmisartan, ramipril a jejich kombinaci. Telmisartan snižoval riziko KV komplikací podobně jako ramipril. Určitým překvapením byla absence pozitivního klinického účinku kombinace ramiprilu a telmisartanu, naopak tato terapie vedla k vyšší incidenci vedlejších účinků (deteriorace renálních funkcí, hypotenze, synkopy) [14].

Antihypertenzní účinky

AT1-blokátory mají srovnatelné účinkys dalšími hlavními třídami antihyper­tenziv včetně ACE inhibitorů [5]. Me-taanalýza randomizovaných kontrolovaných studií sledujících antihypertenzní účinky různých AT1-blokátorů (losartan, valsartan, irbesartan a candesartan) nezjistila signifikantní rozdíly v ovlivnění krevního tlaku při použití obvyklých doporučených dávek (losartan 50–100 mg, valsartan 80–160 mg, irbesartan 150–300 mg, candesartan 8–16 mg) [15]. Určitou slabinou této metaanalýzy byla skutečnost, že antihypertenzní účinek byl vyhodnocován jen na základě jednorázových měření krevního tlaku. Proto jsou v této souvislosti velmi zajímavé výsledky rozsáhlé metaanalýzy antihypertenzního účinku sartanů založené na analýze studií využívající 24hodinové monitorování krevního tlaku [16]. Studie zahrnuté do této metaanalýzy musely kromě sartanové skupiny splňovat i následující přísná kritéria: publikace v recenzovaném renomovaném časopise, vstupní i finální hodnoty krevního tlaku včetně 24hodinového průměrného TK. Použité AT1-blokátory zahrnovaly prakticky všechny následující registrované látky podávané v obvyklých terapeutických dávkách: losartan (50–100 mg), valsartan (80–160 mg), irbesartan (150–300 mg), candesartan (8–16 mg), telmisartan (40–80 mg), eprosartan (600–900 mg) a olmesartan (20–40 mg). Podle výsledků této analýzy [16] se zdá, že antihypertenzní účinek sartanů nezávisí na počátečních hodnotách krevního tlaku (TK). Výsledky této metaanalýzy ukazují, že mohou existovat určité rozdíly v antihypertenzním účinku mezi jednotlivými AT1-blokátory a že tyto rozdíly se týkají zejména ovlivnění systolického krevního tlaku [16]. Výsledky této metaanalýzy stran ovlivnění 24hodinového TK u jednotlivých sartanů jsou sumarizovány na obr. 1.

Ovlivnění 24hod krevního tlaku AT&lt;sub&gt;1&lt;/sub&gt;‑blokátory: metaanalýza studií s AMTK. Podle [16].
Obr. 1. Ovlivnění 24hod krevního tlaku AT<sub>1</sub>‑blokátory: metaanalýza studií s AMTK. Podle [16].

Podle výsledků se zdá, že trend k nejvýraznějšímu poklesu TK byl pozorován u olmesartanu, a naopak eprosartan se jevil jako nejméně účinný.

Přesnější srovnání antihypertenzního účinku jednotlivých sartanů mezi sebou je však velmi obtížné s ohledem na retrospektivní charakter a rozdíly v designu jednotlivých studií. Ve většině použitých studií zmíněné metaanalýzy [16] nebyl navíc srovnávanou látkou jiný AT1-blokátor, ale placebo či jiné antihypertenzivum. Podrobnější analýza antihypertenzního účinku jednotlivých AT1-blokátorů by vyžadovala prospektivní dvojitě slepou randomizovanou studii s účastí více sartanů monitorovaných pomocí 24hodinového monitorování TK.

Z výsledků zmíněné metaanalýzy [16] se zdá, že losartan jako jeden z nejčastěji předepisovaných sartanů v ČR má významný antihypertenzní účinek, který je podobný dalším látkám této skupiny. Podle výsledků nedávného klinického sledování vedlo podávání lo­sartanu [17] u hypertenze k významnému poklesu TK.

AT1-blokátory a kombinační léčba

Nejvhodnější kombinací je kombinace s diuretiky a blokátory kalciových kanálů [4], která má velký aditivní antihypertenzní účinek. Kombinace s beta-blokátory je u nekomplikované hy­pertenze méně vhodná vzhledem k menšímu ovlivnění TK. Kombinace AT1-blokátorů s ACE inhibitory není na základě výsledků studie ONTARGET [14] příliš doporučována. O kombinaci s dalšími třídami antihypertenziv (a-blokátory, centrálně působící antihypertenziva) máme málo dokladů.

Závěry

AT1-blokátory mají významné antihypertenzní účinky srovnatelné s dalšími třídami antihypertenziv. Díky evidenci o příznivém ovlivnění KV mortality a morbidity jsou indikovány v monoterapii i v kombinační léčbě hypertenze u celé řady situací. Vhodné indikace u hypertenze dle současných doporučení [4] sumarizuje tab. 2.

Tab. 2. Indikace AT<sub>1</sub>‑blokátorů u hypertenze dle guidelines České společnosti pro hypertenzi.
Indikace AT&lt;sub&gt;1&lt;/sub&gt;‑blokátorů u hypertenze dle guidelines České společnosti pro hypertenzi.

Na základě výsledků studie ONTARGET by další vhodnou indikací mohla být hypertenze s vyšším kardiovaskulárním rizikem (telmisartan). Velkou výhodou AT1-blokátorů je jejich velmi dobrá tolerance a rovněž i příznivé metabolické účinky (zlepšení inzulinové senzitivity, snížení rizika vzniku diabetes mellitus).

prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.

www.vfn.cz

e-mail: jwidi@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 29. 6. 2009


Zdroje

1. Kaplan N. Clinical Hypertension. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006.

2. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1832–1839.

3. Cheng JW. Aliskiren: renin inhibitor for hypertension management. Clin Ther 2008; 30: 31–47.

4. Widimský J jr, Cífková R, Špinar J et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 2007. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Cor Vasa 2008; 50: K3–K16.

5. Weber MA. Angiotensin receptor blockers. In: Izzo JL, Sica DA, Black HR et al (eds). Hypertension primer. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins 2008: 461–464.

6. De Gasparo M, McInnes GT. Angiotensin receptor blockers. In: McInnes (ed). Clinical Pharmacology and Therapeutics of hypertension. Amsterdam: Elsevier 2008: 339–374.

7. Dahlhöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan intervention for End point reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.

8. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–2031.

9. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. RENAAL Study. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type-2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861–869.

10. Pohl MA, Blumenthal S, Cordonnier DJ et al. Independent and additive impact of blood pressure control and angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial: clinical implications and limitations. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 3027–3037.

11. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870–878.

12. Schrader J, Lüders S, Kulschewski A et al. MOSES Study Group. Morbidity and Mortality After Stroke. Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218–1226.

13. Lithell H, Hansson L, Skoog I et al. SCOPE Study Group. The Study on Cogni-tion and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results of a randomized double--blind intervention trial. J Hypertens 2003; 21: 875–886.

14. Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–1559.

15. Conlin PR, Spence JD, Wiliams B et al. Angiotensin II antagonists for hypertension: are there differences in efficacy? Am J Hypertens 2000; 13: 418–426.

16. Fabia MJ, Abdilla N, Oltra R et al. Antihypertensive activity of angiotensin II AT1 receptor antagonists: a systematic review of studies with 24 h ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens 2007; 25: 1327–1336.

17. Krupička J, Ceypová K, Kristenová P et al. Bezpečnost dlouhodobého podávání losartanu v běžné klinické praxi: neintervenční studie NCT-CZ 14/04/LOZ. Vnitř Lék 2008; 54: 1031–1038.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 9

2009 Číslo 9

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se